全 文 ：·综述与专论·
生物技术通报
B IO TECHNOLOGY　BULL ETIN 2009年第 6期
乙型肝炎病毒 C蛋白和 X蛋白的修饰及其意义
钱冠华　段昌柱
(1 重庆医科大学细胞生物学与遗传学教研室 ,重庆 400016; 2 重庆医科大学分子医学与肿瘤研究中心 ,重庆 400016)
　　摘 　要 : 　乙型肝炎病毒 (HBV)作为一个外来入侵的病毒可以激发人体的免疫反应 ,导致人体一系列与 HBV感染有关
的病理变化与临床表现。HBC和 HBX是由 HBV基因编码的两种重要蛋白。HBC对病毒基因组的复制和成熟是必不可少
的 ,其蛋白修饰后的产物对病毒在宿主细胞内的组装、成熟和对外分泌中发挥着作用。HBX能与多种蛋白发生相互作用 ,在
HBV的复制中起着不可或缺的作用 ,也影响着肝细胞癌的形成。现有的对 HBC和 HBX的磷酸化和泛素化过程的研究 ,为进
一步揭示 HBV的致病机制提供了依据 ,希望最终为乙型肝炎的临床治疗寻找一条新的途径。
关键词 : 　乙型肝炎病毒核心蛋白 　乙型肝炎病毒 X蛋白 　磷酸化 　泛素化
Study on M odif ications of HBV Core and X Prote in
Q ian Guanhua　Duan Changzhu
(1 Dept of Cell B iology and Genetics, Chongqing M edical University, Chongqing 400016; 2M olecularM edicine and Tum or Research
Center, Chongqing M edical University, MM TRC2CQMU, Chongqing 400016)
　　Abs trac t: 　Hepatitis B virus can stimulate the immune response and result in a series clinical and pathological situations1 A s a
foreign invasion, HBC and HBX are two important p roteins in HBV1 HBC is essential to rep lication and maturity of viral genome and
the p roducts of modifying HBC p lay important roles in assemblling, mature and external secretion of HBV in host cells1 HBX p lays an
indispensable role in rep lication, and also affects the formation of hepatocellular carcinoma1 In addition, HBX interacts with a variety
of p roteins1 The researches of phosphorylation and ubiquitination p rocesses of HBC and HBX p rovided a basis for revealing the patho2
genic mechanism s of HBV, and eventually, thus, can help to find a new clinical treatment of virus hepatitis type B1
Key wo rds: 　Hepatitis B virous core p rotein (HBC) 　Hepatitis B virous X p rotein (HBX) 　Phosphorylation　Ubiquitination
收稿日期 : 2008212215
基金项目 :国家自然科学基金项目 (30872248) ,重庆市自然科学基金项目 (CSTC, 2008BB5400)
作者简介 :钱冠华 (19842) ,在读硕士 ,研究方向 :遗传学及细胞生物学
通讯作者 :段昌柱 (19652) ,重庆巫溪人 ,副教授 ,主要从事细胞增殖与调控及蛋白质泛素化研究　　乙型肝炎病毒 ( hepatitis B virus, HBV )感染可引起急性、慢性和重型肝炎 ,并与肝硬化、肝癌的发生密切相关 ,是严重危害人类健康的感染性疾病。目前全球范围内 HBV慢性感染者有 315亿人之多 ,因此丧命的人大约有 100万 [ 1 ]。我国慢性乙肝病毒携带者约 113亿。虽然乙肝疫苗的成功应用使新发HBV感染有所下降 ,但由于 HBV感染的致病和致癌变机理并不完全清楚 ,故目前尚缺乏特效的治疗手段。乙型肝炎病毒是目前已知的感染人类最小的双链 DNA病毒。宿主包括人和黑猩猩。基础与临床研究已证实 HBV无细胞毒性 ,但其作为一个外来入 侵的病毒可以激发人体的免疫反应 ,导致人体一系列与 HBV感染有关的病理变化与临床表现。HBV的基因组是部分双链的环状 DNA 分子 ,两条链均为开环结构 ,其中负链较长 ,正链较短。因为病毒在很小的基因组中尽量容纳大量的遗传信息 ,因而其基因组结构致密而紧凑 ,重叠的基因序列比较多。HBV基因组中已确定的开放读框 (ORF)有 4 个 , 分别是 Pre2S/S ORF、Pre2C /C ORF、PolORF和 X ORF,它们分别编码包膜蛋白 ( HB sAg)、及核心蛋白 (HBV core p rotein, HBC)、HBV多聚酶( Pol)和一种与病毒基因表达有关的 X蛋白 (HBVX Protein, HBX)。
2009年第 6期 钱冠华等 :乙型肝炎病毒 C蛋白和 X蛋白的修饰及其意义
HBV的生活周期涉及病毒进入细胞 , HBV DNA
进入胞核形成 cccDNA, HBV RNA转录 , HBV DNA
复制 , HBV病毒的包装、成熟和分泌等过程。真核
生物的蛋白质在细胞外信号的刺激下 ,参与信号转
导的蛋白质受翻译后修饰的调节 ,如磷酸化、乙酰
化、甲基化、泛素化及苏素化等 ,这些共价修饰是瞬
时并可逆的 ,在调控蛋白质的功能中起重要作
用 [ 2 ]。从现有研究可以发现 ,乙型肝炎病毒 (HBV )
的蛋白形成过程中存在着磷酸和泛素化的过程。
蛋白质磷酸化反应是指通过酶促反应把磷酸基
团从一个化合物转移到另一个化合物上的过程 ,是
生物体内存在的一种普遍的调节方式 ,在细胞信号
的传递过程中占有极其重要的地位。目前 ,已经发
现在人体内有多达 2 000个左右的蛋白质激酶和
1 000个左右的蛋白质磷酸酶基因。
蛋白质泛素化是真核细胞独有的一种蛋白降解
机制 ,对蛋白的降解具有高度的特异性 ,在真核生物
的免疫应答、特定蛋白的降解、蛋白的化学修饰、折
叠、膜泡运输等过程中均有蛋白泛素化发生 [ 3 ]。泛
素是一个由 76个氨基酸残基组成的保守的多肽 ,广
泛存在于真核细胞中。细胞内绝大多数蛋白质通过
泛素依赖的蛋白酶体途径降解。对底物进行泛素化
标记是启动特异性蛋白质降解的关键步骤 ,这个过
程由泛素活化酶 ( E1)、泛素交联酶 ( E2)和泛素连
接酶 ( E3)顺序催化完成。在大多数真核细胞中只
有 1个 El, E2和 E3具有庞大的家族 , E2没有底物
特异性 , E3泛素连接酶具有较强的底物特异性。只
有当 E3泛素连接酶与目标蛋白能相互识别时 ,活
化的泛素分子才能被 E3泛素连接酶共价结合到目
标蛋白上去。与此同时 ,目标蛋白上是否有赖氨酸
(Lys)残基以及 Lys是否具有良好的空间表位也是
泛素化降解所必需的条件之一 [ 3 ]。
1　HBC的磷酸化和泛素化
111　HBC的磷酸化及其意义
HBC为含磷蛋白 , C2末端 3个 SH IRR序列中的
丝氨酸被磷酸化。HBC磷酸化后暴露出其核内定
位信号 ,与核小孔复合物结合进入核内 ,因此 HBC
磷酸化是病毒基因进入核内所必需的 [ 4 ]。在包装
了病毒多聚酶和基因组 RNA后 , HBe开始发生磷酸
化 ,可以作为基因成熟的一个信号。
HBC C2末端的 155、162和 170末端具有丝氨酸
残基。3个位点中任一位点的丝氨酸残基发生磷酸
化都对病毒 DNA的复制 ,衣壳定位以及核衣壳的成
熟具有重要作用。有研究表明 , HBX蛋白作为一种
调节蛋白激发了信号转导途径和病毒复制过程。
HBX通过激发 HBC丝氨酸的磷酸化促进 HBV的
复制。HBC某一丝氨酸位点的突变将干扰病毒的
前基因组 RNA包入衣壳内 ,进而影响其反转录和病
毒 DNA的复制 [ 5 ]。
HBC的磷酸化酶包括细胞周期依赖性蛋白激
酶 Cdc2 ( cyclin2dependent kinases) ,蛋白激酶 C (p ro2
tein kinase C, PKC) ,一种 46 kD丝氨酸激酶等都能
在体外磷酸化 HBC。PKC对 RNA的衣壳化不是必
须的 ,但是 ,在 DNA复制循环后期的病毒的基因组
运输的过程中是必须的。有报道称 , HBC的磷酸化
是在核衣壳的组装之前发生的 ,且在衣壳的形成过
程中没有发生改变 [ 6 ]。在衣壳形成的进程中 , HBC
通过细胞激酶导致聚合酶 ———前基因组 RNA复合
物的磷酸化。
现有研究发现 , HBC的磷酸化对前基因组 RNA
包裹到衣壳中从而形成病毒 DNA这一过程的发生
是必不可少的。但是 ,病毒自身没有内在的蛋白激
酶活性 ,必须来自于宿主细胞。激酶 SRPK1 ( 95
kD )和激酶 SRPK2 (115 kD )均能与 HBC中相同的
丝氨酸残基上发生磷酸化。在体内 ,该现象同样存
在 [ 6 ]。因此 ,在病毒的感染过程中 , SRPK1和 SR2
PK2将最有可能是调节 HBC磷酸化的细胞蛋白激
酶。这一结论为治疗中在宿主细胞内干扰 HBV感
染找到了目标。
除了 , HBC 3个丝氨酸的磷酸化位点外 ,其它位
点的磷酸化也有报道。在 Kang[ 7 ]的研究中 ,蛋白激
酶 A (p rotein kinase A, PKA )在体外磷酸化 HBC的
Ser87 ,这种磷酸化促进了 HBV 病毒核心的组装。
Kan[ 8 ]的研究表明 , HBCC2末端的 Ser149在 PKC的作
用下发生磷酸化 ,促进了病毒衣壳的组装 ,增强了其
稳定性。
112　HBC的泛素化及其意义
HBV基因组中的 CORF 编码核心蛋白 P21
(HBC蛋白 ) ,它是组成病毒核衣壳的主要多肽 ,表
达形式为 HBcAg。HBC具有被泛素化的分子基础 ,
13
生物技术通报 B iotechnology　B u lle tin 2009年第 6期
通过 INSIGHTⅡ分析了 HBC的空间结构 ,结果表明
HBC第 7位和 96位存在着 Lys残基 ,并且这两个残
基分布在 HBC蛋白构象的表面 ,具有良好的泛素化
空间表位。
11211　HBC的泛素化连接酶 　Rost等 [ 9 ]的研究表
明 , HBV会借助宿主细胞泛素化系统对 HBC进行
修饰 ,以促进 HBV组装和新复制的病毒向细胞外运
输。其泛素化过程至少有两个 E3泛素连接酶参
与 : Nedd4和γ22adap tin。宿主细胞的 Nedd4能促进
病毒衣壳蛋白的聚合 ,γ22adap tin能促进 HBV的成
熟和新复制的病毒对外分泌。γ22adap tin或 Nedd4
的缺失会造成病毒组装障碍和新复制的病毒分泌障
碍。γ22adap tin和 Nedd4具有 HECT结构域 ,催化泛
素共价连接到 HBC的第 96位 Lys残基上 [ 10 ]。因
此 ,γ22adap tin和 Nedd4在此过程中扮演着 E3泛素
连接酶的功能。
蛋白泛素化研究表明 ,当某一条泛素化途径失
败时 ,细胞内会出现另一条泛素化补救途径 ,以维持
目标蛋白的正常泛素化 ,这也是同一个目标蛋白会
有多个特异的 E3泛素连接酶的原因 ,例如目前发
现的 p53的特异 E3泛素连接酶就有 10种之多 [ 10 ]。
按照这一理论 , HBC也应该存在着有待进一步发现
的 E3泛素连接酶。
11212　HBC泛素化在抗原提呈中的作用 　作为外
源性蛋白 , HBC在宿主细胞内表达后 ,宿主细胞会
利用自身泛素化降解系统对 HBC进行泛素化修饰 ,
以形成具有免疫原性的 HBC小肽段 ,从而诱导宿主
产生体液或细胞免疫。通常认为 ,泛素化降解后的
HBC肽段通过抗原肽运载体 ( TAP)运输到内质网
与 MHC类分子结合 ,复合物经高尔基体运送至抗
原提呈细胞表面 ,这些抗原肽与 MHC分子结合形
成特殊的空间构象 ,并作为特异信号被特异的
CD8 + T细胞受体识别 ,从而产生特异的 CTL免疫
应答。
11213　HBC泛素化在 HBV成熟、组装和分泌中的
作用 　病毒利用宿主细胞的泛素化系统协助病毒自
身组装和出芽似乎是一个较为普遍的现象。例如 ,
在 RSV、H IV21和 H IV22等病毒的组装和分泌过程
中 ,均观察到有特定的 E3泛素连接酶参与 ,如果没
有宿主的泛素参与 ,则新复制的病毒的成熟和分泌
就要受到影响。另外 ,一些 RNA病毒的出芽中也需
要泛素化参与 [ 10, 12～15 ]。可见泛素化在病毒的组装、
成熟和对外分泌中有着重要的作用 ,它直接影响着
个体感染病毒后的病程进展 [ 13 ]。
由于 HBV的结构蛋白在病毒的复制、组装、成
熟以及对外分泌中起着重要的作用 ,因此研究 HBV
的结构蛋白泛素化及其调节机理就十分必要。令人
遗憾的是 ,目前对 HBV结构蛋白 HB sAg和 HBC泛
素化研究报道却非常少。
2　HBX的磷酸化和泛素化
HBX由 HBV X基因编码 ,含 154个氨基酸 ,相
对分子质量约为 17 000,多存在于细胞质中 ,仅有一
小部分存在于细胞核内 ,
211　HBX的磷酸化及其意义
HBX在体外、体内均能发生磷酸化。有研究报
道 ,在体外 HBX的丝氨酸残基能被 PKC和丝裂原活
化蛋白激酶 (m itogen2activated p rotein kinase ,MAPK)
作用 ,发生磷酸化。体内也同样能发生磷酸化 ,从而
引发 HBX的一系列功能。而 PKA和酪蛋白激酶Ⅱ
( caseine kinase II , CKII) 却不能使 HBX 发生磷
酸化 [ 19 ]。
HBX的亚细胞定位与其磷酸化状态有关 ,它并
不直接与双链 DNA结合 ,而是通过与宿主细胞内的
某些蛋白质分子相互作用发挥其相应功能 ; HBX可
通过影响细胞内信号传导及细胞凋亡等机制参与肝
细胞癌 ( hepatocellular carcinoma, HCC)的发生 [ 16 ]。
212　HBX的泛素化及其意义
HBX在 HBV的复制中起着不可或缺的作用 ,
同时影响着 HCC的形成。HBX是一种不稳定的蛋
白 ,其不稳定性导致它能通过泛素化途径迅速降解。
HBX氨基酸序列的 C2末端和中部对泛素化作有重
要作用 ,而 N2末端几乎无影响 [ 17 ]。
HBX的表达降低了 c2Jun蛋白和 ubiquitin2A rg2
b2galactosidase两种熟知的泛素化化蛋白酶作用底
物的量。因此 HBX在细胞内与蛋白酶复合体的作
用是 HBX泛素化的基础。同时 , HBX的溶酶体降
解途径和蛋白酶泛素化降解途径均存在 [ 17 ]。
21211　HBX的泛素化连接酶 　有研究者利用酵母
双杂交系统发现 XAPC7过表达促进 HBX的转录 ,
反义 XAPC7 的表达阻止 HBX的转录 ,从而确定
23
2009年第 6期 钱冠华等 :乙型肝炎病毒 C蛋白和 X蛋白的修饰及其意义
XAPC7导致了 HBX的泛素化。
另有研究者通过酵母双杂交研究系统发现 ,蛋
白酶体亚基 PSMA7特异性地与 HBX作用。一种
19S蛋白酶体的调控元件 PSMC1,即 ATP酶的亚基
也促进 HBX的泛素化。 PSMA7、PSMC1和 HBX的
相互作用区域都是特异的。HBX可以与 26S蛋白
质酶体的 2个亚基 PSMA1、PSMA7在其同一区域发
生直接竞争作用 ,从而抑制 26S蛋白质酶体的活性 ,
保证了病毒蛋白质的正确加工和折叠 ,干扰了宿主
细胞抗原提呈反应的正常进行 [ 18 ]。
Id21是螺旋 2环 2螺旋 ( HLH )蛋白家族中的一
员 ,调控着一系列的细胞进程 ,诸如细胞的增殖、凋
亡、衰老和过量表达。同时 ,它在许多恶性肿瘤的形
成过程中也发生作用。 Id21与 HBX接合、发生反
应 ,还调控着肝癌细胞的稳定性。异位表达的 Id21
明显降低了 HBX蛋白的半衰期 ,表明 Id21使 HBX
不稳定。在加入了蛋白酶抑制剂的培养过程中 ,
Id21促进 HBX的降解过程也受到了抑制。 Id21并
非接合在 HBX的赖氨酸残基上 ,而是与蛋白酶体的
亚基 C8接合 ,促进 HBX泛素化 [ 19 ]。
现有研究也发现 , HBV的 4个蛋白质之间也相
互的作用影响。HBC将影响预期共表达的 HBX的
表达量 ,而 HBX的转录后的 mRNA却不受影响 ,表
明 HBC在一定程度上促进了 HBX的泛素化降解 ,
而且它仅对 HBX有作用 ,对其它蛋白质 ,如 p53均
无此作用 [ 20 ]。
许多研究指出了可能与 HBX 结合蛋白。如
CREB /ATF家族 , TATA结合蛋白 , RNA 聚合酶亚
基 RPB5 ( 15) DNA 结合蛋白 。HBX还发现能与
p53作用 ,抑制 p53发挥功效。一种新的人类的蛋
白酶体α2亚基 C2末端与 HBX接合 ,对 HBX的转录
和转活起着重要作用。
21212　HBX泛素化促进肝细胞癌 (HCC)的发生 　
HBX与细胞周期的异常及 HCC的形成有关。Cui和
W ang[ 21 ]的研究表明 ,在 p212HBx转基因小鼠中 ,蛋
白酶体亚基 ( PSMA6, PSMB4, PSMC2和 PSMD12)
在肿瘤组织中上调细胞蛋白水解进程中存在的蛋白
酶 ,如组织蛋白酶 B,泛醇 2细胞色素 C还原酶核心蛋
白 1,在肿瘤细胞中含量均有所增长。因此 ,加强泛
素化和溶酶体作用 ,导致了与 HBx相关的 HCC。
C2Myc在细胞增殖和肿瘤形成过程中也具有重
要作用。细胞中共表达 HBX和 c2Myc后 c2Myc的
稳定性增强。HBX通过与 Skp2的 F框区域的直接
作用降低了 SCF ( Skp2)的稳定性 ,阻滞了 c2Myc的
泛素化。因此 ,在细胞有丝分裂的进程中 , HBX将
导致 c2Myc的持续存在 ,从而影响细胞周期和转录
过程 [ 21 ]。
3　展望
目前 ,虽然对 HBC和 HBX的磷酸化和泛素化
研究还不是很深入 ,对 HBC和 HBX的蛋白修饰产
物在 HBV的复制过程和致病过程中的作用还存在
争议。但是 ,研究 HBV中各个蛋白的磷酸化和泛素
化过程 ,探索其蛋白修饰后的产物对病毒在宿主细
胞内的组装、成熟和对外分泌的影响是十分必要的。
它能进一步揭示 HBV的致病机制 ,最终为乙型肝炎
的临床治疗寻找一条新的途径。
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2009年第 6期 武文斌 : siRNA核糖分子化学修饰对 RNA i功能的影响
要的。将 4′2S修饰与 2′202Me和 2′2O2MOE联合使
用 ,可以获得更为稳定和更强的 RNA i效果。
5　结语
siRNA作为高效、特异的基因治疗手段 ,在临床
中具有巨大的反应前景。目前的困境在于体内稳定
性、靶向性、包膜穿透性均较差 ,副作用主要包括靶
外效应和免疫刺激反应。在目前无法完全达到 siR2
NA细胞或组织靶向性传递、免疫刺激序列鉴定以
及 siRNA文库特异的筛选方法建立之前 , siRNA药
物分子设计中核糖分子化学修饰尤其是 2′化学修
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