全 文 ：·综述与专论·
生物技术通报
BIOTECHNOLOGY BULLETIN 2011 年第 8 期
输血传播病毒分子生物学研究进展
傅海霞 王志钢
(内蒙古大学生命科学学院，呼和浩特 010021)
摘 要: 输血传播病毒(transfusion transmitted virus or torque teno virus，TTV)是近年发现的一种 DNA病毒，在健康人群、
职业献血员和肝炎患者中都有不同程度的感染。TTV感染具有多样性，它可以直接经血液传播，同时还具有血液以外的传播
途径，具有嗜肝性。目前对 TTV的研究已在病毒与宿主的关系、病毒的分类及起源、进化和变异等方面的研究中产生了深刻
的影响。仅就 TTV分子生物学方面的研究成果并结合某些问题进行简要综述。
关键词: 输血传播病毒 分子特性 感染
Progress in Molecular Biology of TT Virus
Fu Haixia Wang Zhigang
(College of Life Science，Inner Mongolia University，Huhhot 010021)
Abstract: TTV (transfusion transmitted virus or torque teno virus)is a kind of DNA virus found in healthy people，professional
blood donors and hepatitis patients． TTV can infect human and some kind animals． It can be directly transmitted through blood，but al-
so has other routes of Infection beyond blood with hepatotropic nature． Studies on TTV had a profound impact in the relationship be-
tween virus and host，the virus classification and origin，evolution and variation and other aspects of virus research． Molecular biology
of TTV was reviewed combined with some problems in study．
Key words: TTV Molecular characterization Infection
收稿日期:2011-02-14
基金项目:国家基础科学人才培养基金项目(J0730648)
作者简介:傅海霞，女，硕士研究生，研究方向:微生物学;E-mail:fuhaixiayx@ 163． com
通讯作者:王志钢，男，教授，研究方向:病原体与宿主相互作用机制;E-mail:lswzg@ imu． edu． cn
TTV是新发现的一种单股环状负链无包膜 DNA
病毒(ssDNA)［1，2］。目前已知的单链无包膜 DNA 病
毒只有两类，即细小病毒科(Parvoviridae)和圆环病毒
科(Circoviridae) ，Hijikata 等［3］通过对 TTV SANBAN
株基因组测序并与最初的日本原型株 TA278 序列比
较后认为该病毒属于环状病毒。因其基因组结构类
似于圆环病毒科的鸡贫血病毒(chicken anaemia vi-
rus，CAV) ，并且通过对 TTV 的变异株 PMV 与已知
TTV序列的比较，有学者提出 TTV 应归属圆环病毒
科［4］。国际病毒分类委员会(ICTV)第八次病毒分类
报告中将其归入圆环病毒科(Circoviridae)的指环病
毒属(Anellovirus) ，TTV 是这一属的典型种［5］，有了
一个相对确定的分类定位。
1 TTV的基因组及其变异
Okamoto等［1］对 TTV 原型株 TA278 测序结果
表明，该病毒 DNA 由 3 739 个核苷酸组成，基因组
分编码区和非编码区两部分。随后的研究表明，
TA278 的 DNA 是环状分子，由 3 852 个核苷酸组
成，新增加的 113 个核苷酸位于第 3 740 － 3 852，在
3 736 － 3 852 之间形成了一个 G + C 含量达 90． 6%
的 117 个核苷酸组成的区域［4］。对来自于美国的
TTV-TUS01 株的测序表明基因组全长 3 818 nt，比
TA278 长了 35 nt，且与之仅有 60． 5%的同源性［6］;
从黑猩猩分离到的 TTV(s-TTV CH65-1)基因组全
长为 3 899 nt，与 TA278 的同源性为 52． 3%［7］。随
着 TTV分离株和测序数据的增多，表明 TTV 的基
因组约在 3． 6 － 3． 8 kb 之间且具有较大的变异性，
这一点在不同地域间、不同物种间的 TTV 克隆序列
比较以及系统发生分析方面都得到了证实，而且动
物中发现的 TTV 较之人类的 TTV 具有更广泛的多
2011 年第 8 期 傅海霞等:输血传播病毒分子生物学研究进展
态性［8］。目前已有 200 多个人及动物中的 TTV 全
长基因组被测序［9］。这些基因组数据为进一步研
究 TTV的分子生物学特征和致病性提供了条件。
2 TTV的基因组结构及表达调控
虽然 TTV基因组序列在各分离株或基因型之
间变异较大，但其基因组的基本结构却十分相似。
对 TTV日本原株 TA278 基因组当时测定的序列分
析表明其含有 2 个 ORFs，即长的 ORF1 和短的
ORF2，编码区占 70%，非编码区占 30%。随后的进
一步研究显示其含有 3 个 ORFs，ORF3 在 ORF1 的
下游，ORF2 与 ORF1 有部分重叠［4，10］。TTV基因组
非翻译区为 1． 2 kb，翻译区 2． 6 kb，TA278 株 ORF1
和 ORF2 分别编码 770 与 150 个氨基酸残基［10］，而
TUS01 的 ORF1 和 ORF2 则分别编码 761 和 156 个
氨基酸［6］。不同的毒株 ORF1 和 ORF2 的长度会发
生变化。ORF1 有 3 个高可变区，可能编码 TTV 的
衣壳蛋白，高可变区的存在可能与逃避肌体的免疫
监视而长期在肌体内存在有关［11］。体外转录 /翻译
试验显示 ORF2 可以编码 3 个多肽链，ORF2a 含 49
个氨基酸，ORF2b 含 150 个氨基酸(相对分子质量
17 kD) ，ORF2ab 含 202 个氨基酸(相对分子质量
23 kD)［12］，ORF2a存在于所有基因型中，ORF2b 多
变。近几年的研究证实，TTV 基因组在转录时通过
剪接形成 3 种 mRNA，其中 2． 9 － 3． 0 kb 的 mRNA
编码已报道的 ORF1 和 ORF2;而 1． 2 kb 和 1． 0 kb
的 mRNA通过 2 次剪接分别形成两个新的 ORF，即
ORF3 和 ORF4［13，14］。ORF3 编码的蛋白氨基酸序列
与 HCV的非结构蛋白 NS5A 相近，推测与 NS5A 的
功能相同，是磷酸化的病毒蛋白［15］，目前对 4 个
ORFs编码蛋白的功能尚不十分清楚。
3 TTV的分群及分型
TTV是一个较大的病毒群。由于 TTV基因组的
高度变异性，目前根据其核苷酸序列将其分成不同的
基因群，进而分为不同的基因型。早期 Okamoto
等［16］提出根据 N22 区中的 222 nt 序列进行分型，将
序列差异大于 30%者分为不同的基因型(genotype)。
据此，1999年 Okamoto等将已发现的 TTV分为 16 个
基因型。Mushahwar［17］则依据 TTV 基因组序列将已
报道的 TTV分成 4 个基因群(genetic group)。之后，
Muliono等［18］以 ORF1全序列进行分型，将当时已知
序列的 TTV 分为 4 个基因群 23 个基因型。彭宜红
等［19］则依据在中国分离到的 TTV的全基因组序列分
出了第 5基因群，使得目前 TTV分为 5个群 34个型。
在上述 3种分群和分型方法中，依据 N22序列分型应
用比较广泛，但随着 TTV 分离株的增多和研究的深
入，已显现出它的局限性，而且依据 N22 序列设计的
PCR引物在对 TTV某些型的检测中也并不灵敏。由
于后两种方法分型结果一致，加之目前 DNA 测序已
相对简单，故采用ORF1全序列(约2． 2 kb)或 TTV基
因组全序列(约 3． 6 － 3． 8 kb)分型是比较适宜的方
法。最近有人认为可将其分为 13 个组，进而归为 A、
B、C和 D 4个大组［20］。随着人和动物体内新的 TTV
病毒株的发现以及对其基因组的深入了解，可能还会
有其他分型系统出现。
4 TTV的复制增殖
通过对 TTV基因组序列和结构的测定与分析，
可以肯定 TTV是人类第一个单股 DNA 病毒。而且
在血清和许多解剖组织中都可以检测到。那么，
TTV如何增殖、在体内增殖的部位和复制的形式又
是怎样的，日本学者 Okamoto 等在这方面的研究取
得了初步的成果。他们分别从 6 名感染 TTV 的人
员的外周血单核细胞(PBMCs)和骨髓细胞(BMCs)
中获得 TTV DNA，然后电泳分离。来自于 PBMCs
的 TTV DNA片段长约 2． 0 － 2． 5 kb，而来自于 BMCs
的 TTV DNA片段在 2． 0 － 2． 5 kb和 3． 3 － 6． 1 kb之
间。小片段 DNA 对 S1 核酸酶敏感，而大片段 DNA
不敏感。提示在 BMSc中有 TTV复制的双链中间体
存在，而在 PBMCs 中则没有［21］。同年，他们又报道
了对肝组织中 TTV的复制增殖的研究结果，表明来
自于肝组织中的 2． 0 － 2． 5 kb 的 TTV DNA 小片段
对 S1 核酸酶敏感，而对限制性内切酶不敏感，说明
它们是单链的 DNA片段。与之相应的是 3． 5 － 6． 1
kb的 DNA片段对 S1 核酸酶不敏感，对用 EcoR I酶
切后得到的 3． 7 － 4． 0 kb 的 DNA 片段的序列和结
构分析后显示，TTV以环形、双链复制中间体的形式
存在，这些结果提示出 TTV 在肝组织中的复制有
dsDNA阶段存在［22］。目前已在血清、骨髓及淋巴结
等 9 种组织中检测到 TTV 的复制中间体和 mRNA，
结果显示 TTV在不同的个体、不同的组织中的复制
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生物技术通报 Biotechnology Bulletin 2011 年第 8 期
水平是不同的。有报道显示 TTV 在某些细胞中不
能复制增殖，可能有特定的允许细胞［23］。从目前的
文献看，关于 TTV的复制周期和复制机理尚不十分
清楚。
5 现存问题及展望
自从 TTV首次被发现到目前为止，对 TTV的分
子生物学研究已经取得了一系列成果。但是还有许
多问题值得进一步研究和探讨。这些问题包括:
(1)TTV的起源、进化、遗传与变异、分类及感染肌
体的分子机制如何; (2)TTV 的复制周期与机制;
(3)TTV基因组表达调控机制及 4 个 ORFs 所编码
的蛋白的功能;(4)至今尚未发现 TTV有致病性，如
果证实 TTV是体内的正常病毒群，是否可以改造为
有用的基因工程载体用于治疗目的。相信随着研究
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(责任编辑 马鑫)
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