全 文 ：·综述与专论· 2015, 31(10):56-61
生物技术通报
BIOTECHNOLOGY BULLETIN
1 镉毒性与细胞死亡
镉是一种在工业和农业上广泛应用的重金属，
目前还没有发现有任何的生物学功能，但由于其半
衰期长达 20-30 年，很容易在环境中富集，并通过
食物链对人和动物的健康造成危害。在联合国环境
规划署提出的 12 种具有全球性意义的危险化学物
收稿日期 ：2015-01-15
基金项目 ：国家现代农业产业技术体系专项资金（CARS-40-30，CARS-40-46），贵州省联合基金资助项目［LKB 2013（02）］，河南师范大
学博士启动课题（qd14175），贵州省国际科技合作计划项目［黔科合外 G 字（2014）7005 号］，贵州省农业动植物育种专项［黔
农育专字（2014）019 号］，毕节市农业攻关计划项目［毕科合字（2014）34 号］，毕节试验区肉羊产业发展研究人才团队［毕
人领办通（2013）7 号］
作者简介 ：王棋文，男，博士，讲师，研究方向 ：细胞生物学 ；E-mail ：wangqiwen123@hotmail.com
通讯作者 ：宋德荣，男，研究员，研究方向 ：动物中毒病 ；E-mail ：sdr0857@126.com
镉诱导细胞自噬的研究进展
王棋文1，3  宋德荣2  刘其昌2  周大荣2  彭华2  张琼娣2  罗耀2
（1. 河南师范大学生命科学学院 省部共建细胞分化调控国家重点实验室培育基地，新乡 453007 ；2. 毕节市畜牧兽医科学研究所，
毕节 551700 ；3. 贵州工程应用技术学院，毕节 551700）
摘 要 ： 镉是一种有毒的重金属，其对环境和人类的健康造成巨大危害。越来越多的证据表明镉对多个器官和系统造成损
害，甚至引起癌变和肿瘤。自噬是进化上保守的，利用溶酶体途径降解细胞内蛋白质和细胞器的过程。一方面，自噬通过清除受
损的细胞器保护细胞免受镉损伤 ；而当细胞受到的损伤不可逆时，自噬作为一种死亡机制导致细胞死亡。自噬在镉引起的细胞损
伤中的作用目前仍有争议，可能是镉的剂量和暴露时间的不同造成了自噬在损伤中的作用不同。目前对自噬在其中的作用机理研究，
主要集中在 mTOR，Ca2+，Beclin-1 等信号分子。对镉与自噬分子机理的研究，可以为治疗和预防镉中毒提供新思路。综述了自噬
在镉致细胞毒性中的作用，以及镉诱导细胞自噬的信号调节通路。
关键词 ： 镉 ；自噬 ；生存 ；死亡 ；信号通路
DOI ：10.13560/j.cnki.biotech.bull.1985.2015.10.012
Research Progress on Cell Autophagy Induced by Cadmium
Wang Qiwen1，3 Song Derong2 Liu Qichang2 Zhou Darong2 Peng Hua2 Zhang Qiongdi2 Luo Yao2
（1.Co-constructed State Key Laboratory for Cell Differentiation and Regulation by Henan Province and Ministry of Science Technology，College
of Life Science，Henan Normal University，Xinxiang 453007 ；2. Animal Husbandry and Veterinary Science Institute of Bijie City，Bijie
551700 ；3. Guizhou University of Engineering Science，Bijie 551700）
Abstract:  Cadmium, a highly toxic heavy metal, has been proven to be hazard for both human health and environment. Growing evidences
have confirmed that cadmium caused damages to multiple organs and systems, and even led to cancer and tumors. Autophagy is an evolutionarily
conserved lysosomal pathway of degrading cytoplasmic proteins and organelles. On the one hand, autophagy represents a cell survival mechanism
to clear damaged organelles for preventing the cells from the further damages induced by cadmium ；on the other hand, it may lead to cell death
as cell death mechanism while the damage to the cell is irreversible. It is found that the role of autophagy in cadmium-induced cytotoxicity is
still controversial, which might be caused from the variations on concentration and exposure time of cadmium. Current investigations on the
mechanism of autophagy are mainly focusing on signal molecules of mTOR, Ca2+ and Beclin-1. Studies of the molecular mechanism between
cadmium and autophagy can provide new ideas for the treatment and prevention of cadmium poisoning. This review summarizes the role of
autophagy in cytotoxicity and signaling pathways in the autophagy induced by cadmium.
Key words:  cadmium ；autophagy ；survival ；death ；signaling pathway
2015,31(10) 57王棋文等：镉诱导细胞自噬的研究进展
质中，镉位列首位，并被世界卫生组织确定为优先
研究的食品污染物［1］。镉能对多个器官和系统造
成损害，包括肾、肝、脑、肺、睾丸、骨骼及血液
等，还能引起癌变和肿瘤［2，3］。体外毒理学实验表
明，微摩尔级的镉对细胞就有明显的毒性作用，可
诱导细胞发生坏死、凋亡、自噬性细胞死亡，其
中，内质网钙稳态［4，5］、线粒体途径［6］、mTOR［7］、
MAPK［4］等途径在细胞死亡中发挥着重要作用。关
于镉和细胞的死亡和存活的关系，有学者指出，微
摩尔以下镉浓度能促进细胞增殖和延迟凋亡，中等
浓度以凋亡和自噬为主，高剂量（50 μmol）镉导致
细胞发生坏死［8］，这一结论适合许多细胞类型。
2 自噬
2.1 自噬概念
细胞死亡有 3 种方式，坏死、凋亡和自噬，后
两者称为程序性死亡。自噬（Autophagy），即自体
吞噬（Self-eating），是受溶酶体代谢途径调控降解
长寿命蛋白、生物大分子、核糖体和细胞器（内质
网、高尔基体和线粒体）的一种降解途径，是一种
在生理上和进化上高度保守的现象。几乎所有的细
胞都存在自噬现象，正常细胞中自噬维持在较低水
平。但当饥饿、生长因子缺乏或者细胞有高的生物
能量需求时，在氧化应激、感染时细胞经历结构上
的重建（清除受损的细胞器）时，自噬都能迅速上
调以执行维持细胞的动态平衡（如蛋白质的降解和
细胞器的更新）的功能。营养状况、激素水平、温
度、氧含量、细胞密度等都是调节自噬的重要因
素［9］。与凋亡相比，自噬是非 caspase 依赖性的，
早期先出现胞质内细胞器的降解，然后才是细胞骨
架的崩溃，凋亡刚好与之相反［10］。
2.2 自噬的功能
研究认为，一方面自噬是一种生理机制，在饥
饿（氨基酸和营养因子缺乏）、低氧和代谢应激的刺
激下，作为一种临时的生存手段，自体吞噬提供了
生物大分子循环的另一种途径 ；但是持续、过量的
细胞应激诱导的自噬，就会导致细胞死亡。自噬通
过形成双层膜分离胞质内容物，这个过程受 ATG 蛋
白的逐级调控［11］。来源于内质网的前自噬结构包裹
周边细胞器形成自噬小体，随后自噬体与溶酶体融
合消化膜内容物（如错误折叠的蛋白质和细胞器）
产生合成大分子和代谢物的物质，为细胞提供能量
来源。在完全转化的癌细胞中，因为在细胞向癌变
和恶性转化的过程中自噬表达有缺陷，自噬主要起
抑制肿瘤的作用，但在正常的细胞或有些癌细胞中
自噬好像是细胞应激的保护机制，而在某些类型的
癌细胞中自噬又和细胞的死亡相关［12，13］。因此，关
于自噬的作用，目前为止还没有一个准确的界定。
2.3 自噬调节的一般分子机制
关于调节自噬的分子级联通路，近几年有很
多文献报道。其中关键的调节因子是 mTOR，Ⅰ
型 PI3K/Akt 信号分子连接受体酪氨酸激酶通过与
mTOR 结合负调控自噬［14］。其他一些调控分子包括
5-AMP-activated protein kinase（AMPK）；还 有 真 核
起始因子 2α（eIF2α）（饥饿，双链 RNA，内质网应
激）；Beclin 1/class III PI3K 复合物 ；肿瘤抑制蛋白
p53 ；死亡相关蛋白激酶（DAPK）；内质网膜相关蛋
白（Ire-1）；应激活化激酶，三磷酸肌醇受体（IP3R）；
GTP 酶 ；Erk1/2 ；神经酰胺，钙离子等。
在 TOR 激酶的下游，超过 20 个基因（ATG）
编码与自噬相关的蛋白，这些基因在进化上高度保
守，很多在高等真核生物中都有同源物。包括［9］：
丝氨酸 / 苏氨酸激酶复合物（TOR 激酶 Atg1、Atg13
和 Atg17 等）激活自噬上游信号 ；脂质激酶信号
复 合 物 介 导 自 噬 泡 核 化（Atg6、Atg14、Vps34 和
Vps15）；两个泛素样结合通路参与自噬泡延伸（Atg8
和 Atg12 系统），其中 Atg8 在真核生物中的同源物
是 LC3，属于细胞的骨架蛋白，在自噬体双层膜的
形成过程中，LC3 前体首先加工成胞浆可溶性形式
LC3 Ⅰ，接着被自噬相关基因 Atg4 蛋白酶剪切，在
先后被自噬相关基因 Atg7 和 Atg3 活化后修饰成膜
结合形式 LC3 Ⅱ。LC3 Ⅱ定位于前自噬体和自噬体，
含量的多少与自噬泡数量的多少成正比，使之成为
自噬体的标志性分子［15，16］；再循环路径使 Atg 蛋
白从成熟的自噬体上解离（Atg2、Atg9 和 Atg18）；
液泡通透酶介导自噬体降解产生的氨基酸的流出
（Atg22）。在哺乳动物中，有些蛋白具有溶酶体功能
（溶酶体跨膜蛋白，LAMP-2，CLN3），能介导溶酶
体与自噬体的适当融合，还有蛋白调节自噬体内容
生物技术通报 Biotechnology Bulletin 2015,Vol.31,No.1058
物的降解，例如溶酶体半胱氨酸蛋白酶，组织蛋白
酶 B、D 和 L 等。
3 镉与自噬
3.1 镉损伤与自噬的关系
目前国内外对于镉与自噬的关系研究，已有不
少报道。Gioacchino［17］指出 Cr 和镉两种致癌金属
能引起成年造血干细胞 / 祖细胞发生自噬，自噬能
缓解重金属引起的毒性作用，有利于保持组织的更
新能力。低剂量的镉（＜ 10 μmol）处理血管内皮细
胞 4 h，自噬增加，凋亡被抑制，整合素 β4、小窝
蛋白 1 和 PC-PLC 可能在其中发挥着重要作用［18］。
Chargui 等［19］ 发现短期低剂量的镉并没有引起大
鼠肾脏功能的改变和凋亡，但能促使近曲小管细胞
增殖和自噬的增加，提出自噬通路可以作为检测亚
毒性剂量镉肾性损伤的一种新的敏感生物指标。高
玲等［20］ 研究镉胁迫对拟南芥的毒害作用时也发
现，在镉胁迫的初期，会观察到自噬的发生。随着
处理时间的延长，植物细胞内累积了大量的 ROS 和
Cd2+，当植物不足以通过自噬途径抵抗胁迫时，就
会导致生长受阻最终对光合系统造成损伤。从以上
研究可以看出，自噬在镉造成的毒性损伤中似乎主
要起保护作用。但用 0.1 μmol 镉处理人脐带造血干
细胞 48 h，结果表现为线粒体损伤，用 10 μmol 镉
处理时，细胞死亡明显。没有出现凋亡的形态学特
征，但自体吞噬体 / 自噬溶酶体明显增多［21］。目前
还不清楚这是一种对镉的适应性反应，还是与细胞
数量减少有关。Wang 等［22］报道用含血清培养基处
理肾小球膜细胞 24 h，会同时导致自体吞噬和凋亡。
在 12 μmol CdCl2 条件下，大约 50% 的细胞都含有酸
性空泡，但在 24 μmol CdCl2 条件下，AnnexinV 阳性
的凋亡细胞升高至 68%。用 3-MA 抑制细胞自噬，6
μmol 镉处理后的细胞死亡减少 ；Chiarelli 等［23］的
研究也指出，自噬的抑制剂 3-MA 能保护海胆胚胎
避免镉损伤，表明是镉诱导的自噬性细胞死亡。以
上研究说明，自噬在镉致细胞损伤中作用仍有争议，
可能是由于镉的剂量和暴露时间的不同造成了自噬
在损伤中的作用不同，有待于进一步研究阐明。
3.2 镉诱导细胞自噬的信号调节
3.2.1 mTOR 信号通路 mTOR 信号通路是调控细
胞生长与增殖的一个关键通路，mTOR 作为主要
的调控因子参与细胞自噬过程。酪氨酸激酶受体
（Tyrosine kinase receptor，RTK） 接 受 上 游 胰 岛 素、
生长因子的信号后自体磷酸化激活，进而激活两
条关键通路 ：Ras 通路与 PI3K-I 通路。Ras 通路对
自噬的作用是双重的，其可以通过激活 PI3K-AKT-
mTOR 通路而抑制自噬，又可以通过 Raf-1-MEK1/2-
ERK1/2 通 路 激 活 自 噬。RTK 激 活 PI3K-I 通 路 后，
在细胞膜上生成第二信使 PIP3，PIP3 与细胞内含有
PH 结构域的信号蛋白 AKT 和磷酸肌醇依赖性蛋白
激酶（Phosphoinositidedependent kinase-l，PDK-l）结
合，促使 PDK-l 磷酸化激活 AKT［24，25］。哺乳动物
细胞中 PI3K-AKT 激活会抑制下游蛋白复合体 TSC1/
TSC2，激活 mTOR［26］。腺苷酸活化蛋白激酶（AMP-
activated protein kinase，AMPK）是自噬的重要正调
控因子，其活化程度主要受细胞内 ATP/AMP 比值
影响［27］。10 μmol CdCl2 作用表皮细胞 24 h，由于氧
化应激造成 ROS 增加，使细胞能量耗竭，ATP/AMP
的比例下降引起 LKB1 的激活，进而激活 AMPK。
与 AKT 通 路 的 作 用 相 反，AMPK 可 以 磷 酸 化 激
活 TSC1/2 复合体，进而抑制 mTOR 的活性，自噬
增强［28］。
3.2.2 内质网通路 内质网是细胞内蛋白质合成、
修饰、折叠的主要场所，同时也是钙储备和钙信号
转导的主要部位［29］。Ca2+ 作为细胞信号转导途径中
重要的第二信使，参与调节了许多生理和病理过程
如吸收、分泌、代谢、基因转录和死亡。细胞在静
息状态下，胞质内 Ca2+ 和细胞外以及细胞内某些细
胞器之间形成了 10 000 倍的浓度梯度。如此大的电
化学梯度，使得细胞一旦受到某种刺激，在很短的
时间内就可使细胞内 Ca2+ 浓度迅速提高，引发细胞
产生一系列生理生化反应［30］。其中三磷酸肌醇受
体（Inositol 1，4，5 trisphosphate receptor，IP3R） 对
于维持细胞内钙稳态起着至关重要的作用。IP3R 存
在于大多数细胞中，它有多种亚型 ：IP3R1、IP3R2、
IP3R3，其中 IP3R1 是分布最普遍的一种。在细胞
受到应激刺激时，与 1，4，5-三磷酸肌醇（IP3）受
体特异性结合，进而诱导内质网钙库中的 Ca2+ 的释
放［31］，2-APB 是钙离子内流通道的抑制剂，通过拮
抗内质网膜上 IP3 受体而抑制胞内内质网钙库 Ca2+
2015,31(10) 59王棋文等：镉诱导细胞自噬的研究进展
的释放［32］。镉能降低钙调神经磷酸酶（CaN）的活
性，使 IP3R 受体磷酸化，诱导胞浆中 Ca2+ 浓度升高，
通过 ERK 途径导致肾小球系膜细胞自噬性死亡［33］；
也可以活化 p38，通过自噬促进细胞增殖，以抵抗
内质网应激造成的细胞损伤［34］；Koike 等［35］研究
也表明，镉暴露引起肾小管细胞内质网应激。但是
当细胞凋亡下调时，自噬并没有被激活。因此对于
镉诱导细胞自噬过程中是否有其他未折叠蛋白反应
的参与仍不明确。说明镉诱导的内质网应激和自噬
下调两者之间可能有内在联系，但尚不完全清楚。
内质网应激和自噬两者关系的研究可以进一步为研
究镉毒性机理打开一个新思路。
3.2.3 Beclin-1 和 Bcl-2 家 族 研 究 已 经 证 实，
Beclin-1 是自噬重要的效应分子，有可能成为人工
干预自噬活性的靶点［36］。其在自噬的作用主要是
与 UVRAG 和 Vps15/p150 形成多蛋白复合体，激活
自噬体膜延伸过程中重要调节因子 III 型 PI3P 激酶
Vps34 参与自噬调节。3-甲基腺嘌呤（3-MA）可通
过抑制 III 型 PI3K 复合物的活性减少细胞中自噬的
发生［37］。转化的泌尿道上皮细胞用镉处理，可以诱
导细胞发生自噬，Beclin-1 的表达随着时间的延长
先升高后降低，细胞活性与 Beclin-1 的表达成正比，
可能细胞通过 Beclin-1 途径使自噬活性升高来拮抗
镉毒性［38］。Bcl-2 家族蛋白主要与凋亡相关，镉通
过促进 Bax，Bad，Bcl-xs 的表达或抑制 Bcl-2，Bcl-
xl 表达导致细胞发生凋亡［39］。最近的研究也指出，
镉能诱导 PC12 细胞发生保护性自噬，激活 class III
PI3K/Beclin-1/Bcl-2 通路，抑制细胞凋亡［40］。但目
前关于 Bcl-2/Bcl-XL-Beclin-1 复合物的解离机制仍不
确实。氨基末端激酶（JNK）［41］和死亡相关蛋白激
酶（DAPK）［42］都可以磷酸化 Beclin-1，使其与 Bcl-
XL 的亲和力下降 ；Bcl-2/Bcl-XL ：Beclin-1 复合物也
可以与含有 BH3 结构域的其他 Bcl-2 家族成员的竞
争如促凋亡蛋白分子 Bax 等来促使 Beclin-1 复合体
的解离［43］。因此，在镉诱导细胞发生自噬的过程
中，细胞究竟是通过什么机制启动了 Bcl-2/Bcl-XL ：
Beclin-1 释放的过程仍不十分清楚。
4 结语
镉是环境中重要的污染物，由于有生物积聚
性，对环境和人类的健康造成巨大危害。及时清
除、降解和回收利用由于镉毒性受损的蛋白质和细
胞器对维持细胞内环境的稳定具有重要意义。目前
对自噬的调节和自噬在细胞应激中的作用机制方面
取得了很大突破，研究发现许多癌症和肿瘤后期的
转移和恶化可能与自噬能力降低有关，饥饿、低氧
等应急条件下细胞的适应机制可能与短期自噬水平
升高等有关，但是对镉等一些重金属和细胞自噬关
系的研究还处于初始阶段。有毒剂量的镉作用于细
胞时，可能发生凋亡和 / 或自噬性死亡。但是，自
噬同时也是一种保护机制，保护细胞免受损伤。可
能的原因是当低剂量或短时间镉暴露，自噬代表的
是一种生存机制。镉引起的氧化应激和内质网应激
（如 ROS，Ca2+ 增加）造成细胞能量迅速耗竭，此时
细胞通过 mTOR，MAPK 等信号通路激活自噬，降
低镉损害。但当保护性的自噬反应超过细胞阈值时，
过度的自噬反而会破坏细胞结构和功能的完整性，
此时自噬或者与凋亡联合，或者通过独立的通路导
致细胞死亡［44］。自噬的这种双重作用究竟是通过什
么途径来实现的，目前还不十分清楚。有研究指出，
可能 Beclin-1 分子在其中发挥着重要作用［45］，但仍
需要进一步研究。随着对镉与自噬分子机理的研究，
可以更深层次的掌握镉毒性机理，为治疗和预防镉
中毒提供新思路。
参 考 文 献
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（责任编辑 狄艳红）