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综述与专论

生物技术通报
BIOTECHNOLOGY BULLETIN 2010年第 1期
应用系统遗传学与细胞发生的基因
调控网络序列标记显示分析
曾 (杰 )邦哲
(邦哲系统生物工程研究所系统遗传学与合成生物技术实验室,常州 213022 )
  摘  要:  基因型
表现型复杂系统自组织化是基因系统到蛋白质系统、代谢酶系统的遗传信息转换过程。一个协同表达
的基因群调控一个相对独立性状的功能模块,基因网络的自组织化建构基因组稳态与遗传适应过程。腺垂体干细胞分化成 5
种不同的内分泌细胞系, 受上丘脑和性腺、胰岛细胞等激素的调控,涉及系列转录因子的诱导表达 ,成为细胞系发生研究的模
型。GH 基因的表达受上丘脑激素 GRF、GHRP
6刺激以及 SMS抑制, 经不同受体、G蛋白亚单元和 PKA、PKC信号传导路径,
转录因子调控细胞再生或 GH基因表达、激素分泌。基因表达调控决定于基因序列, 如启动子、非翻译 RNA区、蛋白质的结构
域等, 系统生物学包括组学、计算与合成生物技术,序列标志片段显示 ( STFD ), 可用于细胞系分化、病理变化等基因表达谱、信
号传导网络的系统分析与功能基因克隆。
关键词:  基因调控  STFD 细胞发生  生物技术  转录因子
Applied System sGenetics and Sequence Tagged Fragments D isplay
Analysis ofGene Regulatory Network Involved in Cytogenesis
Zeng ( Bangzhe) Jie
(Sy stem sGenetics and Synthetic Biotechno logy Lab, Benjoe Institute of Sy stem sBiological
Engineering,H igh T echPark, Changzhou 213022)
  Abstrac:t  The self
o rgan ization biosy stem of genotype
phenotype com p lex ity is the inform ation transfo rm ation from gene regu la

tory ne tw o rk, prote ins interaction tom etabo lism systemThe independent phenotypew h ich form s a functiona lm odu le is con tro lled by
syne rg ic expre ssion of genes g roup o f the geno typeDu ring evo lution, ne tw orks o f gene groups are construc ting o f genom ic stab ility, ge

netic co
adap tation and se lf
o rganization o f g enom es Cy togenesis o f endocr ine cells w ithin pitu itary is in respond to ho rm ones stim u la

tion, and invo lved in induced expression o f a seria l transcription factorsC e ll treatm entsw ith GRF, GHRP
6, and active, inhib it PKA,
PKC pathw ays and invo lved in cell pro life ra tion and d ifferentia tionThe regu la tion of gene express ion depends on the e lem ents in the
sequence o f gene, the prom o ter, the un
transla ted reg ion o fmRNA, the m em brane dom a in o f prote in etc System s b io logy includes the
om ics, com pu tationa l and synthetic biotechno logyAn e ffic ient approach, term ed sequence tagged fragm ents d isplay( STFD ), be deve l

oped tha t a llow for the identifica tion of gene s from differentia l exp ression tissues, and analysis of genes invo lved in cy togene sis and
pathogenes is
Key words:  Gene regulato ry STFD C ytogenesis B iotechno logy T ranscription factor
收稿日期: 2009
07
13
作者简介:曾 [杰 ]邦哲,男,研究员,系统与合成遗传学研究; E
m ai:l b en jzeng@ sysb ioeng com, Te:l 0519
85087793
1 腺垂体细胞系发育的基因程序表达调控
动物个体发育受遗传与环境因素的双重影响,
神经
内分泌与免疫系统构成个体发育的调控中枢,
环境和行为因素从神经
内分泌系统或从基因、分子
层次影响细胞发生与器官发育。系统遗传学研究的
是细胞进化、细胞发育、细胞病理以及细胞药理的信
号传导网络与基因表达调控的非线性系统发生动力
学。细胞是个体发生与系统进化的基本单元,因此,
细胞基因组的变异与细胞系发生的图式 ( pattern)构
成生物界的个体与物种的演变。系统进化是细胞的
生物技术通报 B iotechnology  Bulletin 2010年第 1期
基因组结构发生过程, 个体发育是细胞发生的类型
与数量的时空组织过程。细胞基因变异、基因调控
与信号传导对细胞周期、再生、分化、凋亡、迁徙与粘
结,以及细胞系谱定位 ( cellmapp ing)的调控构成物
种进化的个体发育的细胞发生动力学过程。
腺垂体 5种细胞类型的内分泌细胞发育过程成
为典型的细胞发生动力学研究模型。垂体 Cort ico

trophs(分泌 POMC、ACTH )、Gonado trophs(分泌 LH、
FSH )、Thy ro trophs(分泌
, TSH )、Lacto trophs(分泌
PRL)和 Som atotrophs(分泌 GH )等 5种细胞系起源
于一个共同前体干细胞系 (图 1), 由于特异性基因
差异性表达而导致了细胞系非对称分化, 最后导致
不同类型的内分泌细胞系的形成。分离不同胚胎发
育时期的腺垂体,进行细胞体外培养,采用相关激素
基因表达调控的转录因子进行细胞信号传导路径的
分析,探讨基因调控、信号传导与细胞系形成及细胞
发育的分子系统调控机理。从一个共同的原基、干
细胞系到一系列不同细胞系的分化, 涉及一系列相
关基因的连续诱导表达, 其中一些关键基因的表达
调控,关键的细胞分化阶段: 干细胞 Co Cg1+ Cg2,
Cg2 Cg3+ Cg4, Cg4 Cg5+ Cg6等, g1
n代表不同
阶段表达的基因, 从而形成了细胞的非对称命运决
定与细胞分化方向,最后形成独自的细胞类型与分
泌激素的细胞模式。
腺垂体干细胞的基因程序化, Lhx3 /Lhx4、Dax
1、Prop1等基因先后表达,导致分化形成 5种内分泌细胞系
图 1 垂体细胞系分化与基因程序化表达
  细胞分裂的染色体行为与基因的染色体定位,
建立了经典细胞遗传学, 细胞间期从基因到蛋白质
的表达过程及其调控的研究,形成了分子遗传学体
系。然而,细胞分裂与细胞间期构成细胞发生的周
期,决定于细胞内外信号传导与基因调控的系统动
力学过程。细胞命运的决定,细胞的分化、再生、凋
亡、突变与迁徙, 以及细胞系的定位, 一同构成了细
胞发育与进化的基因组结构、功能与演变自组织化
系统, 从而基因差异表达与不同调控层次的研究显
得极为重要。
2 基因表达不同层次的细胞信号传导网络
内分泌细胞 Gonadotrophs(分泌 LH、FSH )、Som

atotrophs(分泌 GH )是动物、人体发育过程涉及生长
与发育的重要激素分泌细胞,影响性腺细胞、肌肉细
胞等发育。 Somato trophs受上丘脑细胞激素分泌
GRF或 GHRP
6激素的促进调控,还受到 somatosta

tin的抑制调控,通过细胞表面的受体蛋白质的相互
作用而影响 G蛋白不同亚基藕联的细胞内信号传
导路径、转录因子基因表达, 从而调控细胞再生、分
化或作用于 GH的基因表达与激素分泌。采用动物
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2010年第 1期    曾 (杰 )邦哲:应用系统遗传学与细胞发生的基因调控网络序列标记显示分析
生长激素的表达水平为模型,可以分析在基因转录、
翻译、分泌表达水平,以及细胞再生、分化与凋亡水
平的系统调控,以及受到细胞外其它激素的刺激与
抑制等复杂调控机理。
腺垂体 ( AP)细胞体外单细胞层培养试验 [ 1] ,试
验结果证实, GRF刺激 GH 基因表达经 PKA路径,
P it
1表达受 GRF刺激经 PKA路径, GHRP
6刺激
GH表达经由 c
Jun与 PKC细胞再生路径调控, 但
LHRH对 GH没有刺激作用 (图 2)。比较人类与小
鼠的 GH基因表达启动子, 有一个相同的区域, 在
GH转录之前的近端一段启动子序列含 2个 P it
1转
录因子及与一个 Pit
1位点有重叠的 Sp1转录因子
结合位点, 但在起动子上游远端调控人类与小鼠
GH基因的转录因子却不同。对照人类的 LHbeta基
因启动子,同样, LHBe ta基因转录直接受近端一段
启动子序列结合的转录因子 Egr
1与 PKC路径调控
(图 3
A,图 3
B)。GH基因表达受到上游远端启动
子序列、近端启动子序列的调控, SP1基因通过与
Pit
1等相互作用间接调节 GH基因表达。GH激素
的分泌、释放受钙离子的直接调控, 而 PKA与 PKC
路径调控钙离子的含量。GHRP
6通过刺激 PKC、
c
Jun调控 Somato trophs细胞再生而增加 GH表达水
平 (图 3
C)。由此可见,细胞水平与分子水平构成
蛋白质表达调控的复杂系统网络, 细胞信号传导与
基因表达调控是多重蛋白质因子复合体的多层次网
络的复杂调控系统。
AGHRH、GHRP
6刺激 GH基因表达经 PKA信号路径, LHRH对 GH表达调控无效; BGHRH刺激 Pit
1因子表达经 PKA信号路
径, GHRP
6对 P it
1基因表达无影响; CGHRP
6刺激 c
Jun基因表达主要经 PKC路径调控; D c
Jun基因表达主要受 PKC信号路
径调控
图 2 GH、Pit
1、c
Jun基因转录的信号传导路径
3 应用系统遗传学序列标志显示技术
系统生物学开创于贝塔郎菲的一般系统论与理
论生物学,艾根的超循环理论提出细胞起源的生物
化学、分子层次的系统理论。一方面探索遗传信息、
基因的物质基础发展了细胞、分子遗传学;另一方面
从神经系统反馈调控、行为学产生了系统科学。系
统生物科学是实验、计算与工程方法的生物系统分
析学 [ 2] ,涉及组学生物技术、计算生物技术与合成
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生物技术通报 B iotechnology  Bulletin 2010年第 1期
AGH基因启动子转录因子调控,人与鼠的 GH基因启动子近
端转录因子相同而远端不同; BLHbeta基因启动子转录因子
调控, LH beta基因转录直接反应的是近端 Egr
1转录因子与
PKC信号传导路径; CGH 基因表达调控的细胞信号传导路
径。GHRH 刺激 GH 基因表达调控经 PKA和转录因子 P it
1
路径,还 GHRP
6和 GHRH促进细胞再生经 c
Jun转录因子和
PKC路径调控。
图 3 内分泌激素的基因表达调控网络
生物技术,研究生物系统的结构、动力学、图式形成
等。后基因组时代,经历了系统生态学、系统生理学
时期, 开始进入系统 (结构 )遗传学 [ 3, 4]时期。 2008
年,美国国立卫生研究院 ( N IH )设立肿瘤的系统遗
传学研究专项基金。细胞基因组的自组织化、程序
化表达与疾病发生构成细胞进化、发育与病理学基
础,细胞信号传导、基因调控网络与细胞再生、分化、
凋亡、迁徙等,细胞的时空定位图谱, 基因型
表现型
复杂系统分析,构成系统遗传学的基本内容,系统理
论、计算模型、组学技术、化学合成等整合构成了系
统遗传学的方法与技术基础。
细胞病理与药物,转基因动物模型是人类病理
学研究的重要工具,遗传病的细胞系建立可以提供
天然的基因变异病理模型。禽类胚胎在体外的禽蛋
中发育成稚,较小鼠等哺乳动物更有利于胚胎细胞
发生与基因调控的研究, 药物筛选与药理分析的系
统遗传学动物模型建立。输卵管细胞可以看成一个
受信号 S(甾体激素 )调控的输入 M (氨基酸分子 )
与输出 P(分泌蛋白质 )细胞反应器系统: P= M* K s
( T1+ T2+ !Tn ),其中 K为参数, T1、T2到 Tn为转
录因子。禽类细胞发育与输卵管细胞发育研究, 是
开发转基因禽类输卵管生物反应器 [ 3
5 ]应用于药用
蛋白质表达的基础。细胞发育与病理发生, 一是细
胞内信号传导与基因表达调控, 二是细胞之间通讯
行为与反馈调控, 神经
内分泌、免疫系统构成细胞
与细胞群形态、疾病发生与药物作用的系统动力学。
系统遗传学研究细胞发生的信号传导与基因调控网
络, ∀基因型
表达型 #复杂生物系统非线性细胞发
生动力学。细胞进化与发育, 基因变异的协同性或
基因群体的适应性,导致的不论是生物的疾病,还是
生物的进化或物种的变异, 发育是基因组的正常功
能表达过程,体现个体生理活动的正常。但是,遗传
性疾病或体细胞变异引起生物发育、生理功能的
异常。
细胞进化与发育是基因组复杂系统的自组织进
化与程序化表达过程,复杂疾病发生及其治疗涉及
细胞信号传导与基因网络的基因组复杂系统调控。
基因调控位点转录因子群、信号传导蛋白质分子模
块、生物化学酶代谢反应链、细胞特异性蛋白质表达
图式 ( pattern)等, 形成细胞系发育与病理发生的非
线性系统动力学。基因组表达调控从转录组、蛋白
质组到代谢组的细胞信号传导网络 [ 6 ] ,构成基因组
程序化表达与细胞系形成、定位图谱的生物形态发
生过程。细胞系发育、病理细胞系的基因差异表达
谱或复杂系统疾病发生的基因表达图式分析方法,
序列标志片段显示 ( STFD) [ 7 ]系统生物技术, 依据生
物系统原理,基因与蛋白质序列的元件、功能、区域,
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2010年第 1期    曾 (杰 )邦哲:应用系统遗传学与细胞发生的基因调控网络序列标记显示分析
以及分子相互作用、传导、调控等网络, 解析与建构
基因组的系统遗传学,从整体到局部解析基因系统、
信号系统与细胞系统的结构模块, 建立差异基因表
达谱分析与功能基因克隆体系,设计微流控芯片与
生物传感器筛选天然药物; 然后, 再从局部到整体,
人工设计与合成全基因、基因网络、分子模块与细胞
通讯系统的细胞计算机、生物反应器,合成生物学开
发生物系统的人工设计与合成生物技术, 人工设计
细胞信号传导与基因调控网络,为复杂性疾病与药
物筛选提供了复杂生物系统模型等。
参 考 文 献
[ 1] Zeng B J. S ignal transdu ct ion and gene regu latory netw ork involved in
n euro
endocin e cytogenes is. N eustadt, a. Rbge Germ any: 2002
[ 2] Zeng BJ. Genbrain B iosystem Netw ork of the A ssociates for B iosystem
S cience and E ng ineering. Neus tad t. a. Rbge Germany: 1999.
[ 3] 曾 (杰 )邦哲  转基因动物表达系统
转基因蛋战略 ( Go ldegg
P lan )转基因动物通讯, 1994( 11) : 3
[ 4] 曾 (杰 )邦哲 转基因动物的基础与应用研究 生物技术通报,
1997( 6) : 13
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[ 5 ] Zeng BJT ransgen ic avian used as ovidu ct b ioreactor, intern at ion al
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Sh angha:i 1995, 15
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[ 6] Ayroles JF, C arbon eMA, et alSystem s genet ics of com p lex traits in
drosph ilam elanogas terNat Genet, 2009, 41( 3 ) : 299
307
[ 7 ] Zeng B JGenetic m echan ism of b iosystem pattern s
none linear cell
dynam ics, P roceed ings of XX In tern at ion al Congress of Genetics,
Berlin: 2008, 12
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