全 文 ：·综述与专论· 2013年第5期
生物技术通报
BIOTECHNOLOGY BULLETIN
1974 年，Gospodarwicz 等［1］首次从牛脑垂体中
分离纯化出一种促进卵巢细胞系分裂增殖的富含赖
氨酸和精氨酸的碱性多肽，并将其命名为成纤维细
胞生长因子。成纤维细胞生长因子是一个大的蛋白
质家族，到目前为止已发现了不少于 23 个成员。酸
性成纤维细胞生长因子（aFGF）是由 Thomas 等［2］
于 1984 年从牛脑中分离纯化得到的，它的等电点
为 5-7，呈酸性，故以之命名，是第二个被分离纯
化的成纤维细胞生长因子家族成员，因此相对应的
命名第一个碱性多肽为碱性成纤维细胞生长因子
（bFGF）。aFGF 是哺乳动物组织中存在的一种正常
而微量的物质，主要分布于脑、肾脏等器官或组织中，
对来源于中胚层及神经外胚层的多种细胞均具有促
分裂作用。因其在促进胚胎发育、器官形成、血管
收稿日期 ：2012-11-22
基金项目 ：中国农业科学院生物技术研究所中央级公益性科研院所基本科研业务专项资助
作者简介 ：谭亚清，女，硕士研究生，研究方向 ：植物分子生物学与基因工程 ；E-mail ：tanyaqin.g@163.com
通讯作者 ：刘德虎，男，博士，研究员，研究方向 ：植物基因工程和植物生物反应器 ；E-mail ：liudehu@public3.bta.net.cn
人酸性成纤维细胞生长因子的研究进展
谭亚清  刘德虎
（中国农业科学院生物技术研究所，北京 100081）
摘 要 : 成纤维细胞生长因子是一个大的蛋白质家族，人酸性成纤维细胞生长因子（human acidic fibroblast growth factor，
haFGF）是其中的重要一员，具有广泛的生物学活性和潜在的临床应用价值。概述 haFGF 的结构、功能及其在基因工程方面的研
究进展，并对 haFGF 在临床应用中可能存在的问题进行简单的探讨。
关键词 : 人酸性成纤维细胞生长因子 理化结构 生物学功能 临床应用 基因工程
The Prospect and Development of the Human Acid Fibroblast
Growth Factor
Tan Yaqing Liu Dehu
（Biotechnology Research Institute，Chinese Academy of Agricultural Sciences，Beijing 100081）
Abstract:  Fibroblast growth factor is a large protein family, human acidic fibroblast growth factor is an important member of it, which has
extensive biological functions and potential clinical value. In this paper we review the progress in the study on the structure, function and genetic
engineering of human acidic fibroblast growth factor. Some prospects and problems about its application are also discussed.
Key words:  Human acidic fibroblast growth factor Physical and chemical structure Biological function Clinical application
Genetic engineering
再生、溃疡愈合及创面修复等［3］临床应用多方面作
用明显而成为国内外研究的热点。
1 aFGF 的结构
人的 aFGF 基因位于第 4 号染色体上，是一个
由 2 个大的内含子和 3 个外显子组成的单拷贝基因。
aFGF 主要分布于肾脏和脑组织中，是一种胞质蛋白，
其本身缺乏 N 端信号肽结构，主要通过自分泌和旁
分泌两种方式对周围细胞起作用。人的 aFGF 多肽
由 154 个氨基酸残基组成，分子量为 16 kD，是一个
不含二硫键的全 β 折叠蛋白，其二级结构是由 12 条
反平行的 β 链组成的三叶草结构，在人的 aFGF 机
构中，这种三叶草结构并不是单独起作用的，至少
存在两个结构上相互独立的功能单位［4］。这种结构
与其在功能上的特异性有着密切联系，它的功能区
2013年第5期 23谭亚清等 ：人酸性成纤维细胞生长因子的研究进展
主要包括肝素结合区、受体结合区和核转位区。
1.1 肝素结合区
该区域分布大量的带正电荷的碱性氨基酸残基，
通过与带负电荷的肝素相结合激活 aFGF 受体。肝
素是一类糖胺聚糖，aFGF 与之结合后接触面游离蛋
白质的熔解温度升高，三级结构的构象发生改变，
由此导致其稳定性和活性都增加［5］。此外，与肝素
结合后还能防止其被热、极性 pH 变性及蛋白酶水解。
1993 年，Margalit 等［6］用计算机图形技术分析肝素
与蛋白结合的三维结构发现，不同蛋白与肝素结合
区域的碱性氨基酸有着共同的空间分布特点，这种
分布形成了可容纳肝素的空隙，从而使肝素和蛋白
交织在一起，进而影响蛋白的生物学活性。
1.2 受体结合区
人酸性成纤维细胞生长因子通过激活特定的横
跨膜的酪氨酸激酶受体起作用。酸性成纤维细胞生
长 因 子 受 体（acidic fibroblast growth factor receptor，
aFGFR）由 3 部分组成 ：3 个免疫球蛋白样结构域
（D1、D2 和 D3） 组 成 的 胞 外 配 体 结 构 域、 跨 膜
螺 旋 结 构 域 和 胞 质 分 散 的 酪 氨 酸 蛋 白 激 酶 结 构
域。aFGFR 主 要 包 括 4 种 紧 密 联 系 的 亚 型 ：即
FGFR1-4。aFGFR 不 仅 能 与 aFGF 结 合， 还 能 与
FGFs 家族的其他成员相结合，因此不具特异性［7］。
对晶体结构研究发现，aFGF 与 aFGFR 配体的特异
性结合主要决定于胞外结构域 D2 和 D3 以及它们
之间的仅由 4 个氨基酸残基组成的连接肽段 ：aFGF
与 FGFR2 的配体结构域中的 D2 的作用部位是 β1、
β1/β2 转角、β3/β4 环、β9、β10/β11 环、β12 和 C 末端；
与 D3 作用的位点部位是 β4/β5 发夹、β6、β7/β8 环、
β8 和 N 端的第 5-9 位氨基酸残基 ；与连接肽段的作
用部位是 N 末端、β8、β9 和 β12 ［8］。
1.3 核转位区
aFGF 能通过非经典的跨膜机制进入细胞核促
进细胞分裂和 DNA 的合成，称为核转位。这一过
程依赖于 aFGF N 末端的 27 个氨基酸残基，特别是
第 21-27 位之间的核定位序列（nuclear localization
sequence，NLS）：Asn-Tyr-Lys-Lys-Pro-Lys-Leu，也称
为核转位区，其对 aFGF 的促有丝分裂活性十分重
要。去除该序列后，aFGF 虽然仍能被膜表面受体识
别并引发早期促有丝分裂事件如胞内受体介导的酪
氨酸磷酸化和 c-los 的表达，但是丧失了诱导 DNA
合成和细胞增殖的能力［9］。Lin 等［10］认为，aFGF
的 NLS 在促有丝分裂活性中存在两方面功能 ：（1）
介导 aFGF 的核转位 ：aFGF 与受体结合后进入胞
内，通过 NLS 与胞内组织相结合促进 aFGF 的核转
移 ；胞内 aFGF 单体可以通过自由扩散的方式进入
细胞核，而对于 aFGF-aFGFR 复合物形式的转位，
这个作用就是必须的。（2）直接参与 aFGF 诱导核
促分裂作用信号的产生，这可能是由 NLS 与核内或
核膜上特定分子的结合引起的。因此，去除 NLS 的
aFGF 的改构体也就丧失了核转位能力和促有丝分裂
能力。
2 aFGF 的生物学功能
haFGF 具有广泛的生物学活性，能够通过和受
体结合实现对中胚层及神经外胚层来源的多种细胞
的生长、分化及功能产生影响。其生物学活性分为
两大类型 ：（1）促有丝分裂活性，可促进组织细胞
分裂、增殖，包括胚胎发育、形态发生、血管生成
及组织损伤修复等 ；（2）非促有丝分裂活性，包括
舒张血管、心肌保护、局部缺血保护和神经保护等。
2.1 胚胎发育
Fu 等［11］研究大鼠胚胎发现，aFGF 广泛分布于
大鼠胚胎的中胚层和神经外胚层组织中，在胚胎发
育过程中随着细胞的生长、迁移和分化而不断变化。
aFGF 能增加胚胎早期转录因子的表达，诱导背侧中
胚层的形成，因此被视为胚胎早期背侧发育的营养
因子。在对爪蟾的研究发现，aFGF 及 FGFR 作为中
胚层的诱导因子集中分布在半球，低水平刺激酪氨
酸蛋白激酶信号转导途径，维持中胚层基因的表达，
诱导中胚层的形成［12］。
2.2 血管生成
haFGF 可以直接参与新生血管的形成过程。章
斌等［13］向内皮细胞的培养液中加入一定量的 aFGF，
结果发现，其对血管内皮细胞的生长有非常明显的
促进作用，而血管内皮细胞的增殖和分化是血管新
生的重要环节。aFGF 发挥促血管生成作用尚需有组
织缺血、缺氧的因素存在，在正常组织内，aFGF 无
促进血管生长的作用，在缺血或缺氧的状态下，组
生物技术通报 Biotechnology Bulletin 2013年第5期24
织对 aFGF 的表达上调，刺激毛细血管内皮细胞产
生胶原酶和纤维蛋白水解酶，促进胶原的水解和血
管内皮细胞管腔样结构的形成［14］。
2.3 损伤修复
皮肤的创伤修复是一个复杂的动态的生物学过
程，aFGF 在这个过程中发挥着重要作用 ：趋化炎细
胞浸润创面，促进血管内皮细胞和成纤维细胞分裂
增殖，加速肉芽组织形成和创面的再上皮化，抑制
胶原纤维的过量形成，避免瘢痕的产生。刘炘等［15］
通过大鼠创伤模型观察重组人酸性成纤维细胞生长
因子在创面愈合中的作用发现，aFGF 在创面愈合的
前期可以促进肉芽组织生长，加快伤面愈合 ；后期
又可直接或间接的促进成纤维细胞的凋亡，维持细
胞增殖与凋亡的平衡，避免瘢痕组织的形成。aFGF
能促进血管内皮细胞、平滑肌细胞和肌纤维母细胞
等多种细胞的分裂增殖并能诱导血管新生，因此其
对内脏的缺血性损伤亦有保护作用。研究发现，肠
缺血 - 再灌注损伤后注射 aFGF，一段时间后测得肝
肾功能指标 ：丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶、血
尿素氮和血肌酐均有升高，说明 aFGF 对肠缺血 -
再灌注损伤后的肝、肾功能均有保护作用［16］。转基
因小鼠心肌特异性过表达人类 aFGF，其微动脉和主
冠状动脉分支的数目明显增多，从而使冠状动脉的
血流量增多，延缓心肌梗塞面积的扩大，降低心肌
缺失损伤，保护心肌［17］。因此，将 aFGF 同时用于
促进皮肤组织损伤的修复与内脏缺血性损伤的修复，
显示出 aFGF 在临床应用的极大优越性。
2.4 神经营养
在体外培养条件下，aFGF 能对多种神经元如海
马、下丘脑、脊髓等中枢性神经元及睫状体、视网
膜等外周性神经元有神经营养作用。aFGF 能促进神
经元的存活和轴突的生长。Li 等［18］ 研究发现，向
大鼠腹膜腔或侧脑室注射葡萄糖能够有效的改善大
鼠的记忆功能。这是因为注射葡萄糖后大鼠脑室的
室管膜细胞会产生 aFGF，经过 2 h 扩散到下丘脑、
海马等大脑软组织，aFGF 通过作用于海马从而促进
记忆功能的改善。aFGF 对视神经元同样具有营养作
用，在对新生大鼠的视网膜神经节细胞的培养发现，
结合肝素的 aFGF 具有促进轴突的起始和延伸的作
用［19］。此外，aFGF 还能够促进中枢神经和外周神
经损伤后的修复和再生，研究证实 aFGF 能够促进
成年大鼠切断脊神经根的功能性复原［20］。
2.5 骨骼生长
aFGF 通过影响软骨细胞和成骨细胞的活动从而
促进骨骼生长。aFGF 在体外培养中可促进分化中的
软骨细胞发生迁移和集落形成，促进离体的软骨细
胞前质的分化、软骨细胞的增殖和成熟。向关节腔
注射重组人酸性成纤维细胞生长因子可以较好地延
缓兔膝骨关节炎软骨退行性变和预防骨关节炎的发
展［21］。陈纪宁等［22］研究发现，向试验侧管内注入
aFGF，2 周后即在骨断端髓腔、骨内膜及皮质断面
处有新骨形成，并长入管内血肿，8 周后血肿已基
本被骨组织代替，达到骨愈合，说明 aFGF 可有效
促进大鼠引导性骨再生，增强其修复骨缺损的能力。
这一作用是因为骨基质中的由成骨细胞分泌的 aFGF
具有有丝分裂活性，在骨损伤修复过程中，可刺激
骨生成细胞增殖和毛细血管生成，促进骨再生。
2.6 其他功能
此外，aFGF 还有摄食的调节、抗辐射、影响
人体免疫系统、激素调控、细胞抗凋亡、细胞迁移、
止疼和催眠等多种功能。
3 haFGF 在基因工程方面的研究
haFGF 作为人体内的微量活性物质，虽然在人
体内分布很广但含量甚微，仅靠传统方法从体液或
组织中提取，成本太高难以满足日益扩大的临床需
求。自 1982 年重组人胰岛素作为世界上第一个基
因工程产品问世以来，现代生物制药技术的开发应
用有了突破进展，为 aFGF 的批量生产带来了希望，
为多种疾病的治疗带来了福音。
1986 年，Jaye 等［23］首次从人脑中克隆了 haF-
GF 基因，并测定其核苷酸编码序列，证实 aFGF 缺
乏经典的信号肽序列，自此 aFGF 的研究进入 DNA
重组阶段。1992 年，Zazo 等［24］首次在大肠杆菌中
成功表达了完整形式的 haFGF 蛋白，此前没有通过
基因工程在大肠杆菌中得到过全长 154 个氨基酸的
aFGF。汪浩勇等［25］将编码 haFGF 的基因插入到质
粒 pBV220 的 EcoR I 位点，获得了能够高效表达具
有 aFGF 生物活性产物的工程菌株，表达产物约占
2013年第5期 25谭亚清等 ：人酸性成纤维细胞生长因子的研究进展
菌体总蛋白的 15%，主要以包涵体的形式存在，使
国内首次解决了大量获得 haFGF 纯品的问题。
为了进一步提高重组 haFGF 的表达量、改善表
达产物的生物活性及稳定性、扩大外源 aFGF 的来源，
国内外学者已经成功在昆虫细胞、家蚕、酵母、哺
乳动物和植物等多种不同表达系统中实现了表达。
1990 年，Cao 等［26］通过核型多角体杆状病毒
感染，实现了 haFGF 在草地贪夜蛾 Sf9 细胞中的过
表达。由于 haFGF 缺少经典的 N 末端信号肽序列，
从细胞中释放出来的效率非常低。重组蛋白的表达
产物约为 10-20 pg 每个细胞，感染 48 h 和 72 h 后
培养基中只含有总蛋白产量 0.5% 和 1.3%，这进一
步证明了 aFGF 不能通过正常的跨膜途径分泌到胞
外或是直接通过质膜。2001 年，Wu 等［27］用携带人
酸性成纤维细胞生长因子 cDNA 的重组杆状病毒感
染家蚕幼虫，通过组织分布分析，表达产物主要位
于家蚕的脂肪体中，在注射约 80 h 后，重组 aFGF
表达量达到最大值，表达水平高达 600-700 μg 每只
幼虫。杆状病毒表达系统能够提供一个强的多角体
启动子和对重组蛋白进行翻译后修饰，研究证实其
是一个有效且用途广泛的真核表达工具。2007 年，
Fantoni 等［28］分别构建了 haFGF 的毕赤酵母胞内型
和分泌型表达载体，并使一端带上 His6 标签。转化
后得到的 4 种酵母菌株经过摇瓶培养均有蛋白产物
产生，其中以胞内型 haFGF 重组蛋白的表达量最高，
菌株经发酵罐扩大培养后每升培养物可达到 108 mg，
相当于 0.68 mg/g 湿细胞，是以往报道的全长 haFGF
产量的 30 倍，实现了具有生物活性的 haFGF 的大
量生产。2011 年，Zhou 等［29］构建了 aFGF 乳腺特
异性表达载体，并在人乳腺癌细胞 MCF-7 中实现了
成功表达，这项研究使将转基因牛作为乳腺生物反
应器成为可能。由于动物乳腺作为生物反应器生产
的重组蛋白能够进行正确的翻译后修饰，且牛奶作
为重组蛋白分离纯化的原材料具有安全、充足、容
易获得等优点，动物乳腺生物反应器成为人们公认
的商业上可行的生产重组蛋白的有效途径。2011 年，
Fan 等［30］利用农杆菌介导的真空渗透瞬时表达体
系，将 haFGF 基因导入豌豆基因组中，目的蛋白获
得了成功表达并检测到了活性，在 12-15 d 内就能
得到重组 haFGF 产物。用植物表达外源蛋白有许多
优势，如能够正确进行折叠和翻译后的修饰，操作
简单、产品安全，成本低廉、易于大规模生产等，
并且无动物细胞的病毒和病原菌对人造成伤害的危
险［31］。因此用植物生物反应器生产 haFGF 具有广
泛的应用前景。haFGF 已经先后在多种不同的重组
表达体系中实现成功表达，尽管获得有生物活性的
重组 haFGF 蛋白的难度很大，人们经过对高效表达
体系的探索和分离纯化方法的改进，成功获得了与
天然 haFGF 活性接近的重组 haFGF，并且使重组蛋
白表达量不断增加。对于 aFGF 的药用研究，国外
仅在实验室阶段 ；我国于 2001 年批准了与 aFGF 相
关的两项国家专利，并批准了暨南大学医药中心研
究的由大肠杆菌生产的重组 haFGF 作为一种外用
创伤药物（艾夫吉夫）进入临床试验阶段。aFGF
已经成为我国具有独立知识产权的一类基因工程
新药［32］。
4 aFGF 应用于临床需注意的问题
aFGF 在皮肤的损伤修复过程中发挥重要作用，
被广泛应用于烧烫伤、溃疡、移植等多种皮肤损伤
的修复。李校堃等［33］对皮肤用药的药代动力学研
究证明，重组的 haFGF 不能透过正常皮肤进入体内，
皮肤受损后，可通过破损表皮进入血液循环，但吸
收量很少，由于 haFGF 的半衰期较短，用药 3 h 后
血液中的含量便基本消失，因此在体内无蓄积作用；
吸收后 rhaFGF 对皮肤有较大的亲和力可向其他皮
肤扩散，且远处皮肤含量较高。临床上皮肤损伤形
成的微环境多成酸性，aFGF 的等电点是 5-7，在酸
性条件下呈现出较好的稳定性和生物学活性。许华
等［34］对皮肤用药的长期毒性研究证实，rhaFGF 在
有效剂量的 15 倍以下进行皮肤用药是安全的。
aFGF 广泛的生物学活性使其可以用于多种疾病
的治疗，但其强大的光谱的促有丝分裂活性在临床
使用中会引发正常组织增生甚至癌变等多种意料之
外的严重后果，极大的限制了 aFGF 的广泛应用［35］。
因此，将 aFGF 用于临床治疗时，使用的时机、剂量、
途径和部位等都应受到严格控制。此外，虽然我国
对 aFGF 用于多种疾病的治疗研究已经取得了很大
进展，但要使其广泛的应用于临床，还需要经过长
期的临床试验观察和全面的安全性评价［36］。
生物技术通报 Biotechnology Bulletin 2013年第5期26
5 aFGF 的改构体
为了使 aFGF 得到广泛的应用，避免其广谱的
丝裂原活性在临床应用中带来的副作用，国内外学
者进行了大量的研究。haFGF 基因 N 端 27 个氨基
酸对丝裂原活性十分重要，将该序列去除得到的非
促分裂 haFGF（nonmitogenic haFGF，nhaFGF） 改构
体，丧失了诱导细胞分裂等促有丝分裂活性，但仍
保持着原有 aFGF 的舒张血管、神经调节、心肌保
护和局部缺血保护等作用［37］。翁立新等［16］利用改
构型 aFGF 和野生型 aFGF 治疗肠缺血再灌注损伤后
大鼠，结果表明两种 aFGF 对肠缺血再灌注损伤后
的肝、肾功能均有保护作用，且无明显差异。目前，
aFGF 改构体的部分药效已经得到证实，更多的保护
机制正在探求中，改构体去除了丝裂原活性，减少
了人们对体内用药安全性的担忧，对 aFGF 的广泛
应用具有重要意义。
6 展望
aFGF 具有广泛的生物学效应，在临床上有重要
的作用，既可用于治疗烧烫伤、溃疡、切口等创面
愈合，又可治疗机体缺血损伤、心脑血管疾病、神
经系统疾病、骨骼修复及眼晶状体再生等多种疾病，
越来越受到人们的重视。nhaFGF 改构体的研究大大
拓宽了 aFGF 的应用范围，使 aFGF 更加广泛地应用
于临床。aFGF 广泛的临床应用价值使其与其他多种
药物相比展现出独特的优势，但由于受到活体试验
和伦理学的限制，人们对 aFGF 多种活性的作用机
制并不是十分清楚，还需要研究者通过大量的动物
试验作进一步完善。今后还应继续对 aFGF 的结构
组成、功能活性和信号转导等基础领域进行深入研
究，为 aFGF 的实际应用提供理论基础和试验依据，
以期在临床应用中使 aFGF 的作用得到更大的发挥，
使 aFGF 具有更为广阔的应用前景。
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（责任编辑 狄艳红）