全 文 ：Chinese Journal of New Drugs 2012，21(15)
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中国新药杂志 2012 年第 21 卷第 15 期
［基金项目］ 国家“重大新药创制”科技重大专项(2011ZX09401-007);
国家科技支撑计划(2012BAI30B00) ;中央高校基本科研业务费专项
基金(JKY2009025)
［作者简介］ 田友清，男，副教授，博士，主要从事心血管药理研究。
联系电话:15950733866，E-mail:tyq0505@ 163． com。
［通讯作者］ 尚靖，女，教授，博士生导师，主要从事分子药理研究。
联系电话:(025)83271516，E-mail:shangjing2006@ yahoo． com． cn。
·重大新药创制专项巡礼·
香青兰及其含药血清对 H9c2 心肌细胞三种缺氧 /
复氧损伤模型的影响
田友清1，2，尚 靖1，阿布卡德1
(1 中国药科大学新药筛选中心，南京 210009;2 江苏联合职业技术学院连云港中医药分院，连云港 222007)
［摘要］ 目的:比较香青兰醇提物及其含药血清对 H9c2 心肌细胞 3 种缺氧 /复氧损伤模型的影响，考
察香青兰对心肌缺血 /再灌注损伤的保护作用。方法:体外培养 H9c2 心肌细胞，以 Na2S2O4，N2 和厌氧袋为
缺氧环境分别建立缺氧 /复氧损伤模型，以 T-SOD，MDA，LDH 为指标，考察香青兰醇提物(1，10，100 μg·
mL －1)及其含药血清对 H9c2 心肌细胞缺氧 /复氧损伤的影响。结果:与模型组比较，香青兰醇提物及其含药
血清能明显抑制缺氧 /复氧损伤 H9c2 心肌细胞 LDH 释放和 MDA 含量，升高 T-SOD 活力(P ＜ 0． 05 或
0. 01)。结论:香青兰醇提物及其含药血清对 H9c2 心肌细胞缺氧 /复氧损伤具有保护作用，提示香青兰具有
保护心肌缺血 /再灌注损伤的作用。
［关键词］ 香青兰;血清药理学;H9c2 心肌细胞;缺氧 /复氧损伤;心肌缺血 /再灌注损伤
［中图分类号］ R961 ［文献标志码］ A ［文章编号］ 1003 － 3734(2012)15 － 1736 － 05
Effect of ethanol extracts from Dracocephalum moldavica L． and its medicinal
serum on three types of hypoxia /reoxygenation injury in H9c2 cardiomyocytes
TIAN You-qing1，2，SHANG Jing1，DAOUD Abdelkader1
(1 New Drug Screening Center，China Pharmaceutical University，Nanjing 210009，China;
2 Lianyungang TCM Branch，Jiangsu Union Technical Institute，Lianyungang 222007，China)
［Abstract］ Objective:To investigate the effect of ethanol extracts from Dracocephalum moldavica L．
(DME)and its medicinal serum on three types of hypoxia / reoxygenation (H/R)injury in H9c2 cardiomyocytes，
and to ensure its protective action against myocardial ischemia / reperfusion injury (MIRI)． Methods:Three differ-
ent H /R models were established with Na2S2O4，N2 or anaeroPouch-Anaero in H9c2 cells． T-SOD activity，MDA
level and leakage of LDH were assessed to evaluate the effect of DME and its medicinal serum on H /R injury in
H9c2 cells． Results:Compared with control，DME (1，10 and 100 μg·mL －1)and its medicinal serum after orally
administration increased T-SOD activity in H9c2 cells during H /R injury，and inhibited LDH leakage and MDA
level (P ＜ 0． 05 or 0． 01)． Conclusion:DME and its medicinal serum have a protective effect against H /R injury
in H9c2 cells，suggesting that Dracocephalum moldavica L． may have protective effect on MIRI．
［Key words］ Dracocephalum moldavica L．;serum pharmacology;H9c2 cardiomyocytes;hypoxia and reox-
ygenation injury;myocardial ischemia / reperfusion injury
缺血性心脏病(主要是冠心病)是当今世界尤 其是发展中国家致死率最高的人类疾病［1］，而针对
缺血性心脏病所采取的主要治疗方法-再灌注疗法
(如药物疗法、冠状动脉搭桥术、经皮冠状动脉介
入技术及心脏外科体外循环等)有时反而加重患
者心肌细胞结构及功能的损坏，出现心肌缺血 /再
灌注损伤(myocardial ischemia / reperfusion injury，MI-
RI)［2 － 3］。MIRI机制复杂［2，4］，至今尚无疗效可靠的
药物进行防治。因此，开发保护 MIRI 的药物对防
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治心肌缺血性疾病具有重要临床价值。
香青兰 Dracocephalum moldavica L．为唇形科香
青兰属植物，维吾尔医和民间用于治疗冠心病及血
液质旺盛(高血压)历史悠久，疗效确切，通过近 20
年的化学、药理和临床研究表明，香青兰活性物质丰
富，具有明确的保护心肌缺血、抑制血小板聚集、降
血脂和清除氧自由基等作用，对冠心病心绞痛具有
良好防治效果［5 － 7］。香青兰提取物还能保护原代心
肌细胞缺氧 /复氧损伤［8］。但是，针对香青兰保护
心肌缺血 /再灌注损伤的研究还很少，基础研究薄
弱。本文通过考察香青兰醇提物及其含药血清对
H9c2 心肌细胞 3 种缺氧 /复氧损伤模型的影响，进
一步明确香青兰对心肌缺血 /再灌注损伤的保护
作用。
材 料
1 药品与试剂
香青兰购于新疆维吾尔自治区，经中国药科大
学新药筛选中心尚靖教授鉴定为唇形科植物香青兰
Dracocephalum moldavica L．干燥地上部分。DMEM、
胰酶、FBS均购自美国 Gibco 公司;Na2S2O4(国药集
团化学试剂有限公司) ，LDH，MDA，T-SOD 试剂盒
均购自南京建成生物工程研究所;维生素 E(批号:
110517，规格:10 mL，南京泽朗医药科技开发有限公
司) ;厌氧袋(日本 Mitsubishi公司)。
2 动物与细胞株
SD大鼠，雄性，SPF 级，体重 200 ～ 250 g，由南
京青龙山实验动物中心提供，动物许可证号:SCXK
(苏)2007-0008。H9c2 心肌细胞由武汉博士德生物
工程有限公司提供。
3 仪器
电热恒温培养箱(美国 Thermo 公司) ;电热恒
温缺氧培养箱(美国 Thermo 公司) ;荧光倒置显微
镜(日本 Olympus 公司) ;HH － 4 数显恒温水浴锅
(国华电器有限公司) ;LEGEND Micro 21R 型离心
机(美国 Thermo公司) ;Safire2 型微孔板测读仪(瑞
士 Tecan 公司) ;Milli － Q 自动纯水机(美国 Milli-
pore公司) ;AE240 电子天平(梅特勒公司)。
方 法
1 香青兰醇提物(DME)制备
香青兰药材干燥粗粉用 70%乙醇回流提取 2
次，每次 3 h，提取液合并过滤，滤液减压浓缩得到浸
膏，水浴及真空干燥得到香青兰提取物(每克相当
于生药约 8． 0 g)。
2 血清样品制备
取大鼠 6 只，禁食 12 h后眼眶采集空白对照血
液样本，然后按每千克体重 40 g 生药的剂量灌胃给
予 DME药液，bid，连续 4 d，末次给药 1 h 后采集含
药血液样本。空白对照血液样本和含药血液样本低
温放置一定时间后分别低速离心(3 000 r·min －1 ×
10 min) ，分离血清后于 56 ℃水浴灭菌 30 min，0． 22
μm微孔滤膜过滤，－ 20 ℃保存。
3 H9c2 心肌细胞 3 种缺氧 /复氧模型建立
H9c2 心肌细胞接种于 96 孔板，用含 12% FBS
DMEM培养基于 37 ℃、5% CO2 条件下培养，待细
胞进入指数生长期后，分别按照下述方法缺氧 /复
氧:① 加入 2 mmol·L －1 Na2S2O4 培养 5 h，然后置换
新鲜 DMEM 培养基(含 12% FBS)培养 3 h。② 置
于 2． 3% O2，5% CO2，92． 7% N2 缺氧环境中培养
2 h，然后置于 37 ℃、5% CO2 条件下培养 4 h。③ 置
于缺氧袋中培养 2 h，然后置于 37 ℃、5% CO2 条件
下培养 2 h。
4 对 H9c2 心肌细胞 3 种缺氧 /复氧模型进行药物
预处理
H9c2 心肌细胞接种于 96 孔板，并按上述方法
培养，待细胞进入指数生长期后，分组设正常组，模
型组，DME (1，10，100 μg·mL －1)组，含药血清组，空
白血清组，维生素 E 组，进行相应给药处理。24 h
后，除正常组外，按照上述方法进行缺氧 /复氧。
5 指标测定
各组至复氧时间后，吸取细胞上清液按 T-SOD，
MDA，LDH试剂盒操作方法测定并计算 LDH 和 T-
SOD活力及 MDA含量。
6 统计方法
试验数据以 珋x ± s 表示，采用单因素方差分析进
行组间显著性比较，两组间样本均数比较采用 t 检
验，P ＜ 0． 05 表示差异有统计学意义。
结 果
1 DME及其含药血清对 Na2S2O4 致 H9c2 心肌细
胞缺氧 /复氧损伤的影响
与模型组比较，DME(1，10，100 μg·mL －1)能显
著提高 H9c2 心肌细胞缺氧 /复氧后 T-SOD活力，显
著降低 MDA 含量，DME(100 μg·mL －1)也能降低
LDH活力。此外，含药血清对该 3 项指标也有同样
的作用。见表 1。
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表 1 DME及其含药血清对 Na2S2O4 致 H9c2 心肌细胞缺氧 /复氧损伤后 T-SOD，MDA，LDH的影响
n = 6，珋x ± s
组 别 剂量 T-SOD活力 /U·mL －1 MDA /nmol·mL －1 LDH /U·L －1
正常组 — 23． 93 ± 0． 37 3． 54 ± 0． 59 1 128． 2 ± 70． 9
模型组 — 22． 17 ± 0． 59b 6． 70 ± 0． 95a 1 382． 0 ± 103． 9a
维生素 E 10 23． 13 ± 0． 13c 2． 56 ± 0． 39d 1 135． 2 ± 76． 5c
DME 1 μg·mL －1 23． 12 ± 0． 43c 4． 88 ± 0． 59c 1 383． 7 ± 130． 6
10 μg·mL －1 23． 34 ± 0． 42c 2． 96 ± 0． 77d 1 243． 5 ± 61． 2
100 μg·mL －1 23． 57 ± 0． 44c 3． 94 ± 2． 23c 1 132． 5 ± 32． 9c
空白血清 20 μL 22． 99 ± 1． 34 5． 99 ± 0． 92 1 318． 0 ± 89． 7
含药血清 20 μL 25． 25 ± 0． 24d 2． 62 ± 0． 66d 1 175． 1 ± 88． 0c
与正常组比较，a:P ＜0． 05，b:P ＜0． 01;与模型组比较，c:P ＜0． 05，d:P ＜0． 01
2 DME及其含药血清对 N2 致 H9c2 心肌细胞缺
氧 /复氧损伤的影响
与模型组比较，DME(1，10，100 μg·mL －1)能
显著提高 H9c2 心肌细胞缺氧 /复氧后 T-SOD 活
力，显著降低 MDA 含量，DME(10，100 μg·mL －1)
也能显著降低 LDH 活力，且量效关系较明显。此
外，含药血清对该 3 项指标也有明显的作用。见
表 2。
表 2 DME及其含药血清对 N2 致 H9c2 心肌细胞缺氧 /复氧损伤后 T-SOD，MDA，LDH的影响
n = 6，珋x ± s
组 别 剂量 T-SOD活力 /U·mL －1 MDA /nmol·mL －1 LDH /U·L －1
正常组 — 23． 93 ± 0． 37 3． 54 ± 0． 59 1 128． 2 ± 70． 9
模型组 — 22． 56 ± 0． 72a 4． 90 ± 0． 40a 1 377． 8 ± 95． 4a
维生素 E 10 28． 12 ± 0． 24d 1． 71 ± 0． 54d 1 140． 9 ± 26． 0
DME 1 μg·mL －1 23． 60 ± 0． 26c 2． 01 ± 1． 45c 1 259． 7 ± 141． 6
10 μg·mL －1 24． 39 ± 0． 67c 1． 17 ± 0． 14d 1 145． 2 ± 92． 7c
100 μg·mL －1 24． 38 ± 0． 60c 1． 18 ± 0． 21d 1 078． 7 ± 71． 8c
空白血清 20 μL 22． 98 ± 0． 75 4． 76 ± 0． 66 1 404． 7 ± 218． 8
含药血清 20 μL 25． 11 ± 0． 31d 2． 26 ± 0． 59d 1 241． 5 ± 30． 3c
与正常组比较，a:P ＜0． 05;与模型组比较，c:P ＜0． 05，d:P ＜0． 01
3 DME及其含药血清对厌氧袋致 H9c2 心肌细胞
缺氧 /复氧损伤的影响
与模型组比较，DME(1，10，100 μg·mL －1)及含
药血清能显著提高 H9c2 心肌细胞缺氧 /复氧后 T-
SOD活力，显著降低 MDA 含量及 LDH 活力，而且，
MDA的量效关系较明显。见表 3。
表 3 DME及其含药血清对厌氧袋致 H9c2 心肌细胞缺氧 /复氧损伤后 T-SOD，MDA，LDH的影响
n = 6，珋x ± s
组 别 剂量 T-SOD活力 /U·mL －1 MDA /nmol·mL －1 LDH /U·L －1
正常组 — 23． 93 ± 0． 37 3． 54 ± 0． 59 1 128． 2 ± 70． 9
模型组 — 22． 15 ± 0． 31b 6． 28 ± 0． 81a 1 324． 7 ± 80． 0a
维生素 E 10 23． 72 ± 0． 85c 3． 81 ± 0． 54d 1 149． 6 ± 64． 4c
DME 1 μg·mL －1 23． 83 ± 0． 12d 3． 32 ± 1． 17c 1 103． 5 ± 19． 0d
10 μg·mL －1 24． 03 ± 0． 71d 3． 10 ± 1． 06c 1 086． 0 ± 117． 5c
100 μg·mL －1 23． 79 ± 1． 27c 1． 95 ± 0． 14d 1 148． 3 ± 63． 8c
空白血清 20 μL 22． 77 ± 1． 20 5． 75 ± 1． 11 1 307． 7 ± 112． 6
含药血清 20 μL 24． 54 ± 0． 77d 1． 66 ± 0． 15d 1 163． 4 ± 79． 1c
与正常组比较，a:P ＜0． 05，b:P ＜0． 01;与模型组比较，c:P ＜0． 05，d:P ＜0． 01
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讨 论
中药血清药理学自日本学者田代真一于 1987
年首次提出以来［9］，已逐渐发展成为研究中药药效
较为科学的一种方法，为中药作用机制和物质基础
的深入研究提供了一种新思路［10］。香青兰提取物
对体外培养乳鼠心肌细胞缺氧 /复氧损伤具有一定
的保护作用［6］，为了深入探讨其心肌保护作用和机
制，我们利用中药血清药理学方法进一步研究具有
实际参考价值。
心肌缺血性损伤主要是供给心肌的氧减少或心
肌对氧的需求量增加而引起心肌代谢、功能和结构
的改变，而心肌再灌注损伤主要是氧供应的恢复和
大量活性氧的爆发性增多而造成细胞结构损伤和功
能代谢障碍［2］，因此，心肌缺血 /再灌注损伤的问题
主要归结为心肌细胞缺氧 /复氧损伤的问题。故本
文依据文献［11 － 13］继续采用体外心肌细胞缺氧 /
复氧损伤模型研究香青兰保护心肌缺血 /再灌注损
伤的作用。H9c2 心肌细胞是替代原代心肌细胞进
行心脏相关病理生理研究的常用细胞株［14 － 17］，并在
缺氧 /复氧实验中得到了广泛应用［18］，为了更全面
地明确香青兰及其含药血清的心肌保护作用，本文
采用三种常用的缺氧 /复氧模型［19 － 22］对 H9c2 心肌
细胞进行了研究。
在前期研究的基础上(结果未显示) ，以维生素
E为阳性对照［13］，灌胃给予香青兰醇提物制备含药
血清，分别选择 2 mmol·L －1 Na2S2O4 缺氧 5 h /复氧
3 h、2． 3% O2-5% CO2-92． 7% N2 缺氧 2 h /复氧 4 h
和厌氧袋缺氧 2 h /复氧 2 h 考察香青兰醇提物及其
含药血清对 H9c2 心肌细胞损伤后 T-SOD 活力、
MDA含量及 LDH释放的影响，因 T-SOD活力、MDA
含量和 LDH是反映细胞氧化损伤程度的 3 个重要
变指标［23］，因此，表明香青兰醇提物及其含药血清
具有明显的抗氧化作用而发挥保护心肌细胞缺氧 /
复氧损伤的作用(与模型组比较，P ＜ 0． 05 或
0. 01) ，且含药血清的保护作用与空白血清比较差
异显著(未标注 P值符号) ，说明香青兰心肌保护作
用的成分能通过入血而在体内发挥作用，与香青兰
含药血清 HPLC具有对应性(结果未显示)。
本文通过对香青兰醇提物及其含药血清在 3 种
心肌细胞缺氧 /复氧模型上的对比研究，进一步明确
了香青兰的心肌保护作用，为深入研究香青兰保护
心肌缺血 /再灌注损伤奠定了基础。但由于香青兰
醇提物及其入血成分众多，本文只从抗氧化层面
进行了描述性研究，至于其主要活性成分及成分
之间的协同作用关系、分子水平的作用机制以及
在心肌缺血 /再灌注损动物模型上的作用仍有待
深入研究。
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只有利伐沙班 2． 5 mg 每天 2 次组的总死亡率和心
血管死亡率下降。两个剂量组的利伐沙班严重出血
和颅内出血增加了 3 倍，但致死性出血没有增加，
2. 5 mg剂量组的获益风险比最佳。
两项口服因子Ⅹa抑制剂的研究得到的结果不
一致，分析其可能的原因是包括以下方面。首先，两
项研究入选的患者特征明显不同。与利伐沙班的研
究比较，APPRAISE-2 研究患者年龄较大，糖尿病、
肾功能不全、卒中病史的患者更多，且心肌梗死患者
所占的比例较大。APPRAISE-2 研究心血管终点事
件的发生率较高。另一个可能原因是药物剂量的选
择，APPRAISE-2 研究中阿哌沙班的剂量为 5 mg 每
日 2 次，与心房颤动研究的剂量相同。而 ATLAS
ACS-TIMI 51 研究中利伐沙班的剂量仅为房颤预防
血栓剂量的 1 /4，这可能是导致出血事件不同的原
因。但是，APPRAISE-2 研究中的出血事件较 AT-
LAS ACS-TIMI 51 研究中利伐沙班组高。近期，FDA
没有批准利伐沙班用于 ACS 二级预防的适应证，主
要原因是该研究中失访的病例较多。可见，目前在
ACS患者中联合抗血小板和抗凝治疗的研究结果还
不足以改变目前的指南和临床实践。
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编辑:周卓 /接受日期:
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2012 － 06 － 20
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编辑:郭超伟 /接受日期:2012 － 02 － 16