全 文 ：第26卷 第8期
2014年8月
生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
Vol. 26, No. 8
Aug., 2014
文章编号：1004-0374(2014)08-0846-06
DOI: 10.13376/j.cbls/2014121
收稿日期：2014-04-02； 修回日期：2014-04-23
基金项目：国家自然科学基金项目(81070567，81000163，
81170363，81270801)
*通信作者：E-mail: zhoutong_cn@hotmail.com
固有免疫细胞及其模式识别受体
与表观遗传学调控研究进展
刘昕訸，张彦洁，罗茂财，任建敏，吴　菁，杨　克，许春娣，周　同*
(上海交通大学医学院附属瑞金医院，上海 200025)
摘　要：固有免疫细胞是机体抵御病原微生物的首道防线，亦是机体有效启动和维持免疫反应的重要参与者，
而模式识别受体是固有免疫细胞发挥免疫功能的重要免疫分子，因此，机体对固有免疫细胞及其模式识别
受体的精细调控尤为重要。表观遗传学是近年研究热点，其在固有免疫调节中的作用逐渐受到重视。就近
年表观遗传学中的 DNA甲基化、组蛋白共价修饰及非编码 RNA等在调节固有免疫细胞分化发育及其模式
识别受体的相关研究作一简述，以期为感染、炎症、自身免疫病等研究与防治提供新的思路和策略。
关键词：固有免疫细胞；模式识别受体；表观遗传学；调控机制
中图分类号：Q344；R392 文献标志码：A
Research progress in regulation of innate immune cells and pattern
recognition receptors by epigenetics
LIU Xin-He, ZHANG Yan-Jie, LUO Mao-Cai, REN Jian-Min, WU Jing, YANG Ke, XU Chun-Di, ZHOU Tong*
(Ruijin Hospital, Shanghai Jiaotong University School of Medicine, Shanghai 200025, China)
Abstract: Innate immune cells are the first line of defense against pathogens, as well as the participants that activate
and maintain the immune responses, while pattern recognition receptors (PRRs) are the vital immune molecules
mediating immune function. Therefore, the regulation of innate immune cells and PRRs is important for the body.
Recent years, epigenetics has been one of the hot spots, the role of which in modulating innate immune is getting
more and more attentions. In this review, we summarize DNA methylation, histone modification, and non-coding
RNAs in regulating innate immune cell differentiation, development and PRRs, to provide new thoughts and
approaches for prevention and treatment of infectious, inflammatory and autoimmune diseases.
Key words: innate immune cells; pattern recognition receptor; epigenetics; regulatory mechanism
固有免疫是机体在种系发育和进化过程中形成
的天然免疫防御功能，也称为非特异性免疫。随着
现代免疫学研究的不断进展，固有免疫对机体的作
用已越来越受到重视。固有免疫与多种免疫性疾病
发生发展密切关联，并是导致这些疾病的主要因素。
以往研究认为，免疫相关基因发生突变或缺失是造
成固有免疫异常的基因层面因素。然而，某些与固
有免疫相关的疾病未出现遗传基因突变，而病变程
度却十分严重。鉴于固有免疫调控是一个非常精细
的过程，因此，可能存在其他非遗传因素的固有免
疫调控模式。
表观遗传学是近年研究热点，且研究表明，子
代生长发育以及进化信息不仅取决于亲代基因组中
的遗传信息，外环境变化也对子代产生重要影响，
即通过 DNA表达过程中外围环境的改变而对 DNA
的表达产生影响，这种影响被定义为表观遗传学。
表观遗传学为诸多临床疾病的病理机制研究提供了
全新的视角，亦可为探索固有免疫精细调控模式提
刘昕訸，等：固有免疫细胞及其模式识别受体与表观遗传学调控研究进展第8期 847
供重要的理论依据。目前，有关表观遗传学对固有
免疫调控的研究多集中于固有免疫细胞及其模式识
别受体 (pattern recognition receptor, PRR)，为此，本
文就相关研究进展作一综述。
1 固有免疫细胞及其模式识别受体
固有免疫是机体免疫系统抵御病原微生物入侵
的首道防线，主要由组织屏障、固有免疫细胞和固
有免疫分子组成。固有免疫细胞是人体免疫系统的
重要构成部分，其特点是生物体出生后即具有，可
针对侵入的病原体最先产生快速和非特异的免疫应
答，包括树突状细胞 (dendritic cells, DC)、巨噬细胞、
自然杀伤 (natural killer cells, NK)细胞、中性粒细
胞等。此外，还包括上皮细胞，由这类细胞构成的
人体上皮组织亦是固有免疫的重要防线 [1]。
现知病原微生物入侵机体时，固有免疫细胞可
通过膜型和分泌型等形式表达 PRR，识别微生物的
病原体相关分子模式 (pathogen-associated molecular
pattern, PAMP)而启动免疫应答，对机体免疫系统抵
御病原体入侵和维持平衡状态起重要调节作用 [2]。
PAMP是病原体及其产物所共有的特定高度保守分
子结构，包括脂多糖等脂类化合物、肽聚糖等糖类
化合物、鞭毛蛋白等微生物蛋白、病毒核酸以及小
分子代谢产物等。目前对 PRR的研究主要集中于
Toll样受体 (Toll-like receptor, TLR)，而 NOD样受
体 (NOD-like receptor, NLR)在固有免疫中可能具有
更广泛的病理生理作用 [2]。
2 表观遗传学
1975年，Holliday和 Pugh[3]提出表观遗传是
非 DNA序列差异的核遗传。现代遗传学将表观遗
传学定义为研究不涉及 DNA序列改变而基因表达
具有可遗传特性的学科，其主要研究内容分为两类：
转录前调控，包括 DNA甲基化、组蛋白共价修饰
及染色质重塑等；转录后调控，包括非编码 RNA、
微小 RNA (miRNA)以及反义 RNA (anti-sence RNA)
等 [4]。前者主要研究环境因素调控子代基因表达，
后者则主要研究蛋白质翻译前 RNA调控机制。在
此基础上，近年较集中于 DNA 甲基化、组蛋白修
饰及非编码 RNA调控方面的研究。
3 表观遗传学对固有免疫细胞及其PRR的调控
3.1 DNA甲基化与固有免疫细胞及其PRR
DNA甲基化是精确调控真核生物基因表达的
方法之一，其可通过改变染色质结构、DNA构象
与稳定性及 DNA与蛋白质相互作用方式，从而调
控基因表达。现知 DNA甲基化是一种从遗传中获
得并可使 DNA发生化学变化的渐进性调控过程，
具有稳定性和可遗传性。而 DNA甲基化状态又受
甲基转移酶等多种酶的调节，因此，研究调节 DNA
甲基化状态的酶类显得至关重要 [5]。同时，甲基化
研究还包括 DNA去甲基化，其分为复制和非复制
引起的去甲基化两种形式 [6]。
研究表明，DNA甲基化对固有免疫细胞发育
及功能均具影响。利用具有去甲基化作用的不同浓
度地西他滨作用于 NK细胞，可致该细胞活力、增
殖能力、细胞毒性作用以及包括主要活化与抑制性
受体表达等下降，表明去甲基化药物可抑制 NK细
胞活性，从而可能对急性髓细胞性白血病有治疗作
用 [7]。Gattazzo等 [8]亦发现在 NK细胞相关的淋巴
组织增生性疾病中，NK细胞表面的杀伤细胞免疫
球蛋白样受体 (KIR3DL1)信号启动子甲基化，可降
低 NK细胞抑制性信号分子的表达，从而促使疾病
的发生。
此外，DNA甲基化亦可影响 PRR介导的细胞
内信号通路。Furi等 [9]研究了 DNA甲基化与 TLR9
生物学作用关系，利用自身低度或高度 DNA甲基
化处理细胞后，发现随甲基化程度增高，TLR9及
其下游 NF-κB、IRAK2和 IL-8表达均显著上调，
表明 DNA甲基化可激活 TLR9信号通路。此外，
研究发现人体中相关基因的 DNA甲基化也是引起
感染的关键因素。Al-Quraishy等 [10]在疟疾致病过
程中发现，PIGR、NCF1、KLKB1、EMR1、Ndufb11
等基因甲基化程度增加，可致感染过程中 TLR6和
TLR1表达显著增強，且两者在巨噬细胞表面形成
的二聚体，是识别 PAMP并将信号转导至下游的关
键因素。de Faria Amormino等 [11]研究了牙周致病
菌和宿主间相互作用的免疫反应过程，也发现牙周
炎患者牙龈样本中 DNA高甲基化与 TLR2表达上
调具有相关性。此外，Shuto[12]则在慢性阻塞性肺
病相关机制研究中发现，在肺囊性纤维化的病程中
上皮细胞内的 DNA去甲基化增加可激活转录因子
Sp1依赖性转录，且协同 IL-17A通过 p38磷酸化增
强 TLR2的信号转导。上述研究表明，DNA甲基化
在 PRR受体激活的信号通路中起了关键调控作用，
并对后者生理效应产生影响。
3.2 组蛋白修饰与固有免疫细胞及其PRR
组蛋白由碱性氨基酸构成，其 C端结构域可
生命科学 第26卷848
与其他组蛋白分子发生相互作用，并与 DNA缠绕
有关。而其 N端则参与蛋白质与 DNA作用，具有
高度可变区，是翻译后修饰的主要位点并可调节
DNA功能 [13-14]。组蛋白修饰包括乙酰化、磷酸化、
泛素化及相应修饰基团去除等 [15-16]。现知不同形式
的组蛋白修饰酶可致组蛋白氨基酸末端特定残基修
饰多样性，且氨基酸种类及修饰程度将产生异同效
应，表现为部分能激活基因转录，而部分则起抑制
作用 [17]。
目前，有关组蛋白修饰对固有免疫细胞及其
PRR调控的相关研究尚少，主要集中于组蛋白甲基
化与组蛋白乙酰化等方面。其中，组蛋白甲基化转
移酶 G9a是近期研究对固有免疫细胞调控较多的靶
点，其负责催化组蛋白 H3上第 9位赖氨酸 (K9)的
甲基化以及组蛋白 H3第 27位赖氨酸的甲基化 [18]。
此外，RelB是一种与内毒素耐受直接相关的蛋白，
其与 G9a的相互作用是产生内毒素耐受的机制之
一。据此，Chen等 [19]研究发现，IL-1启动子区 HP1
可与 G9a形成复合体，而属 NF-κB家族成员的
RelB则可分解该复合体并解除转录沉默，从而影响
固有免疫细胞 IL-1的产生，这一发现可能有助于阐
释组蛋白修饰与固有免疫的调控关系。
此外，组蛋白甲基化和组蛋白乙酰化抑制剂亦
逐渐被关注，如已发现组蛋白乙酰化抑制剂对诸多
固有免疫细胞的细胞活性和功能均有调抑作用。
Ogbomo等 [20]研究表明，组蛋白去乙酰化抑制剂可
使 NK细胞活化受体 NKp46和 NKp30表达下调并
减弱细胞吞噬功能，且可通过抑制 NF-κB活性而降
低该细胞的细胞毒性作用。此外，上述抑制剂也可对
DC细胞内协同信号分子等产生抑制效应。Nencioni
等 [21]发现，组蛋白去乙酰化抑制剂MS-275和丙戊
酸钠 (VPA)可影响人单核细胞源性 DC的协同信号
分子和黏附分子的表达。而 Frikeche等 [22-23]则利用
VPA干预 DC后得出类似结果，表明该抑制剂可下
调共刺激分子 CD83和 CD40的表达。组蛋白去乙
酰化抑制剂还可影响 DC的分化和免疫原性，其可
通过下调 DC标志分子 CD1a以及共刺激分子和黏附
分子表达，阻断 NF-κB、干扰素调节因子 3 (IRF-3)
和 IRF-8等信号通路，以此调抑 DC相关炎症蛋白
的分泌 [24]。
有关组蛋白修饰对 PRR的作用尚不明晰。Xia
等 [25] 研究发现一种组蛋白 H3K4 甲基转移酶
ASH1L，它通过促进肿瘤坏死因子 α (TNF-α)诱导
蛋白 3 (TLR信号通路负性调控因子 )的表达，可抑
制 TLR下游 NF-κB的信号传递，由此抑制巨噬细
胞产生 IL-6和 TNF-α。γ干扰素 (IFN-γ)和 TLR的
协同作用是诱发固有免疫反应和炎症性疾病的重要
机制。Qiao等 [26]报道组蛋白乙酰化能影响 IFN-γ
基因转录相关的信号转导与转录激活因子 1
(STAT1)和 IRF-1，从而可增强 TLR4相关转录因子
活性，提示 IFN-γ与 TLR4的协同机制可能与组蛋
白修饰有关。Kaikkonen等 [27]也发现，当 TLR4信
号增强并形成对巨噬细胞调控时，其转录增强子区
存在组蛋白 H3赖氨酸 4 (H3K4me1/2)的二甲基化。
研究还观察到在脂多糖 (LPS)刺激 TLR4状态下，
组蛋白 H3和 H4的乙酰化增加 [28]，也证明了组蛋
白修饰与 PRR之间可能存在调控关系。Stender等 [29]
进一步研究证实，三甲基化组蛋白 H4赖氨酸 20
(H4K20me3)是巨噬细胞上抑制 TLR4靶基因表达
的关键点，表明可通过辅助调节因子激活或抑制特
定组蛋白可调控炎症反应。上述新近研究结果均表
明，组蛋白修饰与 PRR信号通路有着密切关系，
且影响着 PRR生理功能及下游信号调控。
3.3 非编码RNA调控与固有免疫细胞及其PRR
非编码 RNA (non-coding RNA)是近年发现的
一种可转录但不能被翻译为蛋白质，且具有特定功
能的 RNA。参与基因调控的非编码 RNA主要分为
两类 [30-31]：一类为短链非编码 RNA，包括 siRNA、
miRNA、piRNA，其在基因组水平调控基因表达并
可介导信使 RNA降解，抑制翻译过程；另一类为
长链非编码 RNA (long non-coding RNA, lncRNA)，
其在染色体水平发挥顺式调节作用，参与染色质修
饰与转录调节，且调控网络广泛与复杂。近年有关
非编码 RNA调控机制研究中， miRNA的研究较为
充分和深入。现知其通过与靶基因的 3-UTR区的
完全或者不完全互补结合，引起 mRNA降解或蛋
白质翻译抑制，从而发挥负性调节作用，参与细胞
多种功能 [32]。而 lncRNA的研究相对较少，目前已
知其机制包括基因印记、染色质重塑、细胞周期调控、
剪接调控、mRNA降解和翻译调控等，lncRNA通
过这些作用机制在不同水平调控基因表达 [33]。
研究表明，miRNA 对固有免疫细胞功能具
有调控作用。已证实 miR-25、miR-93、miR-106a、
miR-106b、miR-21、miR-342及 miR-422b可促进单
核细胞分化为 DC，而 miR-155和 miR-146a则对
DC成熟有促进作用 (图 1) [34]。Dicer是 RNase III
家族中特异识别双链 RNA的成员，该基因敲除小
鼠的 DC更易凋亡，且细胞成熟过程阻滞，以及表
刘昕訸，等：固有免疫细胞及其模式识别受体与表观遗传学调控研究进展第8期 849
面分子表达受抑，致使其激活 CD4+T细胞的功能
减弱 [35]。此外，Notch和Wnt信号通路在 DC等分
化发育中也具有重要作用，而这两类信号通路也通
常受 miRNA的调控 [36]。Hashimi等 [37]研究发现，
利用 miR-21和 miR-34a抑制物可部分阻断单核细
胞来源的 DC分化。Lu等 [38]也发现，在单核细胞
分化成 DC过程中，miR-221表达上调而其靶点基
因 P27表达下降，沉默 miR-221则 P27表达上升，
由此推测，miR-221可抑制未成熟 DC的凋亡。
Bezman等 [39]进一步发现，miRNA是 NK细胞功
能调节以及免疫受体酪氨酸活化基序 (ITAM)所依
赖的刺激应答所必需，敲除 miRNA的 Ly49H+ NK
细胞在感染巨噬细胞病毒 (CMV)时，其细胞数量
虽然增加，但可致细胞成熟前死亡，以至不能对
CMV感染产生有效免疫应答，表明 miRNA也可通
过某些复杂机制调控 NK细胞功能。此外，miRNA
还可通过调节细胞分泌 IL-12、IL-18等，对维持
NK细胞内环境稳态起重要作用；在包括 NK细胞
发育乃至该细胞源性恶性肿瘤的发生中，miRNA
也均发挥了关键调控作用 [40]。在 lncRNA相关研究
方面，国内曹雪涛院士课题组 2014年发现了一种
名为 lnc-DC并在 DC中高表达的 lncRNA，证实
lnc-DC能通过一种未被发现的方式，将 3端结构
区域直接结合 DC细胞胞质中 STAT3，并保护
STAT3的 Y705位磷酸化水平，增强 DC中 STAT3
信号通路，从而影响 DC分化、发育及诱发 T细胞
图1　miRNA对DC成熟与分化的影响[34]
免疫应答的能力 [41]。
在此基础上，miRNA对 PRR中的 TLR信号
通路也具有重要调控作用。当固有免疫细胞受外界
刺激后，某些 miRNA可直接调节细胞表达 TLR，
从而自起始阶段即可管控免疫应答的识别范畴和反
应强度。Chen等 [42]研究发现，人胆囊上皮细胞表
达的 let-7 miRNA家族成员 let-7i，可直接与 TLR4
mRNA的 3-UTR区发生互补结合而调节其表达。
生命科学 第26卷850
反之，在固有免疫应答过程中，TLR信号通路对
miRNA表达也具有互调作用，继而可调节或改变
后者下游靶基因表达水平，实施对免疫反应效应过
程的精细调控 [43]。如 OConnell等 [44]利用微阵列技
术观察了 TLR信号通路活化后淋巴细胞内 miRNA
的表达变化，发现 TLR2、TLR4和 TLR9的配体均
能依赖不同的衔接蛋白活化 NF-κB和 AP-1，导致
miR-155表达增加。
3.4 表观遗传学协同作用与调控
研究发现，表观遗传调控作用通常非单一性，
不同表观遗传调控模式也会同时调节某一固有免疫
细胞或 PRR的某些作用。例如在 NK细胞的发育
和成熟过程中，其 NKG2A基因特异性激活表达的
同时受 DNA甲基化和组蛋白乙酰化的影响 [45]。又
如在 TLR对肿瘤的反应中，Galli等 [46]发现 miR-
29b、miR-29c、miR-148b 和 miR-152 均 可 促 进
TLR3的 DNA甲基化，从而可增强其活性。此外，
低度 DNA甲基化可通过 TLR9依赖机制致使肺纤
维化进展迅速，且某些 miRNA也能促进肺纤维化
的病理进程。相关实验进一步证明了 miRNA调控
和 DNA甲基化作用之间的关联性，如 French [47]观
察了酒精性肝癌中的表观遗传学现象，发现酒精通
过改变 DNA甲基化程度及使某些 DNA周围的组
蛋白乙酰化或去乙酰化，可作用于 TLR4这一致病
的关键信号通路，参与酒精性肝癌的发展。由此表
明，表观遗传学现象并非相互孤立，而是彼此关联，
且可能对固有免疫细胞及其 PRR产生协同或拮抗
作用，有待进一步探讨。
4 结语
综上所述，近年来表观遗传修饰在固有免疫应
答中的调控作用越来越受到重视，但有关 DNA甲
基化、组蛋白修饰及非编码 RNA等在参与调控固
有免疫细胞及其 PRR的作用方面研究刚起步，还
有待进一步发现和深入。可以预见，表观遗传学研
究不仅能够为深入揭示感染、炎症、自身免疫病等
发生发展机制提供新的视角及分子生物学工具，还
能促进临床重大疾病有效生物治疗手段的开发，因
而具有良好的应用前景。
[参　考　文　献]
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