全 文 ：基金项目:国家自然科学基金新疆联合基金重点资助项目(U1203204);国家自然科学基金资助项目(81460638，8136071)
作者简介:洪叶，女，硕士研究生 研究方向:心血管药理 * 通讯作者:曹文疆，男，副主任技师 研究方向:分子生物学实验技术
Tel:(0993)2855827;王新春，女，教授 研究方向:中药民族药研究 Tel:(0993)2855872 E-mail:cwjwxc@ 163． com
香青兰总黄酮对大鼠心肌缺血再灌注损伤诱导的自噬作用的研究
洪叶1，袁勇2，曹文疆2* ，程江2，王新春2* (1． 石河子大学药学院，新疆 石河子 832002;2． 石河子大学医学院一附院，新疆 石
河子 832008)
摘要:目的 研究香青兰总黄酮对大鼠心肌缺血再灌注损伤诱导的自噬作用。方法 采用结扎左冠状动脉前降支的方法，缺
血 30 min，再灌 120 min，构建大鼠在体心肌缺血再灌注损伤模型。分别给予香青兰总黄酮(30 mg·kg －1·d －1)灌胃、自噬激
活剂(1 mg·kg －1·d －1)与抑制剂(25 mg·kg －1·d －1)腹腔注射预处理。观察梗死面积、血浆乳酸脱氢酶(LDH)、肌酸激酶
同工酶(CK-MB)和组织凋亡蛋白 caspase-3 的活性及从蛋白与 ＲNA水平检测自噬相关蛋白 LC3、Beclin-1 的表达。结果 自
噬抑制剂组能减轻缺血再灌注导致的心肌损害，减少梗死面积及心肌酶溢漏，降低凋亡蛋白 caspase-3 的活性;香青兰总黄酮
预处理显著减少自噬相关蛋白 LC3、Beclin-1 的表达。结论 香青兰总黄酮对心肌缺血再灌注损伤心肌中的自噬有明显抑制
作用，抑制自噬可能是香青兰总黄酮抗心肌缺血作用的主要机制。
关键词:香青兰总黄酮;自噬;缺血再灌注损伤
doi:10. 11669 /cpj. 2016. 11. 006 中图分类号:Ｒ965 文献标志码:A 文章编号:1001 － 2494(2016)11 － 0890 － 06
Effect of Dracocephalum Total Flavonoids on Myocardial Ischemia /Ｒeperfusion-Induced Autophagy in Ｒats
HONG Ye1，YUAN Yong2，CAO Wen-jiang2* ，CHENG Jiang2，WANG Xin-chun2* (1． College of Pharmacy，Shihezi
University，Sihezi 832002，China;2． The First Affiliated Hospital of Medical College，Shihezi University，Sihezi 832008，China)
ABSTＲACT:OBJECTIVE To explore the effects of Dracocephalum total flavonoids(TFDM)on myocardial ischemia / reperfusion in-
jury(MIＲI)induced autophagy in rat. METHODS In vivo MIＲI model was established with ischemia 30 min and reperfusion 120
min，by ligation of left anterior descending coronary artery. TFDM(30 mg·kg －1·d －1)and autophagy activator(1 mg·kg －1·d －1)
or inhibitor(25 mg·kg －1·d －1)pretreatment was given before making the model. The MIＲI-induced infarct size，the activities of lac-
tate dehydrogenase(LDH)，creatine kinase isoenzyme(CK-MB)in plasma and apoptosis protein caspase-3 in tissue and the expression
level of autophagy-related proteins LC3，Beclin-1 were observed. ＲESULTS Compared with model group，the experiment revealed
that autophagy inhibitor alleviated MIＲI-induced myocardial damage by decreasing the infarct size，myocardial enzyme LDH and CK-
MB leak;and reducing apoptosis protein caspase-3 activity level. In addition，TFDM pretreatment significantly inhibited the expression
of autophagy-related proteins LC3 and Beclin-1. CONCLUSION TFDM shows inhibitory effects on MIＲI-induced autophagy，which
may play an important role in the protection against MIＲI.
KEY WOＲDS:Dracocephalum total flavonoids;autophagy;myocardial ischemia / reperfusion injury
心肌缺血再灌注损伤(myocardial ischemia-
reperfusion injury，MIＲI)会严重影响缺血性心脏
疾病患者的预后［1］，甚至会进一步诱发严重并发
症而致死［2］。中药预处理治疗再灌注损伤具有
效果明显、副作用小的优点，避免了缺血预处理
(ischemic preconditioning，IPC)具有的损伤性、缺
血最佳时间和安全时限不确定等问题，最终筛选
出保护作用强、持续时间长、安全可靠的 MIＲI 预
处理药物具有重要的意义。据文献［3-4］报道，
心肌在急性或慢性缺血条件下细胞自噬(autoph-
agy)均可被激活，并于再灌注阶段进一步增强;
再灌注后心肌细胞自噬异常增多可能是导致 MI-
ＲI的主要因素之一。
课题组前期研究结果表明，香青兰总黄酮(Dra-
cocephalum total flavonoids，TFDM)对大鼠 MIＲI有明
显的保护作用［5］，其机制与抑制自噬作用密切相
关［6-8］。因此，本实验通过对 TFDM 预处理对大鼠
MIＲI中自噬作用的研究，为进一步探讨香青兰总黄
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酮抗心肌缺血的作用机制的研究提供一定的依据。
1 材 料
1. 1 仪器
HX －300S动物呼吸机(成都泰盟有限公司);
Power wave XS2酶标仪(美国 Bio-Ｒad 公司);UV －
2401 紫外-可见分光光度仪(日本岛津);AE200S 电
子分析天平(梅特勒-托利多仪器上海有限公司);
TGL －16H台式高速冷冻离心机(湘仪离心机仪器
有限公司);BIOMETＲA PCＲ 仪(德国 BIOMETＲA
公司);DYCZ －24DN电泳仪(北京市六一仪器长);
DYCZ －24D转移芯;BIO － ＲAD Molecular Imager 成
像系统;－ 80 ℃超低温冰箱;外科医疗器械等。
1. 2 药品与试剂
香青兰总黄酮提取物(新疆维吾尔自治区药物
研究所，纯度:57%，批号 20100626);丹参滴丸(天
津天士力制药股份有限公司，批号 110504);磷酸氯
喹(北京索莱宝科技有限公司，批号 20150107);西
罗莫司(北京索莱宝科技有限公司，批号 104C036);
TTC(北京索莱宝科技有限公司，批号 531D036);肌
酸激酶同工酶(CK-MB)测试盒与乳酸脱氢酶
(LDH)测试盒(南京建成生物工程研究所);
Caspase-3 活性测试盒(南京凯基生物科技发展有限
公司);ＲNA提取试剂盒(北京天根生化科技有限公
司，批号:20130618);逆转录试剂盒(Thermo Scien-
tific公司，批号:20130703);2* Taq PCＲ Master Mix
(北京天根生化科技有限公司，批号:20130615);引
物(BIONEEＲ 公司，批号:20130703);LC3-B 抗体
(ab48394)和 Beclin-1 抗体 (ab62557)(Abcom
公司)。
1. 3 动物
SPF级雄性 SD 大鼠，250 ～ 300 g［新疆医科大
学实验动物中心，实验动物生产许可证号:SCXK
(新)2010-0001］。
2 方 法
2. 1 分组及给药
雄性 SD大鼠 84 只，随机分为 2 组，每组 42 只，
其中一组为缺血期组(IS)，另一组为再灌期组
(ＲS)。再将这两组分别随机分为 7 组，每组 6 只:
①假手术组(sham)，②缺血再灌注模型组(M)，③
模型 +氯喹组(M + CQ，25 mg·kg －1)［9］，④阳性药
复方丹参滴丸组(9W，243 mg·kg －1)，⑤总黄酮组
(TFDM，30 mg· kg －1)［5］，⑥总黄酮 + 氯喹组
(TFDM + CQ，25 mg·kg －1)，⑦总黄酮 +西罗莫司
组(TFDM + Ｒ，1 mg·kg －1)［10］;各预处理组给药 7
d，每天 1 次。干预组氯喹(chloroquine，CQ)为自噬
抑制剂，西罗莫司为自噬激活剂，均腹腔注射。正常
对照组与各应激组分别给予等量的生理盐水灌胃及
腹腔注射。于第 8 天给药 30 min后行手术。
2. 2 大鼠急性 MIＲI模型建立
将备用大鼠用乌来糖以(0. 5 mL·100 g －1)剂
量麻醉后，仰位固定。进行气管插管，然后沿胸骨左
缘 3 ～ 4 肋间开胸，连接小动物呼吸机(呼吸频率:60
次·min －1，潮气量:6 mL·100 g －1，呼吸比:3 ∶ 2)。
暴露心脏，结扎左冠状动脉前降支，结扎后心脏回
位。缺血 30 min 后，掏出心脏，将先前结扎的线剪
开后心脏回位;再灌注 120 min。再灌结束后，腹主
动脉取血，静置 30 min，离心(0 ～ 4 ℃，3 000 r·
min －1，10 min)，取上清放入 － 80 ℃冰箱冻存，用于
血浆学指标的检测。取血后迅速摘取心脏并置于冰
生理盐水中，轻轻洗净心腔内血液，剪取结扎线以下
的左心室组织冻存，用于组织学检查。
2. 3 检测指标及方法
2. 3. 1 心肌梗死程度的测定 将心脏冰冻后，从心
尖到心基底部平行切成 2 mm的薄片，置于含有 1%
TTC的 50 mmol·L －1 Tris-HCl(pH 7. 4)中 37 ℃避
光染色 20 min，染色过程中不时摇动染液，使之与心
肌充分的接触，保证染色完全。用超纯水将心肌切
片冲洗 3 次，然后置于 10%甲醛溶液中固定 12 h，
以增强颜色对比。非梗死区域心肌组织呈现砖红
色;而梗死区域心肌组织呈现灰白色。使用数码照
相机采集图像，并在图像分析软件 Image J 下处理，
心肌梗死程度以梗死区 /危险区(infarct size /area at
risk，IS /AAＲ)面积比来表示。
2. 3. 2 血浆心肌酶的检测 检测各组血清中
LDH、CK-MB的活性，实验操作方法严格按照试剂
盒说明书进行。
2. 3. 3 心肌组织 caspase-3 活性测定 采用分光光
度法测定各组心肌组织中 caspase-3 的活性，实验操
作方法严格按照试剂盒说明书进行。
2. 3. 4 ＲT-PCＲ 检测 LC3-2、Beclin-1 mＲNA 从
－ 80 ℃冰箱中取出各组心肌标本，按照总 ＲNA 提
取试剂盒说明书提取总 ＲNA，检测样品纯度和总
ＲNA浓度。使用逆转录试剂盒进行 ＲT-PCＲ，合成
cDNA，再进行 PCＲ 反应。引物序列见表 1，反应条
件:94 ℃，30 s;61 ℃，50 s;72 ℃，60 s，共 35 个循
环。将 PCＲ 产物用 1. 5%琼脂糖凝胶电泳检测。结
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果以目的条带灰度 /内参条带灰度比值表示 mＲNA
相对量。
2. 3. 5 Western Bloting 检测 LC3-2、Beclin-1 蛋白的
表达 从 － 80 ℃冰箱中取出各组心肌标本，加入组
织裂解液，冰浴中充分研磨成组织匀浆;15 000 r·
min －1离心 10 min，定量测定蛋白浓度;加入上样缓
冲液，95 ℃水浴变性 15 min。每孔加 100 μg 胞浆
蛋白，经 SDS-PAGE 分离，4 ℃下 100 V 恒压转膜，
室温下用 5%脱脂奶粉封膜 2 h，分别加入 LC3-2、
Beclin-1 或内参 GAPDH 一抗，于 4 ℃孵育过夜;洗
膜后与辣根过氧化酶标记的二抗室温孵育 1 h;漂洗
后 ECL发光，常规显影。Beclin-1 结果以目的条带
灰度 /内参条带灰度比值表示其相对表达量;LC3-2
结果以 LC3-2 条带灰度 / LC3-1 条带灰度比值表示
其相对表达量。
2. 3. 6 统计学处理 采用 Excel 2007 进行分析，所
有数据都用均数 ±标准差(珋x ± s)的形式表达，两组
之间以配对 t 检验分析。P ＜ 0. 05 和 /或 P ＜ 0. 01
表示具有统计学意义，P ＞ 0. 05 表示未见统计学
意义。
3 结 果
3. 1 心肌梗死程度的测定
与假手术组相比，缺血及再灌期的模型组大鼠
心肌梗死严重(P ＜ 0. 01)，表明模型构建成功。在
缺血期组别中，除模型组外，其余组间无明显差异
(P ＞ 0. 05)，表明药物及激活 /抑制剂在 30 min缺血
后，对梗死面积未表现出明显作用。再灌期组别中，
模型 +抑制剂组与模型组相比，梗死面积减小(P ＜
0. 05)，表明抑制自噬能缩小梗死面积;TFDM + 抑
制剂组与 TFDM 组降低心肌梗死程度无明显差别
(P ＞ 0. 05)，而 TFDM +激活剂组比 TFDM组梗死面
积增加(P ＜ 0. 05)，表明 TFDM 可能通过降低自噬
水平来使梗死面积减小。结果见图 1。
表 1 ＲT-PCＲ 引物序列
Tab. 1 Primer sequence of ＲT-PCＲ
Genes Primers Length /bp
Beclin-1 5-TTGGCCAATAAGATGGGTCTGAA-3 81
GenBankNM001034117 5-TGTCAGGGACTCCAGATACGAGTG-3
LC3-2 5-CATGCCGTCCGAGAAGACCT-3 70
GenBank NM022867 5-GATGAGCCGGACATCTTCCACT-3
GAPDH 5-GCACCGTCAAGGCTGAGAAC-3 138
GenBank NM002046 5-TGGTGAAGACGCCAGTGGA-3
图 1 TFDM对 MIＲI大鼠心肌梗死面积的影响． n = 6，珋x ± s
与假手术组比较，1)P ＜0. 01;与模型组比较，2)P ＜ 0. 05，3)P ＜ 0. 01;与总黄酮
组比较，4)P ＜0. 05
Fig. 1 Effect of TFDM on myocardial infarction size in MIＲI
rats． n = 6，珋x ± s
1)P ＜0. 01，compared with control group;2)P ＜0. 05，3)P ＜0. 01，compared with
model group;4)P ＜0. 05，compared with flavonoids group
3. 2 血浆心肌酶的检测
与假手术组比较，缺血及再灌期的模型组心
肌酶活性均明显升高(P ＜ 0. 01)。缺血期组别
中，与 TFDM 组比较，缺血期 TFDM + 抑制 /激活
剂组均无显著性差异(P ＞ 0. 05)，表明激活 /抑
制剂在 30 min 缺血后对心肌酶水平未表现出明
显影响。再灌期组别中，模型 +抑制剂组比模型
组酶活性明显减小(P ＜ 0. 01)，表明抑制自噬能
降低心肌酶水平;TFDM + 抑制剂组与 TFDM 组
无显著性差异(P ＞ 0. 05)，且 TFDM + 激活剂组
比 TFDM 组酶活性增强(P ＜ 0. 05)，表明 TFDM
可能通过抑制自噬使血浆中心肌酶含量降低。
结果见图 2。
3. 3 心肌组织 caspase-3 活性检测
与假手术组比较，缺血及再灌期的模型组大
鼠心肌 caspase-3 活性增强(P ＜ 0. 01 或 P ＜
0. 05)。在缺血期组别中，除模型组外，其余组间
无显著性差异(P ＞ 0. 05)，表明药物及激活 /抑
制剂在 30 min 缺血后，对 caspase-3 活性未表现
出明显作用。在再灌期组别中，模型 +抑制剂组
比模型组显著减小(P ＜ 0. 01)表明抑制自噬能
降低 caspase-3 活性;TFDM + 抑制剂组与 TFDM
组无明显差异(P ＞ 0. 05)，且 TFDM + 激活剂组
比 TFDM 组 caspase-3 活性升高(P ＜ 0. 05)，表明
TFDM 可能通过降低自噬水平来使 caspase-3 活
性减弱。结果见图 3。
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图 2 TFDM对 MIＲI大鼠血浆心肌酶 LDH、CK-MB活性的影响． n = 6，珋x ± s
与假手术组比较，1)P ＜0. 01;与模型组比较，2)P ＜0. 05，3)P ＜0. 01;与总黄酮组比较，4)P ＜0. 05
Fig. 2 Effects of TFDM on the activities of myocardial enzyme in MIＲI rat plasma． n = 6，珋x ± s
1)P ＜0. 01，compared with control group;2)P ＜0. 05，3)P ＜0. 01，compared with model group;4)P ＜0. 05，compared with flavonoids group
图 3 TFDM对 MIＲI 大鼠心肌组织 caspase-3 活性的影响．
n = 6，珋x ± s
与假手术组比较，1)P ＜0. 05，2)P ＜0. 01;与模型组比较，3)P ＜ 0. 01;与总黄酮
组比较，4)P ＜0. 05
Fig. 3 Effects of TFDM on the activities of caspase-3 in MIＲI
rats tissue． n = 6，珋x ± s
1)P ＜ 0. 05，2)P ＜ 0. 01，compared with control group;3)P ＜ 0. 01，compared
with model group;4)P ＜0. 05，compared with flavonoids group
3. 4 LC3-2、Beclin-1 mＲNA的表达
因缺血 30 min后自噬激活 /抑制剂对心肌损伤
相关指标的影响无显著性差异，所以，只对再灌期组
别进行自噬相关蛋白 mＲNA 检测。结果显示，与假
手术组比较，模型组大鼠心肌中自噬相关蛋白 mＲ-
NA表达显著增加(P ＜ 0. 01)，表明缺血再灌后大鼠
心肌自噬水平显著升高。与模型组比较，TFDM 组
与 9W组均对自噬相关蛋白 mＲNA的表达有抑制作
用(P ＜ 0. 05)，表明 TFDM 与丹参滴丸可能通过降
低心肌中自噬相关蛋白 mＲNA 量来抑制自噬。结
果见图 4。
图 4 TFDM对 MIＲI大鼠心肌组织 Beclin-1 与 LC3-2 mＲNA
的影响． n = 3，珋x ± s
与假手术组比较，1)P ＜0. 01;与模型组比较，2)P ＜ 0. 05，3)P ＜ 0. 01;与总黄酮
组比较，4)P ＜0. 05
Fig. 4 Effects of TFDM on Beclin-1 and LC3-2 mＲNA in MIＲI
rats tissue． n = 3，珋x ± s
1)P ＜ 0. 01，compared with control group;2)P ＜ 0. 05，3)P ＜ 0. 01，compared
with model group;4)P ＜0. 05，compared with flavonoids group
3. 5 LC3-2、Beclin-1 蛋白的表达
因缺血 30 min后自噬激活 /抑制剂对心肌损伤
相关指标的影响无显著性差异，所以仅对再灌期组
别进行自噬相关蛋白表达程度检测。结果显示，与
假手术组比较，模型组大鼠心肌中自噬相关蛋白表
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达显著增加(P ＜ 0. 01)。与模型组比较，TFDM 组
与 9W 组均对自噬相关蛋白的表达有抑制作用
(P ＜ 0. 05)，表明 TFDM 与丹参滴丸可能通过抑制
心肌中自噬相关蛋白表达来降低自噬水平。结果见
图 5。
4 讨 论
适当诱发自噬，会降解受损蛋白来合成 ATP 以
维持细胞生存，并且能清除受损细胞器来延迟凋亡，
减弱 MIＲI造成的心肌损伤;而过度诱发自噬，会分
解重要的细胞器和蛋白质，加速细胞的死亡，反而使
心肌损伤更为严重［11-12］。因此，再灌注后心肌细胞
自噬异常增多可能是导致 MIＲI 中心脏结构和功能
损伤的重要因素之一。
课题组前期研究结果表明［5］，给予香青兰总黄
酮 (Dracocephalum moldavica L. total flavonoids，
TFDM)高、中、低剂量(60、30、15 mg·kg －1·d －1)
预处理，检测氧化损伤及炎症反应等相关指标，发现
图 5 TFDM 对 MIＲI 大鼠心肌组织 Beclin-1 与 LC3-2 蛋白
的表达． n = 3，珋x ± s
与假手术组比较，1)P ＜0. 01;与模型组比较，2)P ＜ 0. 05，3)P ＜ 0. 01;与总黄酮
组比较，4)P ＜0. 05
Fig. 5 Effects of TFDM on Beclin-1 and LC3-2 protein expres-
sion in MIＲI rats tissue． n = 3，珋x ± s
1)P ＜ 0. 01，compared with control group;2)P ＜ 0. 05，3)P ＜ 0. 01，compared
with model group;4)P ＜0. 05，compared with flavonoids group
TFDM对大鼠 MIＲI心肌有明显的保护作用，并且呈
剂量依赖性。同时，也有研究表明，这些指标的升
高［6-8］，都会直接或间接的使再灌注期心肌自噬水平
过高，从而使自噬性细胞死亡增加，最终导致心肌损
伤加剧。这提示了，TFDM 对心肌的保护作用机制
可能与调节自噬水平密切相关。
MIＲI大鼠心肌细胞大量凋亡坏死，凋亡使心肌
组织中的心肌酶溢漏入血，因此梗死面积、血液心肌
酶含量和 caspase-3 活性都可以从不同方面说明心
肌细胞的损伤程度。从实验结果可以看出，缺血 30
min后自噬水平与心肌损伤程度无明显相关性，香
青兰总黄酮对再灌期的保护作用更为显著，自噬干
预剂也于再灌期发挥出更明显的效果。所以，针对
再灌期，又进行进一步的蛋白及 mＲNA 表达水平的
研究。
实验发现，缺血-再灌后，自噬抑制剂氯喹能够
使心肌梗死面积缩小、减轻心肌细胞凋亡程度、抑制
血清心肌酶溢漏，而自噬激活剂西罗莫司的作用则
相反;说明抑制自噬，可以改善心肌功能，对缺血-再
灌注损伤的心肌起到保护作用。从分子水平研究结
果可以看出，氯喹干预组(M + CQ、TFDM + CQ)降
低了 Beclin-1 蛋白与 LC3-2、Beclin-1 mＲNA 的表
达，表明氯喹发挥了对自噬的抑制作用。在 Western
Bloting检测 LC3-2、Beclin-1 蛋白表达的实验中，氯
喹干预组在 LC3-2 蛋白表达上表现为异常增多
(P ＜ 0. 05)，主要与氯喹抑制自噬的机制有关:氯喹
通过破坏溶酶体功能抑制自噬水平，使自噬泡在细
胞内堆积，造成了附着在自噬泡内膜的 LC3-2 富集，
其富集超过了自噬水平的降低，最终导致氯喹干预
组 LC3 蛋白表达呈现出与自噬水平相反的趋势。
香青兰总黄酮预处理在 mＲNA 与蛋白水平上，明显
降低了自噬相关蛋白 LC3-2、Beclin-1 的表达;说明
香青兰总黄酮抑制了自噬水平，结果与 Wu［13］、
Huang［14］等抑制再灌期自噬的研究结果相符。因
此，香青兰总黄酮对再灌注期自噬的过度激活发挥
了抑制效果，并且能通过抑制自噬达到最终减轻心
肌再灌注损伤的作用;但其具体机制如何，还需进一
步研究。
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(收稿日期:2016-01-08)
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中国药学杂志 2016 年 6 月第 51 卷第 11 期 Chin Pharm J，2016 June，Vol. 51 No. 11