全 文 ：咬物杖术通报
技 术 与 方 法 刀云口r E曰阴议址口 G Y B U L L E Z I N 2峨叉)9 年 增 刊
IL 一18 在临床疾病中的作用
体春玲 ,2 陆涛峰 余露露 ,3 章嘎 ,2
巴音吉 日嘎拉 2 关伟军 马月辉
( 中国农业科学院北京畜牧兽医研究所,北京 10 193 ; 内蒙古农业大学动物科学与动物医学学院, 呼和浩特 01 0 18; 西北农
林科技大学 ,杨凌 71 21 0 )
摘 要: IL 一18 是新发现的一种细胞因子, 它具有诱生 IFN 一, 的作用, 在抗感染 杭肿瘤 免疫性疾病及免疫调节等诸
多方面发挥着重要作用本丈就 lL 一18 的来源 结构特.饭生化性质 生物学作用及其在临床疾病中的作用做一简单综述
关妞词 : IL 一18 临床 疾病 作 用
T h e F u n Cti o n of IL 一1 8 in C lini cai D esea se
T ong C hunli ng ,2 Lu T aofe雌 Y u Lul u,, z hang G a, 2 B a协nj iri列a,
G uan W eijun M a Y uehui,
(珑 A瓜价以H us b田以理口以 Vete r训曰, R esearc h 加r吮 of 伽 ne :e A e诚 畔 of A梦比动盯己交泛nc e,Be iji咭 100193; 2 co lle邵 of
A 成爪以 & 记nc 助 d A nim 以 Me dic ine ,扭肥r Mo n邵阮 A乎ic必盯以刀几如ers勿,刀爪扣01 0 1氏 3 CO I肠岁 of A ni nd Me dic ine , No 以加)est
A & F 刀九i, e勿, y创卿咭 712100)
A bstra ot : IL一 18 15 : new ly dis eove red cyt oki ne w hi ch has efe eted on induced IFN 一, , its 小0 Play an im Porta nt :ole in
a n tl 一n te c ti o n 一赶 1口n 切 no r 口 n U n l
Pro Perti eS , biologi eal efFe ets an d
di s二 e an d im uno re , lati on .T hi s p aper has revi ew ed that so urc e , stru ctu 司 ehar eteri ,ti e, b:o ehe门 eal
elinieal di seas e of ro le o n IL 一18 .
K ey wo rd s : IL一18 Inte deuki ns e lini e习 dis eas e
19 5 年 ok aln ura 等[l]首次从相继被热灭活痊疮
丙酸杆菌感染和脂多糖诱发的中毒性休克小鼠肝
脏提取液中获得了一种由应激诱生的蛋白 IL 一18 ,
该蛋 白生物学活性与 IL 一12 非常相似 , 但其诱生
I刚 一, 的能力强于 IL 一12 , 所以最初被称 为 IFN 一,
诱生因子 随后的研究发现 G IFI 的氨基酸序列与
己知数据库中任何蛋白均不相同 ,且具有多种生物
学功能 , 表 明该 因子结构类似于 IL 一1家族 而功能
类似于 IL一12 家族 1996 年 uhso i等[2]从鼠 CDN A 库
中筛选 到人 的 IG IF 基 因 , 并在大肠杆菌中表达 , 因
其序列与所有己知的细胞因子不同 , 并且生物活性
多样 , 因此将其正式命 名为 白细胞 介素一18 13)
1 IL一18 的来源
最初报告 IL 一18 是由活化的巨噬细胞分泌 但
其后的研究表明, 胰腺 肾脏 骨胳肌 肝脏 肺 皮
肤的角质细胞 骨的成骨细胞 小肠的上皮细胞 软
骨细胞等非免疫系统的各种组织和细胞都可产生
2 !卜 18 的结构
人类 IL 一18 基因位于 11q2 .2一q2 .3 染色体上,
前体形式是由 19 3 个氨基酸残基组成 ,是一种缺乏
信号肤 不具有生物学活性的前体多肤 ,其中含有
一个 36 个氨基酸残基的引导序列 , 经 IL 一lp 转化
收稿 日期 :2兀旧一04 一27
基金项 目:国家 自然科技平台建设项 目(Zo 5D K A Z llol ), 2X巧年国家 自然科学基金(306 71 539 )
作者简介:伶春玲(1984 一) ,女 , 内蒙人 ,硕士生 ,研究方向:临床兽医学;E一ha l:ch耐 in g5 461翔163 .co m
通讯作者:关伟军 (l 96 一) ,男 , 黑龙江人 , 教授 , 博导 ,研究方向 :动物遗传资源;E 一mai l:呵gu an 86 @ iasc as .ne Lcn
马月辉(1964 一) ,男 ,吉林伊通人 ,研究员 ,主要从事动物遗传研究;E一m苗l:Y ue hni .砒 @2 63.ne t
10 2 位物孩术通橄刀白扭动肋城盯 2仪为 年 增 刊
酶作用后去除引导序列,成为成熟的 IL 一18 成熟
IL 一18 有 157 个氨基酸残基 ,分子量为 18 .3 kD, 人
与小鼠和大鼠 IL 一18 的氨基酸序列有 64 % 同源
性 , 与猪的序列有 76% 同源性 , 存在种属差异性
IL一 18 可由多种细胞如 Th l 细胞 B 细胞 NK 细
胞 活化的巨噬细胞 皮肤角质细胞 成骨细胞等产
生 ; 在成人机体多种器官和组织中也都可检测到
IL一 18 m RN ^ 14,], 如 :肝 肾 脾 胰 肺 骨骼肌等
成熟的 IL 一18 通过与 IL 一18 受体复合物结合而起
作用,该受体复合物属于 IL 一1受体家族成员
3 IL一18 的生化性质
初步纯化的 IL 一18 分子质量较大 ,可能与其它
蛋白质结合存在于体液中,对热(80 ,l h) 酸性条
件 (pH 2 .0) 蛋白水解酶 尿素处理(6 mo l L) 均
敏感 ,甚至完全丧失活性 ;而 2一琉基乙醇可增强其
活性 ,可能是由于打断二硫键暴露出 IL 一18 本身分
子所致 纯化的 IL 一18 分子质量为 18 3 kD 16] ,等
电点为 4. 9 ,是由 157 个氨基酸残基组成的蛋白质,
序列中存在游离的半脱氨酸残基, 其组成与 IL 一lp
有一定的相似性
4 IL 一18 的生物学作用
4.1 对 T 细胞的作用
T 细胞包括细胞毒性 T 细胞 免疫性 T 细胞
和辅助性 T 细胞三种效应性 T 细胞 IL 一18 对 T
细胞表达细胞因子有显著的影响 酶联免疫吸附分
析表明重组的 IL 一18 可刺激 T 细胞和外周单核细
胞产生大量的IFN 一丫,]IL 一18 还可以显著增加培
养 的 T 细胞 的 IL 一2 的量 与 IL 一12 不 同的是 IL 一
18 在没有抗原或 CD 3 刺激存在下 , 也可以刺激 T
细胞产生 IL 一2 IL 一18 可显著增加培养的 T 细胞
G M 一CSF 的量18一沁l,而 IL一12 没有这种效应 IL一18
对 T 细胞增殖有重要作用 IL 一18 可明显的刺激用
C D 3 单克隆抗体活化的人 T 细胞增殖 ,并表现出一
种剂量依赖效应 IL 一18 可以增加 IL 一ZR a 链的表
达, 这可能也与 IL 一18 对 T 细胞 的增殖作用有关
总之, IL 一18 促进 T 细胞的增殖效应 明显是通过一
种 IL 一2 依赖途径进行的
4. 2 对 B 细胞的作 用
联合应用 IL 一18 和 IL 一12 可以使 CD 40 抗体
活化的 B 细胞表达 IFN 一, ,产生的 IFN 一, 不抑制 B
细胞的增殖 , 但可抑制 IgE I步 的生成 , 同时提高
IgG Zd 的表达量1一13 IL 一18 还能调节 B 细胞免疫
球蛋白的分泌 ,抑制活化的 B 细胞产生 I蟀
4. 3 对 N K 细胞 的作 用
IL 一18 与其它细胞因子协同作用可促进 N K
细胞增殖 , 诱导 N K 细胞和 T 细胞产生 IFN 一乍调
节 N K 细胞的杀伤活性 , 通过促进 FaS L 的表达 ,直
接增强 N K 细胞的杀伤功能[l1 ,从而增强 NK 细胞
对 Fas 阳性细胞的杀伤作用 115. 16 ;IL 一18 还可以增
强外周血和脾脏天然杀伤细胞的活性 , 上调 N K 细
胞穿孔素介导的细胞毒活性 , 并且在 IL 一12 存在
条件下,这种作用进一步加强
4. 4 对单核细胞的作用
小鼠的 IL 一18 可以促进单核细胞生成 IFN 一,
117 , 并抑制 C 从 活化的外周血单核细胞表达 IL -
ro 重组的人和鼠的 IL 一18 都可以诱使经丝裂原
刺激的外周血单核细胞产生 IF N一, , 增加 G M 一csF
的生成 ,并抑制 IL 一10 的表达 但对不影响 ConA 活
化的外周血单核细胞生成 IL 一4
S IL 一18 在临床疾病中的作用
5.l lL 一18 抗徽 生物作 用
IL一18 具有广泛和有效的免疫调节作用, 因此
在机体防御外来的细菌 病毒和寄生虫感染时起着
重要作用 IL 一18 在抗感染方面的主要作用在于其
能够产生大量的 IFN 一, , 并诱导 Th l 类的免疫应
答 在小鼠 , IL 一18 可促进宿主产生 IF N 一, ,从而抵
抗伤寒沙门氏菌的感染 IL 一18 和 IL 一12 联合作用
于小 鼠腹腔渗 出细胞 中 的 N K 细胞 , N K 细胞 产生
IFN 一丫81和一氧化氮[l9, 刘, 从而杀伤新型隐球菌 , 而
单独一种细胞因子则无此作用 总之 , IL 一18 在结
构上与 几一1 相似 , 在功能上与 IL 一12 相似 ,是一个
多功能的值得进一步研究的细胞因子
5. 2 肿瘤抑制作用
IL 一18 的抗肿瘤作 用是通过 在肿瘤移植 早期
提高 N K 细胞的活性 , 同时提高 IL 一10 的水平 ,降
低 IL 一2 的水平实现的 当 N K 活性降为正常值 ,
IL 一10 合成降低, IL 一2 的水平保持不变, 因此细胞
活性明显提高 IL 一18 和 IL 一12 联合应用有即刻
地 最明显地抗肿瘤作用 ,这种方式给药的小鼠血
清中 IFN 一, 的水平明显升高 应用 N K 细胞的抗
2 兀旧 年 增 刊 终春玲等 :IL 一18 在临床疾病中的作用 10 3
体消除 N K 细胞后 , IL 一18 的抗肿瘤作用随即消
失 说明 IL 一18 的抗肿瘤作用通过 N K 介导细胞
介导I, ,, l
5. 3 致肝损伤作用
IL 一18 作用于 N K 细胞使其产生 Fas L ,并通过
Fa sL 依赖性肝细胞凋亡模式导致肝损伤 实际上 ,
Fas L 可刺激巨噬细胞非 IC E 依赖性分泌 IL 一18
LPS 可使 Fa sL 表达上调 , 而表达后的 Fas L 作用于
巨噬细胞使之产生成熟型的 IL 一18 , IC E 缺乏小鼠
亦出现上述表现 , 应用重组可溶性 Fa sL 可使血清
IL 一18 水平明显升高,并伴有血清肝脏酶水平增高 ,
而 IL 一18 缺乏小 鼠应用 Fa sL 后未出现肝损伤 ,说
明 IL一18 非 IC E 依赖性分泌在肝损伤中作用亦至
关重要 所有结果显示 , IL 一18 和 FasL 相互作用 ,
相互促进增长 ,其间积极的反馈环路在肝损伤过程
中起着关键作用网
5. 4 自身免疫性疾病
作为早期的致炎性细胞因子 , IL 一18 本身在
ID D M 的 p 细胞损伤中虽无直接作用 , 但其可促发
胰岛炎中的 Th l 细胞或巨噬细胞产生下游的细胞
因子 ,如 IL 一lp TN F一a 和 IF N 一, ,进而导致胰岛 p
细胞的损伤和死亡 研究发现 , 类风湿性关节炎(
rh eurn ato idarthritis ,RA ) 的发病与 IL一18 有关 IL-
18 m RN A 和蛋白质表达在 R A 患者滑液组织中明
显升高(与骨性关节炎相比) 与此相应 ,在滑液淋
巴细胞和巨噬细胞上检测到 IL 一18 受体 ,体外 , IL -
18 可 以诱 导 滑 膜 组织 产 生 大量 的 IFN 一, , 促 进
G M ZCSF 和 N O 的产生 ,促进滑液 CD 4 + 巨噬细胞
产生 TN F一a 对培养的滑液和分离的滑液成纤维
细胞 , TN F一a 和 TN F一p 可以上调 IL 一18 的表达,提
示单核因子的表达可以反馈促进滑膜 Th l 的发育
有报道类风湿关节炎患者血清中 IL 一18 升高 ,并在
关节滑膜及其下层发现表达 112 18 的细胞 上述研
究表 明 IL 一18 在类 风湿关节炎 的发病 中起着重要
作用
5. 5 杭病毒功能
IL 一18 具有抗多种病毒功能 用 IL 一18 治疗被
脑心肌炎病毒 ( E M ZCV) 和痘苗病毒感染的小 鼠
时,能使小鼠产生抗病毒能力 , IL 一18 也可提高被 I
型单纯疙疹病毒( H SvZI )感染小鼠的成活率 IL -
18 编码基因与编码 H Sv22gd 蛋白的 D N A 表达载
体一起注射小鼠,可以抑制病毒繁殖,提高小鼠成活
率 给 EM CV 感染的小鼠注人外源 IL 一18 可以提
高 IFN 一, 的表达 用 IL 一18 治疗 H SV ZI 感染的
IFN 一, 缺陷性小鼠的研究表明, IF N 一, 是 IL 一18 诱
导抗病毒免疫的介导因子
6 展望
IL 一18 是具有多向生物学活性和功能的细胞
因子阱刘,在抗肿瘤免疫 抗感染以及免疫性疾病等
多种疾病的发生发展过程中发挥重要作用 随着
IL 一18 研究的深人 , 有望进一步明确上述疾病在
细胞和分子水平的发病机理 ,为临床诊断 疗效观
察 预后判断提供新的实验室检测指标,并可能成
为具有广泛应用前景的多功能药物 , 因此 IL 一18
是一个值得关注和深入研究的细胞因子
参考文献
1 o k吻u ra月 , Ts utsi H , KO 比旧ts uT , et al .N at u花.19 5 , 378 (65 52 ):
88 一9 1 .
2 U sh i心 , N 帅 ba M , Ok u raT , et 目.J lnu unoo份, 19 96 , 156 (]]):
4 2 74 ~ 4 2 7 9 .
3 H uisi n g M O , Stet IU , 阮 , elk oul HF , et 目.De v C om P Im unol,
2峨洲抖,28(5):395礴13.
4 Zil ven比卜印n G R , T舰k Q , Jo ten LA , et al jnt J 0 1犯, (肠nd ),
2(X) 8 ,32(9):140 7一1414.
5 Se n ello JA , 凡 yad R , Pi ni M , et ai .P , N 砚 A ca d 乳i U S A .
2(X) 8 ,105 (23):8085一8淇旧.
6 L 男田er M , U ,N电 le G , K全aj ewska M , et al .Can eer Ge ne Th er,
2(X) 8 , 15(12):787一794 .
7 毛叨ak a H , M iyazak i N , 0 朋 hi K . et al . J Al ergy C lin Inu unOI ,
2(X) l,107 (2):331一336.
S M 到tsubar s , Tak 团a K , K 司 am T , et al . A m J R 既pir C eli M ol
B IOI .2(X 刀,36 (3 ):324阳332 .
g M ~ SE , 龙ves 一Fi 场 0 JC . 川肠ya T M , et al . J Im unol ,
2以巧, 177 (5):32 18一3224 .
10 H ~ M , B elom o R , Story D , et al .C ri t C , . 2的8 ,12(4):R 96 .
11 M iyos hi K , o ha ta K , K ondo T , et al . J N eu ~ i, 2(X) 8,28 (48 ):
12 7 7 5 ~ 127 8 7 .
12 Iw aj Y , H emnu H . M izem 朋 0 , e一al .PI诵巧 ON E , 2(X) 8, 3 (6 ):
24( 抖.
13 段口. H . W ac hter H , G 加ehenh aus N , et 日 . J E xp M ed ,
2的7,204 (5):l的5一11肠.
14 w 即 g D , 压 e吐 er M , E iz一V eS Pe r B , et al . A rth ri ti , R h eu m ,
(一转第 117 页)
2 X 旧年 增 刊 王林闯等:PC R一DG G E 和 FA M E 技术在土壤微生物多态性研究中的应用 1 17
城一9,1人
7 3~ 82.
S B 舰k~ J , A H ~ , C Tebbe , et al . 阮 U B iol Bi 伙h细 ,
2(X) 3 ,35 :1337~ 134 7.
9 Bendi 叱 G , SU ncoln , 火弘花nse n , et 以. 却讨 E n讨ro n M ic加biol,
2(X) 3 .69 :827 一834 .
10 E I Fan us i s , V ersc huer , W V e几廿.e比, et al . A PPI E ~
M ie功biol , 1999 , 65 :982一988 .
1 Allison E. M ec苗g, L An ne G . et al . A p讨 En~ M iem biol ,
2(X) l , 67 :45 54~4 5 59.
12 K 5.坦la . G W lean d . A PPI E n~ n M ierob iol ,2的 1 , 67 :
4 7 4 2 ~ 4 7 5 1 .
13 卜元卿,黄为一 土壤学报, 2加5 , 42 (2 ):27 压27 7.
14 孟庆杰 ,许艳丽 , 等.大豆科学 ,20 8, 27 (3 ):450 ~4 86.
15 钟文辉 ,蔡祖聪 ,等.生态学报,20 7,27 (l 0) :40 1 州4018.
16 Cavi 罗l i A , R O卜比叨n P , IQ ug M . P肠口t 501 1, 19 5 , 170 :9 一113 .
17 C R 川khurs t, B D oube an d V G uPta . B IOI Ogi cal In dicato. Of 50 1
20
2 l
H eal th .N ew Y ork :N Y Pres o. 1997 .29 7一324 .
人lbe kw e , A K enn目 y Pl an t an d 阮 11 19 9 , 206 : 15 1一161.
K an del er E ,Tsc herko D , B ru ee K D .et al B iol 凡rt 50 11, , 2 洲X ), 32 :
390 阳粼刃.
儿dd s , C 明 how H , Od elso n D , e* al . A ppl Envim n M iom biol,
19 4 , 6() (7):24 83一2493.
Sc huter M , D iek R .So il 氏ienoe S x ,iety of A m eri ea Jou rn al ,
2 X ,64 : 1659一16 8 .
W hlte D , Fi ndlay R H州ro bio匆 a, 1988,159:119一132.
贺超兴,张志斌.西北园艺,20 7 ,3:4一6.
贺超兴 , 张志斌 , 等.华北农学报 2以 .19 (3 卜84 一87
秦海滨 , 贺超兴 , 等二内蒙古农业大学学报(自然科学版).
2的7 , 28(3):69 一72.
石兆勇,刘润进 ,等.中国生态农业学报,20 2, 10 (2) :50一52 .
贺忠群 , 贺超兴.等.园艺学报 ,20 7 ,34(l) :14 7一巧2.
任志雨 , 贺超兴 .等.北方园艺 ,20 8(4) :35~37.
2534
2678
闷卜巾闷卜 .卜月卜啦 闷卜 咖月卜 卜月卜巾月卜 小月卜 护月卜舫闷卜 . 闷卜巾闷卜小门卜巾月卜 肚阅卜 卜叫卜 扣闷卜扑侧卜咐门卜 . 阅卜啡闷卜咐闷卜咖月卜淞月卜 . 月卜小川. 如月卜 扣月卜川闷卜 小阅卜 小月. 扣月. 1 月卜 巾月卜 1 月卜 啊月卜 , 闷卜 n月. 月卜 甲月卜幻月卜 1闷卜 阅卜 月卜 一闷卜
(上接第 103 页)
2(X) 8 ,58 (10 ):3205一32 15 .
15 Pu 沙, A , Bel 妞m0 T , T仪肠阅 T , e* 司 .ICel Bioc hem F助ct,
20() 8 ,26(7):817一819.
16 C hoi J , Jin M , 丈淤JK , et ai . B ioc hem B ioP hys R es CO un ,
2(X 拓.339 (3):880.887.
17 Ji n M , J u ng IJ . C hoi J , et al . Ex 伴ri ~ 回 bi 01叨 朋d
m曰山eine ,2加3 , 228 (6):74 9.
2 l
22
23
l 8 C 既 ne C M ,
1 :47 18 .
1幽 ten LA B
16 5 :65 53 .
Y 助na 侈Ita S ,
M , hery G , T ag 罗rt C C , et 司 J In u耐 . 2(X X) ,
J lir 四unof , 2(X X) ,
24
1 9 l加 FAJ , Lu bbe rt s E , et 司 25
2的8 ,154 (3):295304 .
灿 an F , Pel tek ian K M , Pe *erso n 代 .J Inte 币 m n C ytokine R , ,
2(X) 8 , 28(11):64 3一 65 1.
Ariel A , N oviek D , R ubinstein M , er al . J 公 ukoc B IOI ,
2加2 ,72 (l):192 一198 .
W an g Y , U C , W an g X , et al . B i留h e m io al an d b i叩 h y, i司 律-
~ h com m unicat ions , 2加 2 , 296 (3) :74 2.
N 蝴 k B , G ?卿 ns H , 肠肥nz K , * al .J C lin Pe ri闭 ontol, 2(X) 8 ,
35(12):1020一1026.
Oj 山 Jo , su血en E M , S司m ine n A , e一al . J N euo inu unol
2(X) 8 ,15;205 (l一2):86 一93.
2 0 肠 而 ta K , Sat o R , et al . C lin E xP Inu un ol ,