全 文 ：·综述与专论· 2012年第2期
生物技术通报
BIOTECHNOLOGY BULLETIN
收稿日期 : 2011-07-19
基金项目 : 江苏省农业科技自主创新资金项目 [CX（10）427]
作者简介 : 张亚 , 男 , 硕士 , 研究方向 : 动物传染病防治 ;E-mail:zhangya116@163.com
通讯作者 : 邵国青 , 研究方向 : 动物传染病诊断与防控 ;E-mail:84391973@163.com
黏膜抗体在疫苗免疫效力评价中的前景
张亚1,2 冯志新1 张道华1 刘茂军1 白方方1 王海燕1 邵国青1
（1江苏省农业科学院兽医研究所 农业部兽用生物制品工程技术重点实验室 国家兽用生物制品工程技术研究中心，南京 210014 ；
2南京农业大学，南京 210095）
摘 要 : 简单介绍目前疫苗效力检验的方法、黏膜抗体的功能及其在实验室疫苗效果效力评价中的应用，提出了黏膜抗体作
为疫苗免疫效力试验的替代指标或免疫监测的主要抗体的建议。
关键词 : 黏膜抗体 sIgA 免疫效力 免疫监测
Prospect of Mucosal Antibody on Vaccines Potency Evaluation
Zhang Ya1,2 Feng Zhixin1 Zhang Daohua1 Liu Maojun1 Bai Fangfang1 Wang Haiyan1 Shao Guoqing1
（1Jiangsu Academy of Agricultural Sciences Key Laboratory of Veterinary Biological Engineering and Technology，Institute of Veterinary
Medicine，Ministry of Agriculture National Center for Engineering Research of Veterinary Bio-products，Nanjing 210014 ；2Nanjing
Agricultural University，Nanjing 210095）
Abstract: This review briefly introduced the current methods of vaccine potency test，the function of mucosal antibody and its
effectiveness in the laboratory vaccine protection. There is a propose that mucosal antibody efficacy may be an alternative index to evaluate
vaccines’ protection and the important antibody of immune surveillance for some vaccines.
Key words: Mucosal antibody sIgA Immune efficacy Immune surveillance
黏膜在人体各个部位的总面积超过 400 cm2［1］，
大多数病原体感染或初期感染过程发生在黏膜的表
面［2］。黏膜免疫和黏膜的天然屏障一起构成了机体
防御外来病原入侵的第一道屏障。口服、点眼、滴
鼻等接种方式都可以刺激机体产生局部的黏膜免疫，
并能通过“共同黏膜免疫系统”使整个机体黏膜系
统产生免疫保护［1,2］。黏膜免疫是区别于系统免疫
的局部免疫，其在局部产生分泌型抗体，阻止了病
原从黏膜的入侵。黏膜免疫产生的抗体主要以分泌
型的 IgA（sIgA）为主，还有分泌型的 IgM（sIgM）、
IgG 等［1］。
1 疫苗免疫效果的评价与免疫监测
疫苗免疫效果可以用疫苗效力试验（vaccine
potency test），即疫苗以不同的途径，如注射或口服
等方式引入动物体后，可使动物产生免疫力，抵抗
相应病原微生物的感染的试验［4］进行量化［3］。随
着试验动物成本的增加和人们对动物福利的关注，
进行动物攻毒试验越来越困难。因此，在疫苗的生
产中迫切寻求疫苗效力试验的替代方法［3］。疫苗
效力指标要基于真实的疫苗保护机制的研究，并经
大量试验数据证实与疫苗免疫效力具有理想的相关
性［4,5］。对疫苗免疫保护力相关指标的研究为疫苗质
量和预期的效果评价提供了一些客观的检验标准［4］。
例如，小动物模型试验、中和抗体等血清特异性抗
体水平等都是当前已批准使用的一些兽用疫苗保护
效力的相关指标。
1.1 靶动物效力试验
用免疫动物作人工攻毒试验中的发病率与死
亡率仍然是当前评价大多数疫苗免疫效力的基本方
法［6］。目前，一些兽用疫苗的疫苗效力检验主要使
生物技术通报 Biotechnology Bulletin 2012年第2期42
用靶动物，如牛口蹄疫灭活苗、副猪嗜血杆菌灭活
苗、猪传染性胸膜肺炎三价灭活苗、兔病毒性出血症、
多杀性巴氏杆菌病二联灭活疫苗和禽流感病毒灭活
苗等。疫苗效力试验需使用靶动物，其级别至少达
到清洁级易感标准，必要时应该使用 SPF 级动物［7］。
疫苗效力试验涉及的靶动物的经济价值较高或靶动
物的来源较困难，这些无疑对疫苗的研究及生产成
本产生较大的负面影响。此外，从生物安全、动物
福利等方面考虑，疫苗效力试验并不是一个十分理
想的方法。在生产中，疫苗质量标准一般用小动物
模型、血清特异性抗体等指标代替靶动物效力试验。
1.2 小动物模型试验
在疫苗生产过程中的质量评价中，如果疫苗效
力检验使用的靶动物来源困难、费用高，可用敏感
的小动物代替［7］。目前，一些疫苗效力检验已经采
用相对低廉的动物模型代替经济价值较高的牛、猪
等靶动物。如猪瘟活疫苗采用家兔来做免疫效力试
验 ；猪萎缩性鼻炎灭活疫苗采用豚鼠等。该方法能
够反映疫苗的免疫效果，但是不能预测疫苗保护效
力的持续时间［8］。此外，试验过程中仍涉及攻毒试验，
具有潜在的生物安全风险。
1.3 血清中特异性抗体水平
疫苗接种后刺激机体产生的特异性抗体水平是
评价疫苗免疫效果的一个重要指标［9］，抗体水平是
机体体液免疫反应的重要部分，特别对细胞外感染
的病原具有较好的抵抗力［4］。目前，血清中特异性
抗体的方法有很多，如酶联免疫吸附试验（ELISA）、
中和试验（MNT）和血凝抑制试验等［10,11］。一些兽
用临床疫苗如羊棘球蚴（包虫）病基因工程单位疫
苗等用 ELISA 法检测免疫后血清特异性抗体水平来
判断疫苗的免疫效力。血凝抑制试验常用于检测具
有血凝特性病原（如禽流感病毒、新城疫病毒和猪
细小病毒病毒等）的血凝抑制抗体效价来判断相关
疫苗的免疫效果［6］。所谓的中和抗体是指能与病毒
结合，使其失去感染力的抗体［11］。在目前疫苗的研
究与生产中，一些预防病毒性疾病的疫苗（如伪狂
犬活疫苗，乙型脑炎疫苗等）效力效检方法采用中
和抗体指标。此外，血清中特异性抗体水平能够一
定程度的反应疫苗免疫效力的持续时间［8］。血清抗
体水平检测较攻毒保护试验具有一定的优势，但是
该指标对于某些疫苗而言，不能准确的反映疫苗的
免疫效力［12］。
1.4 免疫监测
免疫监测是通过免疫血清学的方法对免疫后机
体抗体水平的测定，根据免疫监测的结果来检验免
疫成效的一种技术方法［13］。目前用于免疫检测的血
清学方法有血凝抑制试验（HI）、酶联免疫吸附试
验（ELISA）、血清中和试验 / 病毒中和试验等［14］。
其中，酶联免疫吸附试验是一个准确性、安全性高、
实用性强的检测技术，其特点为特异性强、灵敏度
高、速度快已经成为我国兽医部门日常动物疫病监
测首选试验方法［13］。如果接种后的平均抗体滴度比
接种前升高 4 倍以上 , 即认为免疫效果良好 ；如果
小于 4 倍 , 则认为免疫效果不佳或需要重新进行免
疫接种［15］。目前，检测血清抗体水平是疫苗免疫效
力监测的主要方法，但血清抗体并不能反映所有疫
苗免疫保护效力，如猪瘟细胞疫苗等。由于唾液在
采集，处理保存等方面相对于血清具有独特的优势，
樊福好［16］提出用唾液学来替代血清学方法的建议。
如果该方法有确实效果，那么黏膜分泌型抗体可能
会是免疫监测的一个重要的研究方向。
2 黏膜抗体的功能
2.1 sIgA的防御功能
sIgA 由两个单体的 IgA 抗体和分泌片段 SC 一
起构成，其比单体的 IgA 具有更多的抗原结合位点，
因此聚合的 IgA（pIgA）和 sIgA 具有更强的结合抗
原的能力［17］，并且 sIgA 的 SC 片段能够保护抗体
Fcα 区域免受蛋白酶的消化［17-19］，使其具有显著的
稳定性［20］，从而延长了其在口腔和呼吸道管腔中的
抗体活性的持续时间［21］。sIgA 的 SC 片段可以促进
细菌和其他抗原对黏膜的黏附［22］，增强了呼吸道纤
毛对免疫复合物的清除作用。
与黏膜天然免疫屏障相比，sIgA 主要发挥外源
抗原的免疫排斥作用，即能够特异性的与抗原、细
菌、病毒及细菌毒素结合并将其排出［18］。sIgA 没有
活化补体和其他促炎症因子的功能，因此其在发挥
免疫活性时对上皮细胞的损伤较小［23］。另外，sIgA
还 能 够 参 与 ADCC 效 应［20］。sIgA 抗 体 SC 片 段 嗜
2012年第2期 43张亚等 ：黏膜抗体在疫苗免疫效力评价中的前景
黏液的特性促进了与之结合的细菌或抗原对黏液的
黏附作用，这有利于通过纤毛摆动和肠的蠕动对免
疫复合物的清除［20,22］。细菌引起感染的第一步是对
黏膜上皮细胞的黏附［24］。在体外条件下的研究表
明，特异性的 sIgA 能够抑制细菌（如白色念珠菌）
对上皮细胞的黏附作用［25,26］，这可能是由于特异性
的 sIgA 能够阻断细菌表面与黏附相关的位点，而
不是全部由特异性 sIgA 的凝集特性所引起［25］。相
对于特异性的抗体反应，sIgA 重链上富含甘露糖的
寡聚糖链，使其能够与 1 型菌毛上甘露糖特异性菌
毛凝集素发生相互作用，这能够导致含有 1 型菌毛
的细菌发生凝集并能抑制其对能够表达类似富含甘
露糖寡聚糖类上皮细胞的黏附，这样即使没有产生
特异性的免疫应答反应，sIgA 也具有凝集细菌的能
力［27,28］。sIgA 介导的抑制黏附作用能够抑制细菌的
增殖，Williams 等［26］认为这可能是分泌型免疫球蛋
白处理细菌性抗原的方式。此外，对于入侵到上皮
细胞内的病毒，病毒增殖的产物或细菌产物，可在
上皮细胞内被与 pIgR 结合的多聚 IgA 或多聚 IgM 结
合［20］，这抑制了病毒（如流感病毒）在上皮细胞内
的复制过程［29］。多聚的 IgA 或 IgM 在上皮细胞内与
抗原结合后并将外源性抗原排除细胞外，从而避免
了杀伤性 T 细胞对感染上皮细胞的杀伤作用［7］。IgA
还可以与黏膜固有层中的抗原结合，并通过邻近的
上皮细胞将抗原排到管腔中，因此避免了局部免疫
复合物的形成并降低了抗原进入体循环系统的可能
性［30］。
然而一些研究结果表明，在一定条件下，sIgA
能够促进细菌的生长。Friman 等［31］在对 IgA 缺陷
个体和正常个体中分离到的结肠正常菌群中大肠杆
菌的研究中，发现从 IgA 免疫缺陷的个体分离到的
大肠杆菌的甘露糖特异性的黏附素的表达量减少，
由此他们认为 1 型菌毛与 sIgA 的相互作用可能有利
于这些细菌的繁殖。目前的研究发现 sIgA 介导的促
进生物膜形成，虽然作用机制尚不清楚甚至还缺少
体内的研究，但是这可能是机体维持黏膜表面复杂
生态环境的一种方式［20,32,33］。此外，唾液中的 sIgA
对口腔中细菌的吸附并没有限制其生长［34］。总之，
在黏膜表面，通过免疫排斥作用，sIgA 对防止黏膜
表面微生物的过度生长以及防止对机体的入侵起到
了重要的作用，同时也对于在黏膜表面与机体相共
生的正常菌群的生长起了促进作用，细菌生物膜成
为黏膜防御机制中的一部分。
此外，sIgA 还能够诱导与黏附相关或耐药性相
关的细菌质粒的缺失，干扰病原性细菌和寄生虫所
必需的生长因子和酶的合成以及促进乳铁蛋白和过
氧化物酶系统的抑菌效应［20］。
2.2 黏膜sIgM防御功能
sIgM 的 免 疫 学 功 能 类 似 于 血 清 中 的 IgM 和
sIgA［4］。sIgM 具有抗菌、抗病毒、中和毒素的免疫
活性，由于是由 5 个 IgM 单体聚合而成，因此是一
种高效能的抗体［11］。特别在新生儿时期和 IgA 免疫
缺陷的个体，sIgM 的免疫功能更为重要［20］。
2.3 黏膜中IgG的功能
目前，IgG 进入黏膜分泌物中的机制尚没有完
全研究清楚［35］。但现在的研究表明，黏膜分泌物中
的 IgG 可能来自血清的释放，局部产生并通过细胞
间的渗透作用或者通过新生儿肠道的 Fc 受体被动转
运到管腔中［20,35,36］。IgG 抗体不能抵抗肠腔蛋白酶
的水解作用，但是黏膜表面的 IgG 抗体在抵抗感染
中起到重要的作用［37］。分泌到管腔中的 IgG 具有抗
菌、抗病毒及抗毒素等功能［20］。IgG 还有激活补体
的活性，当其与抗原结合后，激活补体，促进炎症
反应的发生，此过程在一定程度上造成了黏膜上皮
细胞的损伤，但杀伤被感染的细胞也有利于病原的
清除，也是机体主动防御的一种方式［20］。由此可见，
IgG 在免疫排斥反应中起到了“双刃剑”的作用［37］。
IgG 还能与吞噬细胞、NK 细胞等细胞表面的 Fc 受
体结合，发挥 ADCC 效应，杀伤靶细胞。此外，IgG
在新生儿的免疫调节中也起到了重要作用。IgG 通
过 Fc 受体（FcR）穿过黏膜上皮屏障被动转运到管
腔中，与管腔中的抗原结合后，免疫复合物又重新
穿过上皮返回到黏膜固有层，经树突状细胞处理后，
将抗原递呈给 CD4+ T 细胞，以供机体免疫系统识
别［35］。
2.4 IgD和IgE抗体
IgD 抗体是鼻腔分泌物和奶汁中的微量成分，
其免疫功能尚不清楚［4］。IgE 抗体主要由上皮表面
附近的浆细胞产生的单体 Ig［7］。IgE 通常在变态反
生物技术通报 Biotechnology Bulletin 2012年第2期44
应或蛔虫感染时产生，对驱除肠道中的蠕虫具有重
要的意义［4］。
3 黏膜抗体在疫苗效力评价中的研究
现代养殖业的发展向集约化、规模化发展，以
前的疫苗接种方式越来越不能满足大规模猪场免疫
的要求。肌肉注射接种不但耗时，也需要大量的免
疫人员，消耗大量资金，简单易行的接种方式越来
越期待研究。黏膜免疫如气雾、口服等黏膜途径接
种方式简单易行、副作用较小，越来越受到关注。
黏膜途径接种能够刺激机体产生黏膜免疫和系统性
免疫，黏膜免疫应答产生在抵御疾病从黏膜途径入
侵起到重要的作用。目前还没有黏膜抗体作为临床
疫苗效力检验指标的报道，但是在实验室疫苗的研
究中，一些疫苗已经将黏膜抗体作为疫苗免疫效力
的一个指标。
3.1 主要黏膜抗体的动力学变化
当病原从黏膜途径侵入机体时，主要产生分
泌型的 IgA 抗体以及记忆性的 IgA 细胞［38］。IgA 和
IgM 抗体主要由黏膜固有层的浆细胞产生并与 J 链结
合形成多聚 IgA 或 IgM，被分泌到细胞外，然后与
上皮细胞基底膜上的多聚 Ig 受体（pIgR）结合，被
动转运通过上皮细胞，在酶的作用下，pIgR 顶端裂解，
pIgA 与上皮细胞合成的 SC 片段通过二硫键结合形
成典型分泌型的 IgA 和 IgM 抗体即 sIgA 或 sIgM ；被
释放到呼吸道管腔中，发挥其免疫学功能［11,20］。由
于 sIgA 的特殊结构，使其成为最为稳定的抗体，能
够适应黏膜表面复杂的环境［20］，sIgA 抗体在感染后
能够持续 2-4 周［39］。成年人一天肠道内合成的 sIgA
的量约为 40 mg/kg 体重，比机体合成的 IgG 的总量（约
30 mg/kg 体重）还要多［40］，随分泌物排出去的 sIgA
的量可高达 10 g［4］。IgG 是母猪初乳中的主要抗体，
随后，IgA 抗体渐渐占优势［41］。在肠腔中，sIgM 比
sIgA 更容易降解［42］。IgG 抗体不能抵抗蛋白酶的酶
解作用，其在分泌物中的稳定性较差，但是越接近
黏膜表面的 IgG 抗体抗体活性消失得越缓慢［20］。
3.2 黏膜抗体在实验室疫苗免疫研究中的应用
疫苗产生的抗体是疫苗免疫效果评价的一项重
要指标，已被广泛应用到疫苗效果的监测中。黏膜
抗体在疫苗接种的效果评估中可能也具有一定意义。
2009 年，Ogawa 等用能够表达猪肺炎支原体 P97 蛋
白的猪丹毒丝菌活苗株作为载体口服免疫 4 周龄
SPF 猪，然后用猪肺炎支原体强毒进行鼻内攻毒，
最后用 ELISA 方法检测肺支气管灌洗液（BALF）中
P97 特异性 IgA 和 IgG，与对照组相比，这两种抗体
水平显著性升高了。此外，接种商品猪肺炎支原体
灭活苗的猪的 BALF 中的特异性 IgG 滴度比特异性
IgA 滴度要高［43］，以及接种表达 P97 蛋白 C- 末端的
腺病毒载体的 BALB/c 小鼠的 BALF 对肺炎支原体的
抑制活性是由 IgG 抗体而不是由 IgA 引起的［44］。这
些试验结果提示，BALF 中的 P97 特异性 IgG 抗体可
能在抵抗猪肺炎支原体的感染中起到重要作用［45］。
然而，在 Ramphal 及其同事所做的试验中，用流感
病毒经腹腔感染曾经注射了抗流感病毒的 IgG 抗体
的小鼠，结果发现仅腹腔上皮细胞被感染，而如果
将 IgG 换成 IgA，小鼠则完全受到保护［4］。
据报道，某些灭活苗的接种能够减轻动物的临
床症状和病理变化，但是不能阻止病原微生物在猪
群中的传播。例如，接种猪肺炎支原体灭活苗的猪
能够减少呼吸道中病原的数量，降低猪群的感染率，
减轻临床症状和肺脏病理变化。但是，它不能阻止
猪肺炎支原体在猪肺中的繁殖，也不能消除猪肺炎
支原体在感染猪群中的传播［46］。这可能是因为肌
肉接种灭活苗不能刺激机体产生黏膜 sIgA 抗体 ［45］。
如果这个假设是正确的，那么黏膜 sIgA 抗体会对于
那些病原的净化起到重要的作用。虽然与血清抗体
相比，很难确定黏膜 sIgA 抗体在免疫保护中相应的
重要作用，但是在利用感染敲除基因的小鼠模型试
验证实了 sIgA 在对许多传染性病原的保护和交叉保
护中起到了重要的作用［20］。Kobayashi 等［47］热灭
活的戊糖乳杆菌 B240 流感病毒株（IFV）口服免疫
BALB/c 小鼠，然后用 ELISA 检测方法检测 BALF 中
的 IFV 特异性 IgA 和 IgG 抗体，发现免疫后 7 d，这
两种抗体水平与对照组相比显著性升高。由此认为，
BLAF 中的抗 IFV 的 IgA 和 IgG 抗体在提高免疫后
的小鼠在感染 IFV 后的存活率上起着重要作用或部
分作用。在器官实质，血源性的 IgG 和 IgA 抗体在
抗病原入侵中起到了重要的作用，而在黏膜分泌型
的 IgA 抗体在局部黏膜的抗感染方面具有重要的意
义［20,48］。sIgA 作为黏膜免疫最主要的效应抗体，有
2012年第2期 45张亚等 ：黏膜抗体在疫苗免疫效力评价中的前景
希望成为通过黏膜途径进行免疫的疫苗免疫后免疫
效果监测的重要抗体。
体液免疫反应即相关抗体的产生反应了免疫
接种刺激机体产生免疫应答的能力。一些实验室经
不同黏膜途径接种疫苗后，将产生的黏膜抗体水平
作为疫苗刺激机体免疫应答能力的一种参考指标。
Durrani 等［49］用霍乱毒素作为佐剂口服和鼻内免疫
能够表达 HIV-1 gp41 蛋白一个约 20 个氨基酸多肽
的豇豆花叶病毒，用 ELISA 方法检测粪便中的 sIgA
抗体，结果显示，鼻内免疫能够产生较高的 sIgA 抗
体滴度，而口服免疫没有检测到。Manocha 等［50］将
HIV 多肽包埋在聚合乳化的乙醇酸交脂颗粒中分别
经口服、鼻内、直肠黏膜进行免疫接种，结果发现，
鼻内免疫能够刺激较强的系统性和黏膜免疫应答反
应。McConnell 等［51］通过与口服免疫的相比较发现，
结肠黏膜途径接种抗原后，在粪便、结肠和阴道中
能够检测到显著的特异性 IgA 抗体水平。由此，他
们认为在结肠疾病或性传播疾病，如乙型肝炎、艾
滋病的预防接种中，结肠黏膜是一个比较合适的接
种部位。上述试验通过研究疫苗接种后产生的黏膜
抗体水平来间接反应不同疫苗以不同的方式接种刺
激机体产生的免疫应答水平，对疫苗的研发及疫苗
接种方式的选择具有一定的参考价值。
4 展望
目前，动物攻毒保护试验仍然是检验疫苗的免
疫效力的常用方法，但是从试验动物的来源、经济
价值、福利方面以及生物安全方面考虑，迫切需要
新的指标取而代之。在新疫苗临床试验中，设法寻
找免疫反应和免疫保护力之间的关系，试图为疫苗
保护力的鉴定建立一个简单和可靠的客观指标。虽
然在一些实验室疫苗的研究中已经将黏膜抗体作为
疫苗免疫效力的一个参考指标，但是还未见黏膜抗
体成为临床疫苗效力检验指标的报道。黏膜抵御感
染的主要功能依赖于黏膜抗体的免疫屏障作用。因
此，黏膜抗体与某些预防由黏膜途径入侵病原感染
的疫苗免疫效力也存在一定的相关性，有希望成为
这些疫苗效力检验的一个重要指标。目前，疫苗免
疫监测中主要还是依赖于体循环抗体，对于黏膜抗
体作为通过黏膜途径接种疫苗免疫效果监测的一个
指标是比较值得研究的方向。
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（责任编辑 狄艳红）