全 文 ：·综述与专论· 2014年第11期
生物技术通报
BIOTECHNOLOGY BULLETIN
哺乳动物脂肪组织包括棕色脂肪组织（Brown
adipose tissue，BAT） 和 白 色 脂 肪 组 织（White
adipose tissue，WAT）两种类型。白色脂肪组织以
甘油三酯的形式储存能量，同时还具有内分泌器官
的功能，能够分泌多种细胞因子，如脂联素、瘦素、
抵抗素等［1-3］，这些细胞因子对脂肪组织、肝脏和
肌肉中物质代谢和能量代谢的平衡具有重要的调节
作用。棕色脂肪组织是在人类、啮齿动物和一些冬
眠动物的肩胛间区、颈后部和腋窝中发现的一种特
殊形式的脂肪组织，长时间处于冷环境状态，激活
β-肾上腺素和甲状腺素导致细胞内 cAMP 水平升高，
从而诱导棕色脂肪分化和棕色脂肪线粒体解偶联蛋
白 1（UCP1）mRNA 的表达，使跨线粒体膜的质子
收稿日期 ：2014-03-20
基金项目 ：国家高技术研究发展计划项目（2011AA100305），国家自然科学基金项目（30660132，31060331，31260592），云南省自然科学
基金项目（2009CD056）
作者简介 ：郝美林，男，硕士，研究方向 ：分子营养与代谢调控 ；E-mail ：498626478@qq.com ；黄英为并列第一作者
通讯作者 ：赵素梅，女，博士，教授，研究方向 ：动物分子营养与代谢调控 ；E-mail ：zhaosm2009@126.com
MicroRNAs 在棕色脂肪细胞分化过程中的作用
郝美林 黄英 黄丽梅 杨明华 李琦华 贾俊静 赵素梅
（云南农业大学 云南省动物营养与饲料重点实验室，昆明 650201）
摘 要 ： MicroRNA（miRNA）是一种非编码的小分子 RNA，负性调控转录后基因表达。miRNA 在个体时序性发育、细胞增
殖分化和凋亡、器官发育、脂肪代谢等许多生物发育过程中起着重要作用。近年来对 miRNA 的研究证实，miRNA 直接或间接影响
棕色脂肪组织发育过程中重要转录因子的表达。综述了 miRNA 调节棕色脂肪细胞分化的最新研究进展。
关键词 ： miRNA 棕色脂肪细胞 米色脂肪细胞
Function of MicroRNAs During the Differentiation Process of
Brown Adipocytes
Hao Meilin Huang Ying Huang Limei Yang Minghua Li Qihua Jia Junjing Zhao Sumei
（Yunnan Key Laboratory of Animal Nutrition and Feed Science，Yunnan Agricultural University，Kunming 650201）
Abstract: MicroRNAs（miRNAs）are small, non-coding regulatory RNAs, which negatively regulate post-transcriptionally gene
expression. miRNA plays the role in many biological functions including controlling the developmental timing, regulation of cell differentiation
and apoptosis, organ development, fat metabolism. Recent studies indicated that the expression levels of transcriptional factors related genes
which were important for the development of brown adipocyte tissue was affected by miRNAs directly or indirectly. This article reviewed the
recent progress on the function of miRNA during the differentiation process of brown adipocytes.
Key words: miRNA Brown adipocytes Beige adipocytes
动力消失，不生成 ATP 而产生热量［4，5］。棕色脂肪
能够分解脂肪产热而在消耗能量和非颤抖性产热过
程中起着重要作用［6］。冷刺激诱导的棕色脂肪产热
对冬眠动物、啮齿动物和初生哺乳动物有重要作用，
另外，棕色脂肪在成人体内也发挥着重要作用［7］。
白色脂肪组织分解可以导致脂质异常沉积和脂肪代
谢障碍，棕色脂肪增多时能量消耗增加，并不引起
其他组织功能障碍。
miRNA 作为环境因素对机体作用的重要调节因
子，它们与靶 mRNA 作用形成相互依赖的群组和通
路，在动物机体中发挥基础的生物学功能，并在细
胞分化、生物发育及疾病发生、发展过程中发挥巨
大作用。近年来研究表明，miRNA 的表达不但可以
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降低脂代谢相关基因的表达，而且抑制脂代谢相关
通路，并在脂肪细胞的分化中发挥重要作用，因此
引起人们广泛关注。
1 棕色脂肪细胞
1.1 经典的棕色脂肪细胞的形成
棕色脂肪细胞来源于肌源性 Myf5 阳性脂肪前体
细胞和 Myf5 阴性前体脂肪细胞。肩胛间区 Myf5 阳
性祖细胞可分化成肌细胞和棕色脂肪细胞两种类型。
具体而言，编码转录因子 PRDM16（PRD1-BF1-RIZ1
homologous domain containing protein 16）基因可以抑
制肌生成，促使 Myf5 阳性祖细胞分化为棕色脂肪
细胞，PRDM16 表达水平增加时 MYF5 阳性细胞和
MYF5 阴性细胞分化成为棕色细胞，而缺乏该转录
因子的棕色脂肪前体细胞就会分化为骨骼肌细胞的
形态，因此是控制骨骼肌成肌细胞和棕色脂肪细胞
之间转换的开关［8］。
1.2 棕色脂肪细胞形成的诱导
啮齿类动物的白色脂肪组织长期在过氧化物酶
增殖物激活受体 -γ（PPARγ 激动剂等诱导因素作用
下呈现棕色脂肪样的表型，称为米色脂肪，而出现
的这种可诱导的棕色脂肪细胞被称为 brite（Brown-in-
white）或者米色脂肪细胞（Beige adipocytes）［9］。米
色脂肪细胞不像典型的棕色脂肪细胞显著激活 UCP1
表达，而是一种热源脂肪细胞，UCP1 基因表达水
平很低，但经过 cAMP 处理之后，其 UCP1 表达量
与棕色脂肪细胞相比没有差异，功能类似经典棕色
脂肪细胞。成人棕色脂肪的激活实际指的是白色脂
肪的棕色化，检测健康成年人锁骨周围脂肪中 UCP1
阳性细胞的基因表达谱发现，更类似于米色脂肪细
胞，而不是传统的棕色脂肪细胞［9］。有研究发现，
当机体处于寒冷条件下，白色脂肪组织集中区域出
现白色脂肪细胞下降，同时棕色脂肪细胞增加，却
并未发现脂肪细胞的凋亡和降解现象［10］。另外，将
溴脱氧尿苷（Bromodeoxyuridine，BrDU）和 β 受体
激动剂注入小鼠体内，白色脂肪组织中新分化的细
胞表达 UCP1，与白色脂肪前体细胞不同的是，这些
细胞表达干细胞抗原 1（Stem cell antigen-1，Sca-1）、
CD34 和 PDGFRα。长期 β 肾上腺素刺激可以使表达
PDGFRα 的细胞分化为棕色脂肪细胞［11］。
2 miRNA 对脂肪细胞分化调控作用
miRNA 是一类长度为 20-24 nt 进化上保守的
非编码 RNA，负性调控转录后靶基因表达，影响机
体组织生长发育及其生理功能［12］。miRNA 在动物
体内合成过程是 ：细胞核内编码转录 miRNA 的基
因转录生成 pri-miRNA，由细胞核内 RNaseⅢ核酸
酶 Drosha 和细胞质中 RNase Ⅱ核酸酶 Dicer 加工后，
合成长度约为 22 nt 的 miRNA。随后，双螺旋解旋，
成熟的 miRNA 结合到 RNA 诱导的基因沉默复合物
（RNA-induced silencing complex，RISC）中，形成非
对称 RISC 复合物［13］。miRNA 通过碱基互补配对的
方式，与 RNA 3 端非翻译区（3UTR）的序列互补
配对，识别目标 RNA，进而抑制 mRNA 的翻译或直
接降解 mRNA，最终发挥抑制基因表达的作用。采
用何种方式来负调控基因表达，取决于 miRNA 与目
的 mRNA 的碱基互补程度。在哺乳动物中，大多数
情况下，miRNA 与 mRNA 3 编码区并不是完全互补，
而是通过种子序列互补，抑制 mRNA 的翻译，阻止
基因表达 ；少数情况下，miRNA 直接降解 mRNA，
抑制基因表达。每个 miRNA 都作用多个靶基因，而
每个基因的 mRNA 又受到多个 miRNA 的调控，由
此构成了复杂的调控网络。
miRNA 的表达与组织发育调节有关。最近的数
据表明，miRNA 在调控细胞分化和脂肪细胞代谢过
程中发挥了关键作用［14］。Dicer 酶是脂肪细胞形成
过程中必需的，选择性敲除小鼠白色脂肪细胞和棕
色脂肪细胞 aP2-CRE Dicer 基因，CRE 重组酶高水
平表达，处理组中一半的小鼠出现轻微的颤抖［15］。
突变小鼠白色脂肪减少，脾脏重量减轻了 50%，相
对于总体重来说，其他各种组织的重量并没有差异。
有趣的是，基因敲除后，调节产热的棕色脂肪组织
基因（包括 UCP1、PGC1α、环氧合酶（COX1B）和
CIDEA）在转录水平上大量减少，PPARγ2 异构体和
脂肪酸合成酶（FAS）表达，表明 miRNA 可能影响
棕色脂肪组织产热功能。
本文综述了棕色脂肪细胞分化过程中发挥重要
作用的 6 个 miRNA，即 miR-193b、miR-196a、miR-
365、miR-27、miR-133 和 miR-155。它们协同调控棕
色脂肪组织相关基因的表达，进而影响棕色脂肪细
2014年第11期 75郝美林等：MicroRNAs 在棕色脂肪细胞分化过程中的作用
胞分化进程，或者导致肌细胞及不同类型棕色脂肪 细胞间的相互转化（图 1）。
PRDM16
miR-196a
mir-193b-365
ἅ㢢㜲㛚㓶㜎 ߧ᳤䵢 ㊣㢢㜲㛚㓶㜎
MYF5-⾆㓶㜎
MYF5+⾆㓶㜎㚼㓶㜎 ⲭ㢢㜲㛚㓶㜎PGC1αPPARγ PGC1βC/EBPβmiR-133 miR-155 miR-27
miR-133、miR-193b、miR-365 共同调控 PRDM16，从而调控棕色脂肪形成与肌生成的转换。miR-155 通过与 C/EBPβ 构成
双闭环负反馈，调控棕色脂肪细胞分化。miR-27 负性调节棕色脂肪转录网络 ：PRDM16、PPARα、PPARγ 和部分 PGC1β
图 1 MicroRNAs 在棕色脂肪细胞分化过程中的作用
2.1 miR-193b-365基因簇对棕色脂肪细胞分化的
作用
骨 骼 肌 和 脂 肪 组 织 中 有 91 个 miRNA 的 表 达
水平存在差异，对棕色脂肪的分化形成起着重要作
用［16］。其中，miR-193b 和 miR-365 在棕色脂肪组织
中大量表达，共同转录成单一 pri-miRNA。利用锁
核酸（LNA）介导技术处理小鼠纯化的棕色脂肪前
体细胞或棕色脂肪基质血管部分（SVF），抑制 miR-
193a/b 和 / 或 miR-365 表达，脂肪细胞标志物（脂联素、
C/EBPa、AP2 和 PPARG） 的 RNA 表达 水 平 降 低，
富集的棕色脂肪标志物 UCP1、PPARa、PGC1α、脱
碘酶 2（DIO2）和 PRDM16 表达显著减少，脂质聚
积减少，棕色脂肪细胞分化明显减少。
miR-193b-365 簇通过直接抑制肌生成来调控
棕色脂肪形成与肌生成的转换。作用机制是直接
负性调控脂肪细胞抑制剂 RUNX1T1（Runt-related
transcription factor 1 ；translocated to 1）。miR-193b 目
标因子是 CDON（也叫 CDO）和 IGFBP5（胰岛素
样生长因子结合蛋白 5）［17，18］。CDON 是一种细胞
表面受体，可以激活肌原性 bHLH 因子与 E 蛋白翻
译后活化，增加肌肉特异性基因的转录。IGFBP5 对
肌生成和破坏体外原始骨骼肌细胞和 C2C12 成肌
细胞的成肌分化有重要作用。成肌细胞 C2C12 miR-
193b异位表达时，肌源性标志物配对盒基因 PAX3
和 MyoD 的 RNA 表达水平降低，肌生成被抑制。它
也可以使编码棕色脂肪标志基因（UCP1、CIDEA、
PRDM16、PPARα） 和 脂 肪 形 成 标 志 物（PPARγ、
CEBPA、AP2）的 mRNAs 显著上调。原始白色前脂
肪细胞或 C2C12 成肌细胞诱导 PRDM16 基因表达，
PPARα 表达诱导 miR-193b-365 表达，PRDM16 间接
激活 miRNA 簇，形成一个前馈回路。miR-193b 过表
达促进 PRDM16 表达，miR-193b 被抑制时 PRDM16
表达降低，从而保证了双位势棕色脂肪细胞 / 肌细
胞的祖细胞分化成棕色脂肪细胞。
2.2 miR-133对棕色脂肪细胞分化的作用
虽然一些 miRNA 在肌肉组织和脂肪组织中差
异表达，然而，miR-1 和 miR-133a/b 起源于相同的
miRNA 多顺反子，共同调控骨骼肌细胞的增殖和
分化［19］。具体而言，miR-133a/b 在骨骼肌细胞中
特异性表达，但在棕色脂肪细胞中大量表达。miR-
133a/b 都参与了小鼠和人胚胎干细胞（ES）的细胞
形成、小鼠肌管的分化和生长发育［20］，心肌肥大的
小鼠 miR-133a/b 表达下调，因此推测它可能在疾病
发病机制中发挥作用［21］。
通过比较分析室温和冷环境下小鼠棕色脂肪
C57BL/6NmiRNA 芯片发现，一些 miRNA 调控棕色
脂肪分化，进而影响机体对冷刺激的应答［22］。冷环
境下 miR-133 表达是下调的。miR-133 包含一个进
化上高度保守的八聚体种子序列，这个序列的 5 端
与 PRMD16 3 端 UTR 的保守序列互补。miR-133 与
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PRDM16 直接结合抑制其 RNA 的编码，从而阻止
脂肪祖细胞分化成为棕色脂肪细胞［22］。PRDM16 是
miR-133a/b 作用的关键分子效应，miR-133a/b 被抑
制后 PRDM16 短发夹结构较少被破坏，棕色脂肪细
胞分化增加，相反，miR-133 过表达时，棕色脂肪
细胞分化减少。使用 antimirs 处理小鼠 Myf5 阳性棕
色脂肪细胞前体或皮下脂肪组织的 MYF5 阴性前脂
肪细胞，抑制 miR-133 的表达，棕色脂肪细胞分化
关键基因 PRDM16 及其他棕色脂肪细胞分化标志物
表达量增加，其中，UCP1 表达量显著增加，最终促
促棕色脂肪细胞分化。
miR-133 抑 制 棕 色 脂 肪 细 胞 分 化 调 控 机 制
包括调节肌生成和心肌 细 胞 特 异 性 增 强 因 子 2C
（MEF2C）。事实上，miR-133 受棕色脂肪组织和肌
肉组织中的 MEF2C 转录控制［23］。冷环境下肾上腺
素刺激 cAMP 水平增加，导致 MEF2 表达水平下降，
miR-133 表达水平显著下调，进而触发 PRDM16 去阻
遏，Myf5 阳性和阴性前体细胞向棕色脂肪细胞分化。
miR-133 缺 乏 时 β-肾 上 腺 素 刺 激 线 粒 体 内 内
功 能 活性 增 强， 棕 色 脂 肪 细 胞 分 化 ［22］。 冷 环 境
下，PRDM16 上 游 的 MEF2C 和 miR-133 下 调 导 致
PRDM16 表达量增加，进而刺激 miR-193b 水平增
加，最终促进棕色脂肪形成。虽然棕色脂肪组织和
皮下脂肪组织在冷环境下暴露 48 h miR-133 显著下
调［23］，但是肌肉中 miR-133 表达水平并未变化，肌
肉祖细胞也没有向棕色脂肪细胞分化。因此米色脂
肪细胞是作为棕色脂肪抵御寒冷的第一道防线。然
而，据最近报道，冷环境下暴露长达 1 周时，肌肉
中 miR-133 水平降低，导致来源于肌肉组织卫星细
胞的棕色脂肪细胞增加，这个过程与 PRDM16 去阻
遏有关［24］。因此，这种时间差异性的本质，β-肾上
腺素直接调控抑制 miR-133 及体内肌肉中 MEF2C 的
表达是否还有其他活化通路，皮下脂肪组织形成棕
色脂肪细胞是否和卫星细胞转化为褐色脂肪细胞有
关，这些问题有待进一步研究。
2.3 miR-196a对棕色脂肪细胞分化的作用
胚胎发育过程中，编码蛋白质基因的 Hox 基因
（Homeobox）家族在 BAT 和 WAT 两个脂肪细胞类型
之间表达模式不同。人类 WAT 祖细胞 Hox 基因簇
中的 HOXC8表达水平最高，从而抑制了棕色脂肪
关键基因的表达。HOXC8 在棕色脂肪细胞分化过程
中是下调的［25］。
miR-196a 基 因 位 于 HOXC8 基 因 附 近， 与
HOXC8 的 RNA 序列互补，在动物体内广泛表达并
具有进化保守性，脊椎动物生长发育过程中阶段性
下调 HOXC8基因的表达 ［26］。米色脂肪分化过程中
miR-196a 大幅上调，特别是受到冷刺激或 β-肾上腺
素刺激后。这表明 miR-196a 上调直接抑制 HOXC8
表达，促使白色脂肪细胞转化为米色脂肪细胞。事
实上，脂肪特异性促使 miR-196a 表达，诱导白色脂
肪组织产生米色脂肪细胞。用染色质免疫沉淀（ChIP）
法分析小鼠基因组，发现 HOXC8 蛋白结合 C/EBPβ
基因富集。荧光素酶标记检测发现同源 HOXC8 突
变体（HDM）缺乏 DNA 结合能力，表明 HOXC8 协
同 HDAC3 作用，调控 C/EBPβ 3’端序列抑制其表达。
因此，米色脂肪生成过程中 miR-196a 表达增加抑制
HOXC8 基因表达，导致 C/EBPβ 去阻遏，促进米色
脂肪细胞分化。miR-196a 转基因小鼠表现出能量消
耗增强和抗肥胖的能力，表明 miR-196a 在诱导分化
的米色脂肪细胞分化代谢中起到了作用。
2.4 miR-155对棕色脂肪分化的作用
通过比对小鼠棕色脂肪组织和 SVF 中的前脂
肪细胞 miRNA 表达谱发现，成熟棕色脂肪细胞中
的 miR-155 表达量减少［27］。上皮转化生长因子 β1
（TGF-β1）可以有效抑制 3T3-L1 细胞成脂，TGFβ1
和棕色脂肪细胞使 miR-155 下调［28］。此外，C/EBPβ
过表达抑制 HIB-1B 棕色脂肪前体细胞中 miR-155 启
动子活性。敲除 C/EBPβ 基因后，棕色脂肪中 miR-
155 表达量增加。染色质免疫沉淀分析表明 miR-155
远端启动子对 C/EBPβ 结合有关键作用，miR-155 被
棕色脂肪转录调节因子调节。有趣的是，炎症过程
中 C/EBPβ 是 miR-155 的靶基因［29］，棕色脂肪组织
和皮下脂肪组织的前脂肪细胞中 miR-155 直接下调
C/EBPβ 表达水平，从而抑制棕色或米色脂肪细胞。
miR-155 和 C/EBPβ 构成双闭环负反馈。因此，miR-
155 特异性转基因动物显示棕色脂肪质量减少，形
态也发生了改变，UCP1 表达水平降低。相反，敲除
miR-155 的小鼠体温下降抵抗冷刺激，甘油合成能
2014年第11期 77郝美林等：MicroRNAs 在棕色脂肪细胞分化过程中的作用
力和细胞呼吸水平加强，棕色脂肪组织中脂滴变小，
数量减少。最终，UCP1 和 PGC1α 水平增加，表明
体内缺乏 miR-155 时棕色 / 米色脂肪活性增强。
2.5 其他调控棕色脂肪细胞分化的MicroRNAs
脂肪组织的发育很大程度上由基因表达的改变
所调控，microRNAs 是重要的转录后调控因子。另
外， 一 些 microRNAs 如 miR-335、miR-143 和 miR-
27 同样在脂肪细胞分化过程中发挥了重要作用。肥
胖小鼠脂类摄入超常时 miR-335 表达水平上调，在
肝脏和脂肪组织中高度表达。miR-143 能够通过对
ERK5 的负调节抑制脂肪细胞前体的分化过程，miR-
27a 的过表达能够加速脂解作用，从而促进甘油三
酯和游离脂肪酸的释放［30，31］。冷环境下，棕色脂肪
组织和皮下白色脂肪组织中 miR-27 表达水平下调。
MiR-27 下调体外原始前脂肪细胞中棕色脂肪细胞生
成，它直接负性调节棕色脂肪转录网络 ：PRDM16、
PPARα、CREB 和部分 PGC1β。miR-27 直接作用于
PPARγ 和间接作用于 PGC1α，减少原始前脂肪细胞
中棕色脂肪细胞分化。
3 结语
近年来，随着生物信息技术的不断发展，脂肪
细胞中越来越多的具有明显种属和时空表达特异性
的 miRNA 相继被发现，这些 miRNA 与转录因子之
间形成调控网络，共同控制脂肪的形成。然而，其
功能的分子机理研究还不完善。因此，利用高通量
测序等一些高新技术全面深入地分析 miRNA 及其
靶基因在棕色脂肪细胞形成过程中的作用，研究
miRNA 的调控机制及其与转录因子间形成的调控
网络，将会成为人们研究脂肪形成机制的一个必然
趋势。
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（责任编辑 狄艳红）