全 文 ：第24卷 第8期
2012年8月
Vol. 24, No. 8
Aug., 2012
生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
文章编号：1004-0374(2012)08-0785-09
铁代谢与蛋白质泛素化-降解调控研究进展
沈　佳1*，王福俤2， 胡荣贵1*
(1 中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所，上海 200031；
2 中国科学院上海生命科学研究院营养科学研究所，上海 200031)
摘　要：铁元素为几乎所有的生命体所必需，维持铁代谢稳态对机体的正常功能至关重要。铁代谢紊乱与
人类多种疾病的发生和发展有关。已知铁代谢稳态受到一系列参与铁代谢环节的关键蛋白质，如 IRP2等的
精确调节。这些重要蛋白质的稳定性、生理活性的动态变化及其协调作用是细胞维持铁代谢平衡的分子基础。
除了转录和转录后水平的调控， 泛素化等翻译后修饰方式和蛋白质降解是细胞精确调控参与铁代谢的蛋白
质的水平及功能普遍而有效的方式之一；同时，细胞的铁代谢状态也影响细胞内参与泛素化等翻译后修饰
途径的酶类的活性和稳定性，从而在铁代谢和蛋白质修饰 -降解途径之间形成反馈机制，实时和动态地完
成对细胞内铁代谢水平的精确调控。就相关领域的最新进展作简要综述。
关键词：铁代谢稳态；IRP2；FBXL5；血红素；蛋白质降解系统
中图分类号：R556.3；Q584 文献标志码：A
Recent advance on crosstalk between iron metabolism and cellular protein
ubiquitylation and degradation
SHEN Jia1*, WANG Fudi2, HU Rong-Gui1*
(1 Institute of Biochemistry and Cell Biology, Shanghai Institutes for Biological Sciences,
Chinese Academy of Sciences, Shanghai 200031, China; 2 Institute of Nutritional Sciences,
Shanghai Institutes for Biological Sciences, Chinese Academy of Sciences, Shanghai 200031, China)
Abstract: As iron is one of the essential metal elements for life, maintaining homeostasis of iron metabolism is
crucial for any cell to survive and function normally. Perturbed iron metabolism has been a known cause of many
human diseases. Delicate regulatory mechanisms have been evolved to maintain iron homeostasis at both organism
收稿日期：2012-04-19
基金项目：国家自然科学基金项目(31070678)；上海市浦江人才基金项目(PJ201000123)
*通信作者：E-mail: 沈佳, shenjia@sibcb.ac.cn; 胡荣贵, coryhu@sibs.ac.cn, Tel: 021-54921409
蛋白质降解调控与分子识别课题组致力于：综合运用多种实验生物学、生
物信息学等手段对于细胞蛋白质降解途径的分子机制研究并发展有效的诊断和
治疗手段。蛋白质水平的动态变化是细胞保持活力和进行生命活动的基本特征
和必要前提，蛋白质降解是细胞对蛋白质功能的一种终端调控，其异常与癌症、
神经退行性疾病、心血管疾病等重大人类疾病密切相关。课题组自 2009年 7月
成立以来，建立了大量的系统生物学工具和资源研究蛋白质泛素化修饰及降解
调控；建立了一系列参与细胞自噬或者泛素化降解途径关键基因的敲除小鼠，
用于研究细胞自噬与泛素化降解途径之间的 crosstalk；研究机体铁与血红素代
谢与蛋白质泛素化及降解调控之间的关系等。
http://www.sibcb.ac.cn/PI.asp?id=129 胡荣贵
生命科学 第24卷786
铁元素主要是通过失去或获得电子发生金属价
态在 Fe3+和 Fe2+之间转换，从而参与线粒体呼吸链
正常功能等有机体所必需的基本生命活动。体内铁
元素不足，即缺铁会导致贫血及相关健康问题。另
外一方面，铁过量会对机体产生毒性，例如血色病
是常见的一种铁过量累积的疾病，危害身体健康，
甚至生命。铁离子易于被氧化，体内铁元素过量，
通过 Fenton反应等可能导致活性氧的大量产生，从
而使细胞处于过氧化胁迫 (oxidative stress)等状态。
因此，保持机体铁稳态 (iron homeostasis)至关重要。
蛋白质的结构决定了其功能，蛋白质降解为多
肽及氨基酸后其功能丧失，是细胞蛋白质命运的终
端，但是，这一过程又为蛋白质新一轮的合成提供
了物质基础，是细胞生命活动不断更新的保证。另
外，蛋白质降解途径还参与和调控细胞的增殖、分
化和凋亡，因此，对细胞的正常生理功能具有重要
意义。
本文重点综述以下两个方向的研究进展： (1)
蛋白质泛素化及降解途径如何参与调控分子细胞水
平上的铁代谢过程； (2)铁代谢如何调节关键蛋白
质的修饰和降解。另外，还将探讨未来可能的研究
方向。
1　分子细胞水平上的铁代谢
铁参与机体的多项重要生命活动，铁稳态的破
坏会导致一系列的生理后果。机体缺铁会导致贫血，
因为铁是血红素 (heme)的活性组成成分，而血红
素结合珠蛋白形成血红蛋白 (hemoglobin)。富含血
红蛋白的红细胞的生成是机体铁储存的首要用途。
另一方面，机体铁过量累积会造成组织与细胞的损
伤。对于人类与小鼠中铁缺失与铁过载的分子遗传
学研究有利于进一步了解铁稳态过程中发挥作用的
一系列基因和蛋白质。
一般情况下，细胞吸收铁的过程主要是细胞
膜上转铁蛋白受体 (transferrin receptors, TFR)与运
载铁的转铁蛋白结合，然后内吞将铁运至细胞内
或者通过细胞膜上二价铁转运体 -1(divalent metal
transporter 1, DMT1)跨膜运输铁至细胞内 [1]。遗传
性的铁过载 (血色病 )是由于铁调素 (hepcidin)的合
成或功能异常所引起的。铁调素是一种肽类的激素，
是调节身体铁代谢的主要因子，主要在肝细胞合成，
脂肪细胞、巨噬细胞也有少量产生。具体机制是血
液中的铁调素与细胞膜上的输出型膜铁转运蛋白
(ferroportin, Fpn)结合，使 Fpn进入细胞内并降解，
最后使得细胞中的铁排出减少。反之，则铁在细胞
内积累，常以铁蛋白 (ferritin)形式储存 [2]。铁调素
缺乏是 1、2、3型血色病的主要发病机制。铁调素 -
铁转运蛋白系统受到机体的精确调控：对于小肠上
皮细胞释放铁的协调有利于调控铁的吸收，对于肝
脏细胞核巨噬细胞中铁储存的释放调控可以维持机
体流通中铁水平的合适浓度 (图 1)[3]。
生命体内单个的细胞也必须维持铁的平衡。对
于铁转运及铁存储中一些关键蛋白质的转录后调控
机制，已有越来越多的文献报道。首先是在体外细
胞培养水平，然后在体内进一步得到验证 [4]。这些
蛋白质的 mRNA的非编码区域存在茎环结构，作
为铁调控元件 (iron-regulatory elements, IREs)存在，
通过结合细胞内铁调控蛋白 (iron-regulatory proteins,
IRPs)，或是阻断 mRNA的翻译 (5IREs)或是促进
mRNA的稳定性 (3IREs)。IRP1和 IRP2是哺乳动
物细胞中细胞质中主要的铁的响应元件。当细胞中
铁缺乏的时候，IRPs非常紧密地结合到 IREs (Kd：
20~100 pmol/L)，从而阻断铁蛋白等具有 5IRE的
mRNA的翻译，而稳定具有 3IRE的 mRNA，比如
转铁蛋白受体 TfR1 mRNA。当细胞铁充足的时候，
IRPs丧失了结合 RNA的能力。结果，ferritin的合
成被激活而 TfR1 的 mRNA 被降解。IRPs 对于
ferritin 和 TfR1 mRNAs的转录后调控，使得细胞可
以对外在环境的铁浓度迅速做出基因表达谱上的转
变以适应环境，确保细胞具备合适浓度的铁来维持
生命活动，又可以防止铁过高导致的细胞毒性 [5-8]。
虽然 IRP1和 IRP2具有 64%的氨基酸同源性，但
and cell level. Previously, we and others have shown that heme, as a major form of iron existing in cell, regulates
folding, ubiquitylation and/ or degradation of heme-binding proteins, such as IRP2 and ATE1 etc. in both
prokaryotes and eukaryotes. There were now most recent reports that FBXL5, an F-box ubiquitin ligase,
ubiquitylates iron regulatory protein 2 (IRP2) in an iron-dependent manner, while FBXL5 itself is stabilized by iron
at elevated level. Here we review advances and present our perspectives of research into crosstalk between iron
metabolism and cellular protein ubiquitylation and proteolysis.
Key words: iron homeostasis; IRP2; FBXL5; heme; protein ubiquitylation
沈　佳，等：铁代谢与蛋白质泛素化-降解调控研究进展第8期 787
从而导致其丧失结合 RNA的高亲和力 (图 2)[13]。
事实上，在铁充足的情况下，IRP1是以细胞质顺乌
头酸酶 (aconitase, c-acon)形式存在。[4Fe-4s]的形
成与解聚使得其在 IRP1和 c-acon的功能之间转换。
而 IRP2则不同，它不能形成 [4Fe-4s]簇，所以没
有顺乌头酸酶的活性。可见，在细胞铁缺乏或者铁
充足的情况下，IRP2均发挥着重要调节功能，所以，
该蛋白的稳定性对于铁代谢至关重要。
2　泛素-蛋白酶体降解系统
目前，细胞蛋白质的降解系统主要分为两大类：
一是蛋白酶体介导的蛋白质降解，最常见的是泛素 -
蛋白酶体系统 (ubiquitin proteasome system, UPS)；
二是溶酶体介导的蛋白质降解，细胞自噬降解蛋白
质就属于此类。泛素 -蛋白酶体系统广泛存在于真
核生物中，是细胞内蛋白质降解的主要途径，参与
细胞内 80％以上蛋白质的降解 [14]，其特点是靶蛋
白赖氨酸残基上被共价修饰上泛素 (ubiquitin, Ub)，
它是一种 76个氨基残基组成的小分子多肽。负责
泛素化蛋白质降解的蛋白酶体是由一个 20S核心颗
粒和两个 19S调节颗粒组成。首先，泛素激活酶
E1利用水解 ATP释放的能量以其胱氨酸残基 (Cys)
的巯基与泛素 C端的甘氨酸残基 (Gly)形成高能硫
酯键。然后，泛素被转移到另一个泛素结合酶 E2上，图1 分子细胞水平铁稳态的调控
[3]
图2 IRPs调控细胞铁稳态[13]
是它们与 RNA结合活性的调控机制是不同的 [9-12]。
IRP1响应细胞铁浓度的不同，具有截然不同的两种
作用：当细胞铁缺乏时，IRP1紧密地结合 IRE；当
铁水平上升时，一个 [4Fe-4s]簇在 IRP1上形成，
生命科学 第24卷788
同时，被选中的靶蛋白与第三个组分即靶蛋白泛素
连接酶 E3结合。泛素连接酶 E3负责连接泛素和特
异性的底物，这样泛素化的底物可以被 26S蛋白酶
体降解为若干肽段。蛋白质降解在 20S蛋白酶体内
部发生，最后形成 3~22个氨基酸残基的多肽，并
重新释放出可再次参与循环的泛素分子 (图 3)[15]。
E3泛素连接酶对于底物来说具有特异性，越来越
多的 E3泛素连接酶被报道。目前，大致可以将它
们分为 4大类：HECT型、U-box型、single RING-finger
型、multi-subunit RING-finger型 (例如 cullin-Rbx
and APC/C)[16]。 细胞中关键调节蛋白的降解调控对
细胞有着重要的生物学意义，其降解可以快速而准
确地除去错误的或者不再需要的蛋白质，从而保证
细胞正常的生长。
3　泛素-蛋白酶体降解途径与铁代谢调控
铁是有机体生命活动的必需元素，机体中的
铁主要以血红素铁 (heme iron)和非血红素铁 (non-
heme iron)两种形式存在。其中，以非血红素铁的
形式存在的铁主要通过与各种铁结合蛋白形成铁 -
蛋白复合物在机体内各细胞、组织、器官间流通、
代谢，而血红素铁相对比较固定，绝大部分参与组
成机体血红蛋白、肌红蛋白、细胞色素等血红素 -
蛋白质复合物，是生命活动必需的组分。
3.1　非血红素铁调控细胞蛋白质降解
3.1.1　E3泛素连接酶FBXL5参与调控铁代谢
2003年，Yamanaka等 [17]首次报道了 RING finger
型 E3泛素连接酶 HOIL-1可以识别氧化状态下的
IRP2，促使其通过泛素 -蛋白酶体系统降解，从而
调控铁代谢。但是，该 E3泛素连接酶 HOIL-1本
身并不受到细胞内铁水平的响应。2009年，Sala-
hudeen等 [18]与Vashisht等 [19]分别报道，具有 F-BOX
典型特征的 E3泛素连接酶 FBXL5蛋白具有血红蛋
白样铁结合区域，是 SCF泛素连接酶复合物组成成
分，能响应细胞内铁水平的变化，通过泛素 -蛋白
酶体系统降解铁调控蛋白 IRP2而参与调控铁代谢。
他们通过细胞实验证明，FBXL5在铁和氧充足的情
况下，在细胞内积累，降解 IRP2以维持铁稳态；
在铁水平不足的情况下会通过泛素 -蛋白酶体系统
自我降解。2011年，Moroishi等 [20]则进一步以 Fbxl5-/-
小鼠及 FBXL5肝脏条件性敲除小鼠为模型，在体
内进一步证实了 FBXL5通过降解 IRP2，调控铁代
谢、维持铁稳态的作用 (图 4)[17]。
FBXL5基因敲除的小鼠胚胎发育致死，显然
是因为过多游离铁累积造成的毒性作用引起。为了
进一步证明其中最关键的因素是由于 FBXL5基因
敲除的小鼠中 IRP2功能异常所致，Moroishi等 [20]
进一步构建了 IRP2基因敲除小鼠。然后，他们通
过杂交 Fbxl5-/-小鼠与 IRP2-/-敲除小鼠，对获得的
Fbxl5-/-、IRP2-/-双敲除的小鼠作进一步研究。最后
发现缺失 IRP2可以回复 Fbxl5-/-小鼠的铁累积表型。
从而证明 FBXL5主要是通过调控 IRPs的蛋白降解
从而调控细胞铁水平保持铁稳态。
Moroishi等 [20]构建了肝脏条件性敲除 FBXL5
基因的小鼠，进一步研究 FBXL5在机体后期发育
过程中的作用，尤其是肝脏，因为肝脏是机体铁代
图3 泛素-蛋白酶体系统的酶与反应过程[15]
沈　佳，等：铁代谢与蛋白质泛素化-降解调控研究进展第8期 789
谢的关键场所。 他们发现该类小鼠能存活，但小鼠
体内出现部分脂肪组织变性及肝组织炎症等症状。
值得注意的是，当给予肝脏条件性敲除 FBXL5基
因的小鼠高铁含量的饮食后，导致小鼠很快死亡，
解剖发现体内出现大量的氧化损伤及肝功能衰竭症
状。另设的对照组实验发现，这种症状可以通过抗
氧化的治疗手段得到缓解。另外，除了在肝脏铁稳
态中发挥了关键作用，FBXL5也可能在其他组织中
发挥作用，尤其是发生神经退行性疾病的神经元中。
之前已有报道一系列铁过载的小鼠模型 [21-25]，
但是缺失了 FBXL5基因的小鼠具有更显著的表型。
Moroishi等 [20]认为 Fbxl5-/-小鼠体内有过量的三价
铁累积，直接导致了高氧化毒性。而在其他的铁过
载小鼠模型中，铁以二价形式储存于 ferritin中。相
对三价铁来说，二价铁对机体相对安全。而 Fbxl5-/-
小鼠体内，由于 FBXL5缺失导致 IRP2水平上升，
致使铁蛋白合成受到抑制，三价铁含量大大高于二
价铁。同时，由于 FBXL5缺失，IRP活性增加导
致细胞吸收铁增加，细胞外排铁减少，铁毒性造成
机体氧化损伤。最近，Thompson 等 [26]解析了 FBXL5
的 N末端血红素类似结构域 (氨基酸 5~159)的晶
体结构，他们证实该结构域中某些特异的氨基酸是
结合铁所必需的。FBXL5蛋白活性受到血红素样结
构域中铁中心形成的严格调控。
3.1.2　蛋白质降解、铁代谢与肿瘤化疗
如前所述，细胞内铁代谢的水平直接调节
IRP2等蛋白质的泛素化和稳定性。近年来，通过调
节铁代谢，影响细胞周期相关的蛋白质的降解，已
成为发展肿瘤化疗药物的新策略之一。
癌症一直以来威胁着人类的健康，目前治愈率
极低，被称为“不治之症”。很多研究证明，相比
正常细胞，癌细胞需要更多的铁参与 DNA的合成，
这些铁主要是以 non-heme iron的形式由机体提供。
而铁螯合剂对于癌细胞的生长具有抑制作用。目前
在临床上，部分铁的螯合剂，比如 desferrioxamine
(DFO)，被用于抗肿瘤的治疗，并且展现了良好的
抗癌活性 [27-28]。Nurtjahja-Tjendraputra 等 [29]通过研
究发现，DFO以及 2-hydroxy-1-naphthylaldehyde iso-
nicotinoyl hydrazone (311)对于细胞周期关键蛋白
cyclin D1和 Cdk2具有下调作用，调控机制为铁缺
图4 FBXL5降解IRP2调控铁代谢[17]
生命科学 第24卷790
失情况下，加速了多泛素化依赖的蛋白酶体降解途
径介导的 cyclin D1和 Cdk2的降解，同时，磷酸化
的 pRb也减少了。另外，Fu和 Richardson [30]还证
实了铁螯合剂可以下调 p21 mRNA，这些都促进了
细胞周期 G1/S的阻断，从而抑制了细胞的生长。
3.2　血红素参与调控细胞蛋白质降解
二价铁在线粒体基质中被整合到原卟啉
(protoporphyrin IX)中，合成的血红素从线粒体运输
出去 [31-33]。因此，在一定条件下，铁可以刺激血红
素的生成。血红素分子中，根据其原卟啉所含的铁
离子的价态不同，分为 heme (含二价铁 )或者 hemin
(含三价铁 )。血红素中的铁的价态可以随细胞内氧
化还原条件的变化在二价和三价之间转换，从而使
血红素参与的生物学过程灵活多样。中文里 heme
或者 hemin都被翻译为血红素。含二价铁的血红素
才具有结合气体分子的能力，基于血红素的生物感
应器中以含二价铁的血红素为主；而含三价铁的血
红素则由于其中 Fe3+的氧化性，而可以结合一系列
细胞生命活动关键蛋白并且介导其修饰或降解过
程。
3.2.1　血红素、血红素调节基序与基于血红素的生
物感应器
血红素的主要功能是参与血红蛋白、肌红蛋白
以及呼吸链的组成。此外，血红素作为其他一系列
功能蛋白的配体，以基于血红素的生物感应器
(heme-based sensor)的形式参与重要的生命活动。
这种调控元件的运作方式是通过血红素结合结构域
(heme-binding domain)接受信号，然后将信号传输
给结合的蛋白配体，发生下游信号转导 [34-36]。目前
所发现的基于血红素的生物感应器超过 50个，根
据它们血红素结合结构域的结构不同，大致可以分
成 4 类：heme-binding PAS domain、globin-coupled
sensor (GCS)、CooA、heme-NO-binding (HNOB)。
其中在 PAS domain这一类中，存在着一种更精细
的保守的血红素结合基序，称为血红素调节基序
(heme-regulatory motif, HRM)。它由一系列氨基酸
残基组成，其中的 Cys-Pro核心是最保守的，而第
四位一般是一个疏水性氨基酸 (X-CP-Ø)。这种基序
已经在一系列功能不同的蛋白中被发现，其结合
heme后再进行下游信号传递。结合血红素的传输
信号的配体蛋白包括组氨酸蛋白激酶、环化核苷
酸磷酸二酯酶 (cyclic nucleotide phosphodiesterases)、
chemotaxis methyl-carrier protein receptors，以及各种
转录因子等，如 FixL、EcDos、 AxPDEA1、NPAS2、
HemAT-Bs、 HemAT-Hs、 CooA、 sGC proteins 等是目
前研究比较多的 heme-based-sensor[37-44]。它们通过
感受血红素介导的外界信号，发生蛋白质构象局部
或大范围的改变，调节其自身与靶分子的相互作用
并引起相应的生物学效应，从而调节细胞做出恰当
的生物学反应。
3.2.2　血红素诱导的蛋白质降解
Ishikawa等 [45]报道了血红素可以结合 IRP2,并
且通过泛素 -蛋白酶体系统介导 IRP2的泛素化及
降解。其中，IRP2相比 IRP1特有的一段结构域中
的 Cys201 和 His204，以及铁依赖的降解结构域
(iron-dependent degradation, IDD)是血红素结合并且
降解 IRP2 所必需的，而 Cys201 和 His204 处于
IRP2典型的 HRM之中，此基序正是很多蛋白质用
来与血红素相互作用的区域。而当用酵母的 heme
响应蛋白 Hap1中的 HRM来替换 IRP2中的 HRM
并不影响 IRP2与 heme的结合，而酵母的 Hap1，
是一个转录激活因子，它促进合成细胞色素 C中各
种蛋白质组分基因的的转录，表明了该基序在进化
上的保守性。另外， Singleton等 [46]报道了 heme通
过 HRM结合根瘤菌铁响应调控蛋白 (iron response
regulator, Irr)，并且促使 Irr蛋白的快速降解。
近年来，在原核及真核生物细胞中，陆续有研
究发现血红素可以结合相关转录因子，但是到目前
为止只有 3例存在于高等哺乳动物细胞中：生物钟
相关转录因子 NPAS2、细胞核孤儿受体 Rev-erb，
以及亮氨酸拉链转录因子 BACH1。其中， NPAS2
属于 basic helix-loop-helix-PAS家族成员，是生物
钟基因的转录因子。 Mukaiyama等 [40]报道了血红
素通过 PAS结构域结合 NPAS2，形成气体可调控
的 senor。一氧化碳结合后，导致了 NPAS2形成二
聚体致使其结合 DNA的能力减弱以调控生物钟。
Rev-erb是细胞核中的孤儿受体，其在大肠杆菌中
的同源基因是 E75。de Rosny等 [47]报道 E75与血
红素在生理条件下能结合。Raghuram等 [48]通过一
系列生化方法证实了 Rev-erb结合血红素，并且此
结合主要是依赖于蛋白 C末端的一个组氨酸。血红
素通过结合 Rev-erb来调控 Rev-erb下游基因的转
录。但是 Rev-erb的活性并不响应相关气体信号，
以及细胞内的氧化还原环境的变化。转录抑制因子
Bach1参与调控血红素氧化酶 -1(heme oxygenase 1,
HO-1)基因以及珠蛋白基因的转录，Zenke-Kawasaki
等 [49]报道了血红素通过多个 HRM结合 Bach1。
heme促使 Bach1的核输出信号被激活，使其在细
沈　佳，等：铁代谢与蛋白质泛素化-降解调控研究进展第8期 791
胞质中累积，进而被多泛素化及蛋白酶体降解，其
中 HOIL-1作为 E3泛素连接酶参与此过程。除了
Bach1，还有报道血红素通过 HRM结合并调控一
些蛋白的功能，包括哺乳动物细胞的起始翻译
参与蛋白 eIF-2[50]、代谢血红素的 heme-氧化酶 -2
(HO-2)[51]。
本课题组研究表明，蛋白质降解途径的一些主
要调节蛋白质，如蛋白质精胺酰转移酶 ATE1和泛
素链接酶 Ubr1、Ubr2、EDD1等可以特异性的结合
血红素，其生理功能也受血红素中铁的氧化还原状
态及结合的配体调节 [52]。已知 G蛋白偶联的受体
介导的信号转导途径的重要调节蛋白，如 RGS4、
RGS5、RGS16等蛋白质作为蛋白质精胺酰转移酶
ATE1的生理作用的底物，被一氧化氮 (nitric oxide,
NO)氧化精氨酰化和泛素化并最终为蛋白酶体降
解。在生理条件下，ATE1结合的血红素可能作为
NO的中介体，同时，血红素结合蛋白 ATE1催化
G蛋白信号转导调节因子家族的 RGS4等蛋白的精
氨酰化，并且发现这一过程在胚胎的心血管系统发
育中起关键调节作用 [53]。
ATE1与细胞内血红素合成的调节可能存在一
种负反馈机制。本课题组研究发现，ATE1基因敲
除的小鼠肝脏等组织中血红素的含量只有正常对照
组的一半左右 [54]。ATE1蛋白可以与血红素形成复
合物，并且其蛋白质水平与胞内的血红素水平呈负
相关，而且 ATE1会被高铁血红素氧化，其酶活性
降低到原来的几百分之一 [52, 55]。在体内血红素是已
知的气体和自由基的感应器， ATE1与血红素结合可
能由此获得感应细胞内氧化还原电势的变化，从而
改变活性的能力。小鼠模型上的相关实验表明，
ATE1催化的蛋白质精氨酰化可能在调节 G-蛋白偶
联的信号转导、细胞凋亡、心血管胚胎发育、体重
调节、微中风、伤口愈合等过程中发挥重要的作用；
但对于 ATE1与细胞内的铁代谢，特别是血红素合
成的调节之间的这种负反馈机制在这些生理过程中
发挥的作用，我们的了解还很初步 [52-55]。
目前已知在造血细胞的形成、伤口愈合等生理
条件下，细胞内或局部的血红素水平会明显上升；
而出血特别是微中风状态下会导致胞外血红素沉
积；长期大量输血会导致血铁升高伴随着血红素上
升；遗传性疾病，如各型血色病中，都有典型的血
红素上升。目前，对于这些生理及病理状态下的血
红素浓度升高后，血红素相关基因转录以及 mRNA
翻译水平调控的研究比较多；而血红素诱导的蛋白
质翻译后修饰和降解等研究相对较少。因此，血红
素在相关生理病理过程中的作用有待进一步深入研
究。
4　结语
铁是机体生命活动的必需元素，参与了氧的转
运和利用以及与其他代谢活动有关的多种酶的组
成。因此，细胞铁稳态的调节是目前铁代谢研究的
中心环节。蛋白质的合成与降解是细胞新陈代谢的
基础，是生命活动的核心。到目前为止，蛋白质降
解系统参与铁代谢大量报道的是泛素 -蛋白酶体系
统，而溶酶体介导的细胞自噬降解是否参与铁代谢，
如何调控铁稳态，有待于进一步研究。从分子细胞
水平上研究蛋白质降解过程如何参与调控铁稳态以
及铁代谢，如何影响到细胞各项生命活动中关键蛋
白质的降解，对于人类更进一步了解铁代谢稳态的
调控分子机制、阐明相关疾病的发生机制以及发展
新的疾病诊疗手段意义重大。
[参　考　文　献]
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