全 文 ：· 药 齐叮 .
几 种 一 叶 荻 碱 制 剂
体 内 吸 收 水 平 的 测 定 与 比 较
中国医学科学院药物研 究所 ( 10 0 5)0 陶 忠 华 谷 士 杰
提要 本文报道 了一种 简便 、 灵敏度较 高的 一 叶获 碱 ( S C R N ) 制 剂体 内吸收 的 生 物 测 定 法 。 此
法根 据 5 C R N 在血 液 中的浓度达 到一定 水平 时会 引起 动物抽挤 的特征 , 测得 本批 实验 用 鼠静 注 S C
R N 稍 酸盐时的 半数抽挤 量 ( c D 扩) 为 3 . 98 m g / k g , 并以此为基准比较 了 4 种 s c R N 制 剂在 肌注 或
口服 后 进入血 液 的 速度 、 所能达到 的 血 药水平及其 时间 效应 。 试验 结 果表 明 : 肌 注 S C R N 峭酸 盐的
C D S。为 15 m 凭 / kg 。 它 能很快被 吸收 , 但 h3 后 血 药水 平就很低。 肌注 S C R N 油 剂 则与之 相 反 , 给 药量
虽高 达 26 m g / kg , 也 只能使 h3 后 出现 的血 药水平 峰值 为 2 4 . 6 % , 但它 有长效作 用 , 10 h后 才降至 5 . 8%
初 步 临床试验 的 结 果也表 明后者 的有效 率略 为高些 。 此 外 , 还 试 验 和讨 论 了 某 些 口 服 制 剂 的 吸 收 效
果 。
关键词 一 叶获 碱 ; 生 物测 定 ; 半数抽搐骨
一叶荻碱 ( s e e u ir n in e , 以下简称 5 C R N )
为中枢神经兴奋剂 , 对面 神经麻痹 、 小儿麻痹 、
直立性低血压 、 坐骨神经痛等多种神经系统疾病
有较好疗效 ; 还可用于治疗再生障碍性贫血 〔` 〕。
这些病大都是慢性病 , 而临床应用制剂为其硝
酸盐水针剂 , 在体内代谢消除较快 、 疗程较长 ,
对患者用药极为不便 ; 而要筛选出临床适用的
长效或口 服制剂 , 则由于 S C R N 代谢快 、 难
以测定它在体内吸收或代谢的状况而受到一定
影响 。 据文献报道 〔 2皿, 即使在给小鼠腹腔注射
5 C R N 水剂后立即加 以处死 、 提取分离并测
定 , 始写的给药量已消失 , 5 m in 后则已测不
到药量。 本实验的 目的在于设计出一种简便 易
行的生物测定方法 , 并用此法比较几种 S C R
N 制剂在肌注或 口服后进入血液的速度 、 所能
达到的血药水平及其时 l’of 效应 , 以便对 5 C R N
吸收与代谢的动态过程有一个较全面的 了解 。
实验方法
本实验采用的 S C R N 制剂包括 : 硝酸盐
水针 剂 , 50 % 丙二醇助溶水剂 , 油剂及靴酸盐水
悬剂 。除后者浓度较高外均为 s m g/ m l。 采用的
各种制剂均系本实验室 自制 , 所用剂量均按所
含 S C R N 游离碱计 。实验动物为 18 一 2 9杂种
小鼠 , 雌雄 均有 , 每组动物均属同一性别 , 按时
间间隔分组 , 每一个时间单位为一组 , 每组 13 只 。
由于 S C R N 具有兴奋脊髓 的作用 , 当血
药浓度达到一定水平 时能引起动物抽搐 , 本实
验即 以此为观察指标 , 测得本批实验小鼠静注
S C R N 硝酸盐的剂量 ( 以所含 S C R N 游离
碱计 ) 达到 3 . 98 m g/ k g 时产生抽搐 (指其半数
抽搐量 C D 黝 。 根据这一特征 , 本实验先以一定
剂量的供试制剂给小鼠肌注或 口 服 ( 灌胃 ) , 然
后按一定的间隔时间相继给各分组的小鼠静 注
5 C R N 硝酸盐 , 以测定那时小鼠的半数抽搐
量 ( C D 跳) 。 以此与上述的基准值 (3 . 98 m g /
k g ) 相比 , 其差额的百分数就可代表那时小鼠
血药浓度的 水平 。 若小鼠那时的血药水平还较
高 , 所需静注补充的抽搐剂量就较低 , 反映为
两者差额的百分数△ C D : 。 % 也就较大 。 具体
计算公式如下 :
△ C D : 。% 二 C D 妹一 C D 跳
C D ;认 火 10 0
式 中 ,c D鱿为定值 , 即 3 . 98 m g / k g 。 其测定
方法如 同贯序法 〔“ 〕之 测定半数致死量 , 所不 同
中国药 学杂志 19 90 年第 25 卷第 1期
反口心
者是 剂量以引起抽搐 为度 , 不致死 。 C D sotn 是
时间间隔为 tn 时的静 注 5 C R N 硝酸盐半数抽
搐量 , 也用贯序法 在按该 间隔时间分组的 13 只
小鼠 中测定 。
实验结果
1
. 肌注 S C R N 硝酸盐 : 测得其半数抽搐
量为 15 嗯 / kg , 注入后不到 10 m i r嗽抽搐 , 表明吸收
速度较决。 因此采用的首次给药量为玲 m g / k g 。
l h后小鼠 的血药 水平降为 3 . 9 % ( 相对于静 注
的半数 ,抽搐量 3 . 98 m g /蛇而言不同 ) , 311为 4 % ,
表明其消失也快 , 见表 1 。
表 l 小鼠肌注 S C R N 硝酸盐 水针 剂吸收情况
结果见附图 。
洲
组
别
I M
、 给药量
m g /k冠
间隔时间 I V 给药
C D叽
m g / k g
么 C D s o %
1 ] 3 ] 2 6 3 3
.
9
3 13 3 3
.
82 礴 . 0
I
2
.
5 C R N 硝酸盐灌 胃: 5 C R N 通过 胃
肠道吸收的效果不如肌注 , 必须增大给药量 。 当
增至 93 m g k/ g时 , 小鼠业无反应 , hl 后血药 水
平仍 为。 , Z h才达到 2 4 . 6 % , 3 11降至 5 % , 见表 2 。
这表明灌胃后 5 C R N 能进入血液 , 但其数量
少 , 速度较慢 , 其消失的速度则与肌注者相仿 。
表 2 小鼠 口服 S C R N 硝酸盐吸收情况
瓮 P O 给药量 时间间隔 I V 、 给药
m g / kg
C D
m g / k g
△ C D : 。 %
1 9 3 1 3
.
3托
9 3 5 3
.
7 8 5
3
.
5 C R N 油剂 : 肌注油剂的吸收速率不
如水剂 , 如果用与肌注硝酸盐针剂 同样的剂量
( 13 m g / kg )
, 血药水平最高只达 到 基 准 值 的
15
.
8 %
。 如将剂量增加 l倍 , 则 3 11后可达 2 4 . 6% ,
6h后仍有 18 . 3 % , 7 h为 12 . 3% , 直至 10 h后才降
为 5 . 8% , 其主要优点是其长效缓释作用 ; 因此 ,
与肌注硝酸盐 比 , 给药量 虽增加 1倍 , 但 由于
其缓释作用 , 总的生物利用率并不比硝酸盐差 ,
附图 肌注硝酸一叶荻碱水针 剂 ( 1) 及油 剂 ( 2)
△C D ; 0% 与 t的关系
l 一 13 m g / k g ; 2 一 26 m g / k只
4
.
S C R N s o %丙二理淳溶液 : 肌注 1 3 m g / k g
10 m i n后才引起抽搐 , 接着转入昏睡状态 。 这可
能是 由于丙二醇有镇静作用 , 似 不宜作兴奋药
的助溶剂 。
5
.
5 C R N 蹂 酸盐灌 胃给药 : 剂量高达
1 1 6m g / k g时 , 测得 Z h的血 药水平 为 。 , 3 肋
1 5
.
8 %
,
s h及 7 h分别 为 1 5 . 6%及 10 . 8% , 10 h降
为 2 . 3% , 表明它 与肌注油剂同样有一定长效缓
释作用 , 但所需剂量远比肌注油剂为大 。
讨 论
1
.
C D :植可能会 由于动物种属的差异而
有所变 化 , 必须对每批实验动物作出测定 。 但
在本 实验所用数批小鼠 中 , 包括雌雄组之间 ,
C D :植并无明显差别 。 因此 , 用这种生物测定
方法来 间接测定小鼠 体内 5 C R N 血药浓度的
变 化 是 可 行 的 。 由于抽搐现象 易于观察 , 而
本文法易于掌握 , 且具有一定的灵敏度 , 这就
为评价和筛选 5 C R N 制剂提供 了一种有效的
手段 。
2
. 以上实验结果 , 经河南省周 口 地区卫生
防疫站 19 8 3年临床试验而得到初步验证 。 其中
2 8例小儿麻痹症 (年龄 1 一 3 岁 ) 分别采用肌
注油剂和肌注水针剂治疗 , 剂量均为 o . 3 m g/ 吨 ,
q d ; 共 3 个疗程 , 每个疗程 14 d 。 尽管油剂因系
初次试用 , 剂量偏低 , 但其总有效率 ( 92 . 3% )
仍高于水针剂 ( 8 6 . 6 % o)
3
. 灌 胃给药表示 S C R N 能通过 胃肠道吸
收而发挥药效 。 但制成片剂作临床试验时剂量
也偏低 ( 12 . 5 m g/ , t id) , 结果 除 有 1名 轻 症
病例好转外 , 3 名重症均无效 。
心J口dqùO汗
中国药学 杂志 1990 年第25 卷第 l 期
4
. 上述结果表明 , 在此基础上作进一步研
究 , 或有可能进 一步改进 5 C R N 的剂型 以达
到临床适 用 , 疗效更高 , 并且可以减少注射 次
数 (长效或 口服 ) 的 目的 。
致谢 : 本文药理试验部分 由谢明智教授指导 , 实
验工作得到屈志炜 及邵金莺同 志的协助 。
参 考 文 献
川 中国医学科学 院血液病研究所等 . 中华内科杂志 19 84 ; 23
( 1 1 )
: 6 6 2
〔2 , 姚俘佩等 · 中华医学杂志 , 9 73 ; 5` 〔4 ) , 22 。
〔3] 中国医学科学院药物研究所 . 中草药有效成分的研究 . 第
2 分册 . 北京 : 人 民卫生出版杜 , 19 7 2 : 42
老年人丁胺卡那霉素药物动力学研究
北 个医 院
、 药 剂科
10 0 7 30 )
内 科
北京武势总医院
余立 江 傅得兴 霍 苏 南
贺承松
刘俊明
提要 6 名 老年 与 6 名 年轻健康 志愿 者肌 内 注封 丁 胺 卡那霉素 7 . 5 m g / gk 后 , 老年 组经 1 . 04 h 达
血 药峰浓度 2 3 . 5 4 士 2 . 98协 g / m l , 年轻 组经 o . 9 9 h 达 峰浓度 2 0 . 7 7 士 2 . 3 8 “ g / m l , 老年组 与年轻组 7 h
后血 浆 中浓度 分别 为 .5 24 林 g / m l 和 L 97 卜 g / m l , 按开放一 室模 型拟合后 算得 , 消 除 半 衰 期 分 别 为
2
.
3 1 士 0 . 56 h 和 l , 58 士 0 . 28 h ( P < 0 . 0 5 ) , 表观分 布容积分别 为 0 . 23 5 士 0 . 0 2 6 L / kg和 0 . 2 3 9士 0 . 0 10
I
J
k/ 域 , 老年 组 和年轻 组 24 h 尿排泄原药分别 为 74 . 3士 12 . 2 % 和 75 . 4 士 8 . 1 % , 肾清除率分 别为 61 . 93
士 24 . 30 m l/ m in 和 84 . 6 3 士 2 5 . 4 lm l / m i n 。 结 果表 明 , 丁 按卡那霉紊老 年人消除 比 年轻人要慢 。
关键词 丁 胺 卡那霉素 , 药物动 力学 ; 老年人
丁胺卡那霉素 ( a m , k ac i n) 为卡那霉素衍
生物 , 其体外抗菌作用优于其它氨基糖 贰类抗
生素 , 特别是对耐药的革兰氏阴性杆菌具有较
强的抗菌活性 , 其中包括有极强的抗绿脓杆菌
作用 〔 `〕。 目前 , 临床 仁丁胺卡那霉素应用较普
遍 , 为 了探讨其在老年人体内的动态规律 , 我
们对老年人和年轻人的药物动力学性质进行 了
研究 。
实验与结果
1
. 药品 : 注射用硫酸丁胺卡那霉素 , 每瓶
含硫酸 丁胺卡那霉素 ( 下简称 A M K ) 2 0 m `
成都制药厂生产 。
2
. 仪器 及试剂 : T D X 荧光偏振光免疫测
定仪 ; ` r D X 专 用 i与n i ka e i n R e a g e n t P a e k
.l ot N 0 96 ~ 8 30 一 A Z
, 美国亚培公司 。
3
. 实验对象 : 老年志愿者 6 名 (5 男 , 1女 ) ,
年龄 6 7 士 8 . 4岁 ( 6 0 一 84 ) ,体重 6 2 . 8 士 15 . 5 k g ,
年轻志愿者 6 名 ( 男女各 3 名 ) , 年龄 29 土 7 . 3
岁 ( 22 ~ 4 2岁 ) , 体重 5 9 . 8 士 12 . s k g 。 受试者经
体检血压 、 血糖 、 血脂 、 肝肾功能 、 血常规 、
心电图 、 X 胸片 、 血清肌醉和尿素氮 , 均属正
常 。
4
. 剂量与给药途 径 : 单剂量肌内注射硫酸
丁胺卡那霉素 7 . s m g k/ g 。
5
. 经时的血药浓度 : 肌注后 0 . 5 , 1 , 2 , 3 ,
5
,
7 h 各取静脉血 l m l , 分离血清测定 , 结果
见表 1 和图 1 。 年青组和老年组达峰后消除函
数 分 别 为 l o g C = 1 . 5 6 4 一 o . 12 n t , 1 0 又C =
1
.
58 0 一 0 . 18 4 t 。
下~ 、 、 、 、 、 、 、
、 、 、 、
卜办尸广一一~ 一一针一一~ 一一犷 一 , 一
t (卜 )
图 1 注射 A M K 后 , 年青组和老年组血药浓度与时间的关系
1一老年组; 2一年青组
币国药学杂志 19 90 年第 2 5卷第 l 期
A B 5 T R A C T S O F O R I G I N A L A R T I C L E S
C o m p a ar t i v e ts u d y o
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.
3 1士 0 . 5 6 a n d 1 . 5 8 士 0 . 2 8
一 ~一 .一一 - - 一中国药学杂志 1 9 90 年第 25 卷第 1期 63