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中心复合设计法优化香青兰口腔崩解片处方
马祖文1， 邢建国2， 王新春1，3* ， 李 悦1， 薛桂篷2， 杨 秀1， 任文东1
(1.石河子大学药学院，新疆 石河子 832002;2.新疆维吾尔自治区药物研究所，新疆 乌鲁木齐 830000;
3.石河子大学医学院一附院，新疆 石河子 832002)
收稿日期:2010-09-01
基金项目:国家科技重大专项课题新药创制(2009ZX09103-448)
作者简介:马祖文(1986 －)，女，硕士研究生
* 通信作者:王新春，女，主任药师，博士，硕士生导师，研究方向:中西药物新制剂与新剂型。Tel:(0993)2855827，E-mail:cwjwxc@ 163.
com
摘要:目的 选用中心复合设计法优化香青兰口腔崩解片处方。方法 以 PVPP(X1)、MCC(X2)和乳糖(X3)的用量为因
变量，以崩解时间(Y)为自变量，分别用两因素相互作用模型(2FI)和三次多项式模型描述因变量和自变量之间的数学
关系，绘制等高线图，确定较优处方并进行验证试验。结果 优化后的处方为 PVPP:38. 5 mg，MCC:151. 0 mg，乳糖:24. 5
mg。优化处方制备香青兰口腔崩解片平均崩解时间为 30. 46 s，预测值和测定值偏差的绝对值均 < 5%，3 次多项式模型
比两因素相互作用模型置信度高。结论 中心复合设计法优化香青兰口腔崩解片的处方具有良好的预测性。
关键词:香青兰;口腔崩解片;中心复合设计法
中图分类号:R944 文献标志码:A 文章编号:1001-1528(2011)04-0603-05
Optimization of the formulation of Greenorchid orally disintegrating tablet by
central composite design
MA Zu-wen1， XING Jian-guo2， WANG Xin-chun1，3* ， LI Yue1， XUE Gui-peng2， YANG Xiu1， REN
Wen-dong1
(1. School of Pharmacy，Shihezi University，Shihezi 832000，China;2. Xinjiang Institute of Meteria，Urumqi 830004，China;3. The First Affiliated
Hospital of Medical College，Shihezi University，Xinjiang 832008，China)
ABSTRACT:AIM To optimize the formulation of Greenorchid(Dracocephalum Moldavuca)orally disintegrating
tablet by the central composite design(CCD). METHODS The amount of polyvinylpyrrolidone(PVPP)，micro-
crystalline cellulose(MCC)and lactose were taken as the independent variables;disintegration time of tablet was
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taken as the dependent variable. two-factor-design and Cubic polynomial models were used to estimate the relation-
ship between the dependent and independent variables，and contour plots was drawn to select the optimal formula-
tion，and validation. RESULTS The optimized formulation of Greenorchid orally disintegrating tablet was as fol-
lows:A 38. 5 mg of PVPP，B 151 mg of MCC，and 24. 5 mg of lactose. The average disintegration time was
30. 46 s，and the absolute value between measured value and predictive value of index fell within 5% . The Cubic
polynomial model has higher confidence level than that of the two-factor design. CONCLUSION The CCD-RSM
can be applied to optimizing the formulation of Greenorchid orally disintegrating tablet and the Cubic polynomial
model has the satisfactory predictive value.
KEY WORDS:Dracocephalum Moldavuca;orally disintegrating tablet;central composite design
香青兰 Dracocephalum Moldavuca L.维吾尔名为
巴迪然吉布亚，唇型科一年生草本植物，药用全
草［1］。香青兰经典方最早收载于维吾尔古典医籍
《阿里卡农》中，治疗冠心病的疗效确切［2］。其中黄
酮类成分是香青兰中主要药效成分，具有明显的保
护心肌的作用［3］。
口腔崩解片(ODT)是一种能在口腔中迅速崩
解，患者不需要饮水借助唾液即可将药物吞服的片
剂。该片剂具有服用方便，起效迅速，生物利用度高
等特点，适用于具有吞咽困难的患者，如老人、卧床
体位患者、婴幼儿等［4］。是近年来备受关注的新型
固体速释剂型。
因此，为探讨维药口服速释新制剂的研究，以香
青兰总黄酮为模型药物，依据前期单因素试验结果，
以 PVPP、MCC、乳糖的用量为因变量，以崩解时间为
自变量，采用三因素中心复合设计法［5-10］，进行香青
兰总黄酮口腔速崩片处方的优化，报道如下。
1 仪器与材料
YD-20KZ智能片剂硬度仪(天津市天大天发科
技有限公司);JM-B 电子天平(余姚市纪铭称重校
验设备有限公司);VFP-7 旋转式变速压片机(常州
市龙城晨光药化机械有限公司);101A-2 型数显电
热鼓风干燥箱(上海锦屏仪器仪表有限公司通州分
公司)。
香青兰总黄酮(总黄酮含量为 57%，新疆加斯
特药业，批号:20100708);交联聚乙烯吡咯烷酮
(PVPP，德国 BASF);聚维酮(PVP，上海蓝季科技发
展有限公司);微晶纤维素(MCC日本旭化成，批号:
3735);其余辅料均为药用级。
2 方法与结果
2. 1 制备工艺 称取处方量的主药和辅料，将主药
与除润滑剂和 1 /2 的崩解剂以外的辅料过 100 目筛
混合均匀，加黏合剂后 24 目筛湿法制粒，颗粒于 50
℃烘干，烘干后颗粒经 20 目筛整粒，然后将剩余 1 /
2 的崩解剂和润滑剂与整粒后的颗粒混匀，压片，硬
度控制在 35 ～ 40 N左右。
2. 2 崩解时限测定 根据药审中心的指导意见，口
腔崩解片的崩解时间应在 1 min 之内，介质为 2 mL
水，水温为(37 ± 1)℃，采用静态崩解法，崩解后的
残渣的粒度小于分散片 710 μm的限度。
2. 3 试验设计 根据单因素试验考察结果，将
PVPP用量(X1)，MCC 用量(X2)，乳糖用量(X3)作
为主要考察因素，其范围以每片计:X1:28 ～ 56 mg，
X2:105 ～ 175 mg，X3:0 ～ 105 mg。根据中心复合设
计法的原理安排因素水平表(表 1)、实验表(表 2)。
表 1 中心复合设计因素水平
因 素
水 平
－ 1. 732 － 1 0 1 1. 732
X1 /mg 28 33. 92 42 50. 08 56
X2 /mg 105 119. 79 140 160. 21 175
X3 /mg 0 22. 19 52. 5 82. 81 105
2. 4 模型拟合 采用 Design-Expert 软件对数据进
行分析。该软件可以对数据分别进行线性、两因素
相互作用(2FI)、二次多项式或更高次项的模型拟
合，以拟合优度(R)和置信区间(P)作为模型判定
标准。分析结果见表 3。
Design-Expert软件提示本实验比较符合两因素
相互作用模型，故先对数据进模型拟合，得拟合方
程:
Y = 669. 040 96 － 11. 386 83X1 － 3. 735 55X2 －
3. 390 67X3 + 0. 061 615X1X2 + 0. 036 311X1X3 +
0. 015 614X2X3(R = 0. 848 4，P = 0. 015 0)
尽管两因素相互作用模型通过检验，但模型拟
合度较低，应采用多元高次的数学模型，并且 De-
sign-Expert软件数据分析结果显示三次多项式模型
会更好，故对数据进行三次多项式模型拟合，通过软
件进行 t检验，采用后退法设置一定的 P 值水平(P
< 0. 05)进行剔除，分析结果见表 4。
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三次多项式方程:
Y = 6 576. 598 92 － 203. 485 32X1 － 68. 647 01
X2 － 13. 956 68X3 + 1. 942 02X1X2 + 0. 287 88X1X3 +
0. 091 086X2X3 + 1. 262 11X
2
1 + 0. 163 90X
2
2 －
0. 001 80X1X2X3 － 0. 008 72X
2
1X2 － 0. 003 76X1X
2
2(R
= 0. 995 7，P = 0. 000 1)
由表 4 可以看出，X3 对崩解时间具有显著性影
响，3 因素之间相互作用对崩解时间影响显著。由
于三维图只能表示效应对其中 2 个因素的关系，通
常的处理方式是将另一个因素置为中心值，先代入
方程，以拟合的目标函数为数学模型，采用 Origin
7. 5科学绘图软件绘制因变量效应面图。
当 X3 取中值即 X3 = 52. 5 时，X1、X2 之间交互
作用较为严重，各出现三块优化区域，分别为X1:
表 2 中心复合设计实验安排及评价指标
试验号 A B C
X1
/mg
X2
/mg
X3
/mg
崩解时间
/ s
1 － 1 － 1 － 1 33. 92 119. 79 22. 19 99. 50
2 1 － 1 － 1 50. 08 119. 79 22. 19 19. 33
3 － 1 1 － 1 33. 92 160. 21 22. 19 19. 33
4 1 1 － 1 50. 08 160. 21 22. 19 15. 00
5 － 1 － 1 1 33. 92 119. 79 82. 81 62. 83
6 1 － 1 1 50. 08 119. 79 82. 81 53. 83
7 － 1 1 1 33. 92 160. 21 82. 81 56. 50
8 1 1 1 50. 08 160. 21 82. 81 52. 17
9 － 1. 732 0 0 28 140 52. 5 52. 67
10 1. 732 0 0 56 140 52. 5 53. 33
11 0 － 1. 732 0 42 105 52. 5 52. 17
12 0 1. 732 0 42 175 52. 5 52. 00
13 0 0 － 1. 732 42 140 0 28. 17
14 0 0 1. 732 42 140 105 65. 00
15 0 0 0 42 140 52. 5 43. 17
16 0 0 0 42 140 52. 5 43. 67
17 0 0 0 42 140 52. 5 42. 50
18 0 0 0 42 140 52. 5 41. 17
19 0 0 0 42 140 52. 5 43. 83
20 0 0 0 42 140 52. 5 42. 50
表 3 Design—Expert软件数据分析结果
模型类型 P值 R2
线性模型 0. 042 1 0. 278 1
两因素相互作用模型 0. 015 3 0. 590 4
二次多项式模型 0. 763 9 0. 523 1
三次多项式模型 < 0. 000 1 0. 980 5
表 4 三次多项式拟合模型方差分析
种类 F-值 P-值
模型 85. 07 < 0. 000 1
X1 0. 031 0. 864 7
X2 0. 002 1 0. 965 0
X3 187. 71 < 0. 000 1
X1 X2 115. 18 < 0. 000 1
X1 X3 90. 01 < 0. 000 1
X2 X3 104. 02 < 0. 000 1
X21 16. 57 0. 003 6
X22 13. 04 0. 006 9
X1 X2 X3 90. 01 < 0. 000 1
X21 X2 64. 60 < 0. 000 1
X1 X22 75. 18 < 0. 000 1
30. 03 ～ 40. 06，43. 78 ～ 49. 29，45. 21 ～ 49. 83，X2:
108. 47 ～ 124. 69，149 ～ 165. 62，145. 04 ～ 164. 52，此
时片剂的崩解时间均在 40 s以内。X1，X2 对目标函
数(Y)的等高线图见图 1。
图 1 PVPP和MCC对崩解时间影响的等高线图
当 X2 取中值即 X2 = 140 时，优化区域为 X1:
35. 69 ～ 46. 69，X3:19. 69 ～ 43. 91，此时片剂的崩解
时间均在 40 s以内。X1，X3 对目标函数(Y)的等高
线图见图 2。
当 X1 取中值即 X1 = 42 时，优化区域为 X2:
125. 12 ～ 156. 71，X3:23. 01 ～ 43. 45，此时片剂的崩
解时间均在 40 s以内。X2，X3 对目标函数(Y)的等
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高线图见图 3。
图 2 PVPP和乳糖对崩解时间影响的等高线图
图 3 MCC和乳糖对崩解时间影响的等高线图
Design-Expert软件给出的解决方案中各因素的
用量范围分别为 X1:34 ～ 50. 08，X2:119. 79 ～
159. 86，X3:22. 19 ～ 57. 59。将通过拟合方程所得的
各因素的用量范围取其交集，得 X1:35. 69 ～ 40. 06，
45. 21 ～ 46. 79，X2:149 ～ 156. 71，X3:23. 01 ～ 43. 45。
再将该用量范围与软件给出的用量范围取交集，遵
循崩解剂用量最小原则，得最优处方范围 X1:35. 69
～ 40. 06，X2:149 ～ 156. 71，X3:23. 01 ～ 43. 45。
本实验将 Dis-time 值控制在 25 ～ 35 s 以内，通
过各主要因素的用量范围结合软件给出的解决方案
优选最佳处方，要求三者用量适当，崩解时间最小，
此时既可减小片重，节约成本，也可保证崩解时限合
格。结果表明，最优处方为每片(片质量 320 mg)含
主药 100 mg，PVPP 38. 5 mg，MCC 151. 0 mg，乳糖
24. 5 mg，硬脂酸镁 1. 6 mg，阿斯巴甜 4. 4 mg。
2. 5 处方优化验证 在预测最优处方的基础上，按
相同工艺制备 3 批香青兰口腔崩解片进行验证。每
批取 6 片测定其崩解时间，取实测值的均值，求得实
测值与预测值之间的误差，结果见表 5。
表 5 预测值与实测值的比较
响应面
Y
预测值
/ s
实测值
/ s
误差
%
30. 50 3. 50
Y 29. 47 30. 33 2. 92
30. 83 4. 61
由表 5 可见指标偏差的绝对值均小于 5%，说
明该数学模型具有良好的预测效果，所选条件重现
性好。
3 讨论
3. 1 本实验采用中心复合设计法是由于在预实验
中发现因素之间交互作用较为严重，因正交设计及
均匀设计虽均可以考察交互作用，但其试验次数较
少，模型预测的精度相对较低［11-12］。采用中心复合
设计法进行数据分析，结果显示因素之间的交互作
用对香青兰口腔崩解片的崩解时间影响较大。
3. 2 由于各因素之间存在着严重的交互作用，故
PVPP和 MCC 的等高线图中出现了三块优化区域，
从减小片重，节约成本和尽量减少崩解剂用量的角
度出发，取各因素用量的交集并选择 PVPP 用量范
围较小的值。
3. 3 实验结果与实验预测非常接近，就单个因素而
言，乳糖对香青兰口腔崩解片影响最大，但随着乳糖
用量的增加崩解时间会延长，可能原因为乳糖可加
大片剂的硬度，当其用量增加，片剂的硬度也随之加
大，故崩解时间延长［13］。
3. 4 在等高线图中也可看出，PVPP、MCC 用量越
大，片剂崩解时间越短，但实际上会造成沙砾感增强
(均为水不溶性辅料)，成本增加。结合实际生产，
在保证香青兰口腔崩解片崩解合格的前提下，我们
选取了崩解时间在 20 ～ 40 s 之间的辅料的用量范
围。
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洁阴宁泡腾片配方工艺的研究
李苑新， 聂 阳， 蔡旭玲*
(广东药学院，广东 广州 510006)
收稿日期:2010-07-18
作者简介:李苑新(1964 －)，男，副研究员，从事药物新剂型研究，Tel:(020)39352541，E-mail:liyx98@ 163. com
* 通信作者:蔡旭玲，女，高级实验师，从事质量标准研究。E-mail:caixl98@ 163. com
摘要:目的 采用包埋、包合技术研制洁阴宁泡腾片，优选最佳配方工艺技术参数。方法 采用碳酸氢钠聚乙二醇 6000
包埋，冰片 β-环糊精包合和正交试验设计，研究泡腾片中酸碱源量、酸碱比例、润滑剂用量、片剂硬度对洁阴宁泡腾片质
量的影响。结果 泡腾片中酸碱源为 50%、酸碱比例为 1. 2 ∶ 1、润滑剂用量为 2. 0%、片剂硬度为 5 ～ 6 kg /mm2 时压片
无黏冲，pH值、崩解、发泡量检测合格，产品质量稳定。结论 优选最佳配方工艺技术参数适宜制备洁阴宁泡腾片。
关键词:洁阴宁泡腾片;包裹;包合;正交试验;配方工艺
中图分类号:R944 文献标志码:A 文章编号:1001-1528(2011)04-0607-03
洁阴宁泡腾片是以苦参、黄柏、百部、蛇床子、三
七、人工牛黄、冰片及酸碱源等辅料制成，具有清热
燥湿，解毒杀虫，止痒疗痛的作用，对治疗妇女阴痒、
带下、阴道滴虫等疾病有显著疗效。泡腾片药物可
随泡沫均匀分布于阴道黏膜上皮细胞，并渗入黏膜
皱褶深部，增加了药物与阴道壁和子宫颈的接触面，
充分发挥药物的治疗作用［1］，克服了栓剂熔融后药
物连同基质一起流失，污染衣物，给患者带来不适的
缺点［2］。本实验采用碳酸氢钠聚乙二醇 6000 包裹，
冰片 β-环糊精包合，以泡腾片中酸碱源量、酸碱比
例、润滑剂用量、片剂硬度为因素进行正交试验，以
发泡量、pH 值、抗黏冲、崩解为考察指标，综合评价
产品质量，遴选最佳配方工艺技术参数，为研发洁阴
宁泡腾片提供实验依据。
1 仪器与试药
PHS-3C型 pH计(瑞士梅特勒公司);ZP01-1 单
冲压片机(上海天祥制药机械厂);MGC-250 光照培
养箱、LHS-100CL 恒温恒湿箱(上海一恒科学仪器
有限公司);电子天平 MA30-000V3(Sartorius)。洁
阴宁泡腾片所用的中药材:苦参、黄柏、蛇床子、百
部、三七、人工牛黄、冰片在广州采芝林购得;己二酸
(广州化学试剂厂);碳酸氢钠、枸橼酸、乙醇为药用
级。
2 方法与结果
2. 1 六味中药提取物制备 三七粉碎成粗粒与蛇
床子，苦参、黄柏、百部饮片加水煎煮回流二次(10
倍、8 倍)，每次 2 h，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相
对密度 1. 15 ～ 1. 18(85 ～ 95 ℃)的清膏，放至室温，
在快速搅拌条件下加入 95%乙醇使含醇量达 65%，
搅匀，静置过夜，滤过，回收乙醇，浓缩至相对密度为
1. 25 ～ 1. 28(85 ～ 95 ℃)的稠膏，加入人工牛黄，混
匀，真空干燥，粉碎成细粉备用。
2. 2 冰片包合物制备［3］ 取 β-环糊精 60 g 加入
750 mL纯水中，80 ℃水浴加热，搅拌使溶解完全。
准确称取冰片 10 g以两倍量 95%乙醇溶解，搅拌下
加入 β-环糊精溶液中，继续搅拌 0. 5 h，静置 1. 5 h，
抽滤，用 10 mL乙酸乙酯冲洗滤饼，真空 50 ℃干燥，
粉碎成细粉备用。
2. 3 碳酸氢钠包裹物制备［4］ 称取聚乙二醇 6000
适量，热熔后，加入按比例量的碳酸氢钠，搅拌混合
均匀，冷却，粉碎成细粉备用。
2. 4 泡腾片配方工艺
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2011 年 4 月
第 33 卷 第 4 期
中 成 药
Chinese Traditional Patent Medicine
April 2011
Vol. 33 No. 4