全 文 ：第27卷 第6期
2015年6月
生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
Vol. 27, No. 6
Jun., 2015
文章编号：1004-0374(2015)06-0786-02
DOI: 10.13376/j.cbls/2015107
谈胰岛素的人工合成
张友尚
(中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所，上海 200031)
张友尚 (1925—)，中国科学院院士，现任中科院上海生命科学研究院生物化
学与细胞生物学研究所研究员。
张友尚教授在生物化学和分子生物学领域取得了丰硕成果，主要有：重合成
天然胰岛素的分离、纯化与结晶。利用酶促合成方法合成胰岛素类似物，有多项
研究成果发表于 Nature、Biochem J杂志上，应邀在生物化学动态上发表了酶促
合成的综述；用啤酒酵母和甲醇酵母表达人胰岛素，前者获国家专利，后者申请
国家专利及欧洲专利；利用酵母表达和酶促合成得到了单体去四肽胰岛素。单体
胰岛素前体为首创，已获国家专利，单体胰岛素为第二代胰岛素；利用酵母系统
表达人胰岛素突变体。
20世纪 50、60年代，我国科学家人工合成胰
岛素成功。这项工作是在特定的历史条件下提出来
的。在那时要在实验室人工合成以胰岛素为代表的
蛋白质的确是一个很大的挑战，有很大的风险。然
而值得庆幸的是，通过许多人的共同努力，这项工
作并没有半途而废，而是胜利地完成了。我虽然有
幸自始参加这个工作，然而并未至终。因此我的回
忆只限于我所经历的事和接触的人。如有出入请当
事人和知情人指正。
为了开展胰岛素的人工合成，一些原来研究蛋
白质、酶、代谢的高研人员忍痛放弃了他们原来的
工作，从不同方面投身到新课题中。当时我作为曹
天钦先生的研究生，也从肌肉蛋白转到天然胰岛素
的重合成。这部分工作我们把它称为胰岛素人工合
成的先行。如果天然胰岛素的两条链在拆开以后能
再合成胰岛素，那么要合成整个胰岛素分子就只要
分别合成两条链就行了。这将大大简化合成的路线。
关于这部分工作的意义，邹承鲁先生近年来在国内
外报刊上已有专文论述。在此不须再述。
胰岛素的重合成前人已作过许多尝试，结果都
没有成功。但是杜雨苍等经过多次实验终于得到了
有活力的重合成粗产物，活力水平达到天然胰岛素
的 5%~10%。这是重合成工作中的一次重要突破。
下一步亟待解决的就是从粗产物中分离纯化重合成
胰岛素。1959年夏，我到漕河泾农场劳动一个月。
劳动还没有结束就提前回所了，给我的任务就是分
离纯化重合成胰岛素。对我而言，这是一个挑战，
也是一个机遇。当时分离纯化蛋白质的方法和条件
远不如现在这样先进，更何况在重合成反应中可能
产生的副产物又十分复杂，因此这个任务对我而言
是十分艰巨的。能不能完成只有通过反复实践。在
实践中我们发现一种酸性仲丁醇溶剂能从粗产物中
选择性地抽提出重合成胰岛素。这是一个简单而有
效的纯化方法，而且将抽提液调到中性可以方便地
将纯化的重合成胰岛素再转移到水溶液中，再将溶
液对一种适于胰岛素结晶的溶液透析就可以得到重
合成胰岛素的结晶。当我在显微镜下第一次看到闪
亮而美丽的重合成胰岛素结晶时，心中感到无比兴
奋。通过结晶，重合成胰岛素的纯度又有大幅度的
提高，活力已接近天然胰岛素的水平。更加重要的
是，重合成胰岛素的结晶回答了一个悬而未决的问
题，即人工合成的胰岛素会不会是没有天然胰岛素
空间结构的变性蛋白质。从两条变性的链可以得到
重合成胰岛素的结晶，充分证明了这样一个原理：
只要分子的一级结构正确，就能形成天然胰岛素所
特有的高级结构或折叠。天然胰岛素的重合成，包
张友尚：谈胰岛素的人工合成第6期 787
括重合成以后胰岛素活力的恢复及重合成胰岛素的
纯化结晶在 1959年已经完成，但是考虑到它关系
到人工合成胰岛素的路线，所以没有立刻发表。后
来，加拿大学者报道了类似工作 (恢复活力很低，
也没有得到结晶 )，我们才不得不在 1961年公开发
表。胰岛素的重合成是通过二硫键的正确配对完成
的。当时美国 Anfinsen的实验室报道核糖核酸酶的
二硫键还原拆开后再氧化可以恢复酶的活力，因此
他提出蛋白质空间结构的信息包含在其一级结构
中。如上所述，天然胰岛素的重合成也得到了同样
的结论。然而遗憾的是在我们 1961年发表的文章
里没有强调提出这个原理，以致让 Anfinsen抢先发
表了。
在上述工作完成以后，胰岛素人工合成的主力
是多肽合成。我的研究又回到肌肉蛋白，以后又转
到植物病毒，所以我说我虽自始但未至终参加胰岛
素的人工合成。天然胰岛素的重合成为胰岛素人工
合成铺下了一条通向成功的道路。我的同龄人和同
事、不幸早逝的彭加木同志常把自己比作铺路的石
子。我感到在胰岛素人工合成中我能有机会作为一
颗铺路石子是十分幸运的。
在胰岛素人工合成中有不少无名英雄，在高研
人员中除了王应睐所长、曹天钦副所长以外，还有
沈昭文先生。沈先生是一位仁厚的长者，大家常称
他沈老。胰岛素人工合成是 1958年提出的，这是
40多年前的事了。随着岁月的流逝，首先提出胰岛
素人工合成的人是谁，在大家的印象中也变得模糊
了。近来经过一些人的回忆，认为这个人应该是沈
老。我记得当时所里的研究人员开会讨论研究方向，
希望能提出振奋人心的重大课题。会后我在走廊上
碰见了沈老，他说他们高研人员提出了人工合成蛋
白质的课题，而且他强调是化学合成而不是生物合
成。沈老一向淡泊名利，乐于助人。像沈老这样的
人所作的默默奉献往往不为人知，甚至渐渐被人淡
忘了。
胰岛素的人工合成在国内外引起了广泛的关
注。使西方国家感到迷惑不解的是，为什么在科学
还比较落后的中国能做出这样的工作。我个人认为
一个重要的因素是所有参加这一工作的人能够取长
补短，密切合作，再加上领导者的精心组织，因而
能发挥团队精神，在集体中充分发挥出每个人的聪
明才智。1964年我国爆炸了第一颗原子弹。1965
年我国完成了胰岛素的人工合成。因此人们往往把
它们相提并论。这两项工作在某些方面有共同性，
如上面提到的团队精神，但是它们在性质上是不同
的。国外有一位著名的科学家认为从书本上能学到
原子弹的知识，但学不到人工合成胰岛素。我认为
这种说法是值得商榷的，因为实际上情况并不是这
样。原子弹的研制是严格保密的国防机密。胰岛素
的人工合成则是一项基础研究，所用的一些方法一
般都能在文献中找到。善于利用这些方法来解决研
究中的关键问题，正是胰岛素人工合成在国际竞争
中后来居上的经验。
本文原发表于《院史资料与研究》2000年第 5期