全 文 ：第24卷 第8期
2012年8月
Vol. 24, no. 8
aug., 2012
生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
文章编号：1004-0374(2012)08-0731-11
脑铁代谢及调控
尤琳浩，郑　鑫，常彦忠*
(河北师范大学生命科学学院 铁代谢分子生物学实验室，石家庄 050016)
摘　要：随着研究的深入，脑铁代谢相关分子突变引起的疾病越来越多的被人们所认识。脑铁代谢紊乱可
能是神经退行性疾病的发病原因之一。对脑铁代谢机理的认识将为预防和治疗脑铁代谢紊乱相关疾病提供
重要的理论根据。对脑铁代谢的过程，脑铁代谢的相关分子以及这些分子对脑内铁稳态的调控作用作一介绍。
关键词：脑铁代谢；血脑屏障；铁调素；IRP/IRe
中图分类号：Q614.81+1；Q493　　文献标志码：a
Brain iron metabolism and regulation
You Lin-hao, Zheng Xin, Chang Yan-Zhong*
(Laboratory of Molecular Iron Metabolism, College of Life Science, hebei normal university, Shijiazhuang 050016, China)
Abstract: With further research, a growing number of diseases caused by mutations in the genes associated with
brain iron metabolism has been recognized. Brain iron metabolism disorder may be one of causes of neurode-
generative diseases. understanding of the mechanism of brain iron metabolism will provide important theoretical of
prevention and treatment of brain iron metabolism disorder related diseases. In this paper, we introduce the process
of brain iron metabolism, the molecules associated with brain iron metabolism and the regulation of brain iron
homeostasis.
Key words: brain iron metabolism; blood-brain barrier; hepcidin; IRP /IRe
收稿日期：2012-04-05
基金项目：国家自然科学基金项目(10979025)；河北
省杰出青年基金项目(C2010002032)
*通信作者：e-mail: chang7676@163.com
铁是维持细胞正常生理功能所必需的微量元
素，在神经系统中，铁参与髓磷脂和多种神经递质
的合成。出生后脑铁缺乏会引起神经递质合成障碍，
导致语言、运动平衡等行为学功能的延迟发育。相
反，脑内铁的过载也是有害的，在多种神经退行性
铁是生命体内最丰富的微量元素，铁缺乏可造成贫血、婴幼儿神经、精神发
育迟缓。已有的研究还证实，机体铁过载与老年痴呆、帕金森病、动脉粥样硬化、
糖尿病等的发病密切相关。河北师范大学铁代谢分子生物学实验室自 2003年 10
月成立以来，一直专注于机体铁代谢及其调控、铁代谢失衡相关疾病的分子机制
研究，主要集中在：(1)脑铁代谢及其调控的分子机制研究；(2)脑铁代谢失衡与
帕金森病、老年痴呆、脑中风、脑肿瘤等发病的相关性研究；(3)机体铁吸收、
转运、储存、动员和利用的分子机制和调控的信号通路研究；(4)外周铁代谢调
控在机体发育、运动性贫血、炎症性贫血、骨钙代谢中关键作用的机理研究；(5)
在铁代谢理论研究的基础上，探索通过调控铁代谢和氧化应激水平为靶标的新型
制剂和药物，以期为预防和治疗铁代谢紊乱相关疾病提供新的方法和手段。
http://202.206.100.3/xi/smxy/teacher/changyz.htm
疾病 (neurodegenerative Disease, nDs)，如帕金森氏
常彦忠
生命科学 第24卷732
病、阿尔茨海默病、亨廷顿病患者某些脑区内，铁
水平异常增高，过量的铁可以和细胞内的过氧化氢
反应生成羟基等一些活性氧自由基 (Reactive oxygen
Species, RoS)，这些分子可以引起一系列的级联反
应进而破坏细胞的磷脂膜、蛋白质和核酸等，引起
细胞病变造成细胞损伤甚至死亡 [1]。已有的研究表
明，脑铁的异常增高是某些 nDs 神经元死亡的起
始原因之一 [2-4]。因此，机体对脑内铁水平有着非
常严格的调控机制。
本文论述了铁跨越血脑屏障和血脑脊液屏障的
过程，脑铁代谢中相关的重要分子和对脑铁代谢调
控的研究，不仅有助于对脑铁代谢平衡机理的认识，
还可以为预防和治疗脑铁代谢紊乱相关疾病提供重
要的理论根据。
1　脑铁的摄取
1.1　铁跨越血脑屏障的过程(图1)
哺乳动物中枢神经系统为了有效地执行其功
能，需要一个超稳定的内环境，这一内环境稳定性
的维持依赖于血脑屏障 (Blood Brain Barrier, BBB)
的作用。然而在中枢神经系统 (Central nervous Syster,
CnS)，内皮细胞参与紧密连接，并且物质进入
CnS必须使用专门的内皮转运系统 [5]。BBB形成
的一个重要的关键是分布在各处的星形胶质细胞，
细胞之间相互作用，延伸的突触包绕血管和脑微血
管内皮细胞紧密相联，脑微血管内皮细胞通过与星
形胶质细胞相互作用诱导极化。在内皮细胞紧密连
接附近的内皮细胞基膜内周细胞在 BBB形成中起
决定性作用 [6]。一旦某只动物不表达血小板源生长
铁跨越血脑屏障通过Tf/TfR途径，Lf/LfR途径及gPI锚定型MTf/分泌型MTf途径。
注：Tf：transferrin转铁蛋白；TfR：transferrin receptor 转铁蛋白受体；DMT1：divalent metal transporter二价金属转运体1；
Dcytb：duodenal cytochrome b十二指肠细胞色素b；FPn1：Ferroportin1膜铁转运蛋白1；hP：hephaestin膜铁转运蛋白辅助蛋
白；CP：ceruloplasmin铜蓝蛋白；Lf：lactoferrin 乳铁蛋白；LfR：lactoferrin receptor乳铁蛋白受体；Lf-Fe：乳铁蛋白运载
铁；MTf：melanotransferrin黑色素；gPI-anchored MTf：糖基磷脂酰肌醇锚型黑色素转铁蛋白；Secreted MTf-Fe：分泌型黑
色素转铁蛋白
图1　铁跨越血脑屏障
尤琳浩，等：脑铁代谢及调控第8期 733
因子和周细胞功能失调，BBB就不能正确形成 [7]。
多年前，人们认为铁主要是在 BBB成熟之前
的婴儿时期进入脑。然而，现在的研究表明，在成
年动物中跨越 BBB的脑铁吸收是通过脑微血管内
皮细胞的转铁蛋白 (transferrin, Tf)受体 (transferrin
receptor, TfR)介导的，Tf/TfR途径可能是铁跨越脑
微血管内皮细胞近腔面的主要途径 [8-9]。此过程包
括结合、内吞、酸化和解离、移位及细胞内转运几
个步骤 (图 1)：首先血清 Tf 运载铁 (Tf-Fe)到达
BBB，然后与 BBB 内皮细胞膜上的 TfR 结合，通过
TfR 介导的内吞作用形成内吞小体。由于内吞小体膜
上 h+ 泵的作用使内吞小体内 ph 下降至大约 5.5~
6.5，这导致铁与 Tf 解离并还原至 Fe2+。而后经二
价金属转运体 (divalent metal transporter, DMT1) Fe2+
跨越内吞小体膜移位进入内皮细胞质内。大部分
apo-Tf-TfR 复合物经囊泡外排回到内皮细胞血管腔
侧膜表面。在 ph7.4 的环境下，Tf 与 TfR 解离重新
回到血液循环中 [10]。而进入内皮细胞内的铁可能以
Fe2+的形式继续跨越脑微血管内皮基底侧细胞膜
(abluminal membrane)进入脑组织内 [11-12]，但这一
过程的分子机制目前所知甚少。此外，已有研究发
现膜铁转运蛋白 1(ferroportin1, FPn1)/膜铁转运蛋
白辅助蛋白 (hephaestin, hP)系统和非 hp依赖性铁
转运系统 (FPn1/ceruloplasmin, FPn1/CP)在铁跨越
小肠上皮细胞基底膜的过程中起关键作用，我们的
研究结果也表明 FPn1 在脑内分布较为广泛，大脑
皮层、海马、纹状体均有 FPn1 的表达 [13]，也有研
究显示，FPn1还分布在 BBB、室管膜细胞和脉络
丛部位，尤其在脑微血管内皮细胞基底侧细胞膜表
达较为显著 [14]，这些研究提示 FPn1可能在铁跨
BBB转运过程中发挥着重要的作用，细胞内的 Fe2+
可能通过 FPn1运输出细胞，在 hP或 CP的帮助
下氧化为 Fe3+后进入脑组织 (图 1)。另外一种铁转
运机制可能依赖于星形胶质细胞的作用，有研究表
明星形胶质细胞可通过其终足 (end feet)从脑微血
管内皮细胞中直接摄取 Fe2+[15-16]。
除了 Tf/TfR 途径外，乳铁蛋白 (lactoferrin, Lf)/
乳铁蛋白受体 (lactoferrin receptor, LfR)以及糖基
磷脂酰肌醇 (gPI)锚型黑色素 Tf/分泌型黑色素 Tf
(melanotransferrin, p97, MTf)在铁穿过 BBB过程中
可能也发挥一定作用 [17-18](图 1)。Lf和 MTf是 Tf
的同源体，约 37%~39%的序列具有同源性 [19]。外
周 Lf主要分布在乳汁和其他分泌物中，脑内 LfR
主要分布于神经元、脑毛细血管和某些脑区的胶质
细胞，Lf分布于黑质神经元，研究结果显示，Lf-LfR
很可能发挥着同 Tf-TfR相似的脑铁转运功能 [20]。
区别于 Tf和 Lf，MTf只能在 n-端结合一个铁分子，
gPI锚定型 MTf可结合并内吞柠檬酸 -Fe进入细胞，
但却不能从 Tf-Fe获取铁。gPI锚定型MTf运送铁
跨过 BBB的机制和 TfR很相似，推测它也参与了
BBB的铁转运过程 [18]。MTf在脑内所有组织的毛细
血管都有表达，并在黑色素胶质瘤中表达异常增高，
提示MTf可能协助肿瘤细胞获取增殖所需的高剂
量铁。但最新的研究却发现，无论在离体的黑色素
胶质瘤细胞还是在小鼠、大鼠的脑、肝脏和脾中，均
没有发现MTf在胞铁内化过程中的明显作用，推测
MTf可能更多的是参与肿瘤细胞的增殖与凋亡 [21]。
1.2　铁跨越血-脑脊液屏障过程
人们推测脉络丛内皮细胞组成的血 -脑脊液
(cerebrospinal fluid, CSF) 屏 障 (blood–cerebrospinal
fluid barrier, BCB)可能与 BBB在铁转运方面有相似
的特性。不同的是，侧脑室和第三脑室的脉络丛可
以合成 Tf，并且发育中和成年个体脑内脉络丛内皮
细胞中有铁的分布 [22]，并且铁的含量与铁蛋白
(ferritin)的含量呈正相关。铁的来源可能是 Tf-Fe
通过脉络丛内皮细胞上的 TfR介导吸收，并从 Tf上
释放出来 [22]。此外，在小鼠脉络丛和第四脑室室管
膜细胞上发现的 SDR2(stromal cell-derived receptor)
为十二指肠细胞色素 b(Dcytb)的同系物 [23]。脉络
丛上也有 DMT1的存在 [24]，假设 SDR2在脉络丛
上发挥与 Dcytb相同的高铁还原酶活性，那么 BCB
上很可能存在 SDR2将 Fe3+还原为 Fe2+后，由DMT1
介导的铁转运机制。ueda等人发现按照 Crowe and
Morgan观测法，外周静脉注射 59Fe，结果显示进入
CSF的 59Fe显著少于大脑、小脑和脑干吸收的 59Fe[25]，
提示 BCB在脑铁的输出过程中可能发挥着比摄取
更重要的作用。
除了跨 BBB和 BCB的铁摄取途径外，在脑内
可能也存在不跨越脑屏障的铁转运途径 [26]。室周器
官在脑发育过程对脑铁摄取可能起作用；一些运动
神经元由于不表达 TfR，可能通过逆向轴突转运摄
铁入脑。不过这种不通过脑屏障铁运输途径的生理
意义还不是很清楚。
2　脑铁代谢的相关分子
2.1　转铁蛋白结合铁(Tf-Fe)和非转铁蛋白结合铁
(NTBI)
在铁穿过 BBB和 BCB后，将快速地和血液中
生命科学 第24卷734
由星形胶质细胞和脉络丛内皮细胞合成分泌的 Tf
进行结合 [27-28]。与其他铁转运体相比，Tf和 Fe3+的
结合能力更强，效率更高，但是有些实验证据显示，
穿过 BBB的铁的浓度远远高于 CSF和 interstitial
fluid (IF)中Tf的绑定能力，因此和血液中的Tf不同，
CSF和 IF中的 Tf通常处于饱和状态，而那些未和
Tf绑定的 nTBI在脑内如何运输是人们关注的另一
个焦点。神经元吸收 Tf结合铁主要是通过 Tf-TfR
途径，而对于 nTBI的吸收，人们推测可能是通过
DMT1介导进行吸收 [4, 29]，但是具体的调节机制现
在还不清楚。
2.2　二价金属转运体1(Divalent Metal Transporter,
DMT1)
1995年，与 nramp1同源的 DMT1被首次发
现 [30]。1997年，Fleming和 gunshin两位科学家几
乎同时发现 DMT1是哺乳动物的第一个跨膜的铁转
运蛋白 [31-32]。DMT1在机体中广泛表达，有 12个推
测的跨膜结构域，在多种二价金属离子 (包括 Fe2+、
Zn2+、Mn2+、Co2+、Cd2+、Cu2+、ni2+和 Pb2+)的吸收
中发挥重要作用 [31-33]。DMT1介导的 Fe2+的吸收是
氢离子依赖的。DMT1有至少四种不同的亚型，其
中二个是由于编码蛋白时启动子不同导致的 n末端
不同即称为外显子 1a和外显子 2[34]。而外显子 1a
和外显子 2的转录本 3端都有两个不同的剪切变体，
这就导致了 DMT1蛋白在 C末端的不同 [34]。其中一
个的 C端具有 3非翻译区，称 DMT(+IRe)，另一
个则没有，称 DMT(-IRe)[35]。DMT1(+IRe)主要在
内皮细胞系表达 [36]，而 DMT1(-IRe)主要在血细胞
系表达 [37]。DMT1(+IRe)和 DMT1(-IRe)的功能还
不是很清楚。但是有数据显示 DMT1(-IRe)主要表
达在三个部分即质膜、早期 /循环的内吞小体和内
质网 [38]，参与介导铁从内吞小体的 Tf上释放的跨
膜转运过程。DMT1(-IRe)在神经元、星形胶质细
胞等细胞的细胞核和细胞质都有表达，而 DMT1
(+IRe)主要表达在这些细胞的细胞质中。
DMT1在脑内广泛表达，除神经元外，DMT1
还分布于脉络丛内皮细胞、微血管内皮细胞、室管
膜细胞和与这些血管相连的星形胶质细胞 [39-41]，调
控脑铁运输。根据 DMT1的细胞定位和功能特征，
说明 DMT1在铁跨脑屏障转运和跨细胞膜转运过程
中都发挥重要作用。有研究发现，用高铁处理神经
元，DMT1的表达会显著下降 (同时铁输出蛋白
FPn1表达升高 )[42]。在猴子的大脑皮层和海马的星
形胶质细胞终足有 DMT1的表达，提示星形胶质细
胞有可能通过 DMT1从内皮细胞中摄取铁 [43]。
十二指肠上高效表达的 Dcytb具有铁还原酶活性，
是肠黏膜有能力吸收膳食铁的主要原因，在铁吸收
中发挥作用。体外培养的星形胶质细胞中共表达
DMT1和 Dcytb，这表明 DMT1很可能与 Dcytb协
同作用在星形胶质细胞中发挥铁摄取的作用 [44]。还
有研究发现黑质神经元中有 SDR2的表达 [45-46]，
SDR2有可能作为高铁还原酶辅助 DMT1介导铁转
运，但还需要进一步的研究来证实。
Siddappa等 [47]发现，当铁缺乏时，大鼠海马
和大脑皮层神经元的 DMT1表达增加，但脑内其他
部位的 DMT1却没有明显的变化。此外，锰离子
(Mn2+)可以增加 BCB脉络丛内皮细胞 DMT1的表
达 [48]。而在大鼠胚胎和主要交感神经元细胞中 no
可以通过抑制 nF-κB与 DMT1启动子区结合，降
低 DMT1的转录 [49]。研究发现，在大鼠脑内，两
种亚型的 DMT1(+IRe)和 DMT1(-IRe)存在年龄依
赖性和铁非依赖性的表达模式 [50]。最近的研究表
明，在海马神经元 [51]和星形胶质细胞 [52]中表达的
DMT1可能与细胞摄取 nTBI有关。结果表明，对
DMT1的表达调节在不同细胞、不同组织以及不同
发育状态下是不同的。
2.3　膜铁转运蛋白1(Ferroportin1, FPN1)
ferroportin1(FPn1)即膜铁转运蛋白，也称为
MTP1或 IReg1。2000年，3个不同的实验室独立
地发现了 FPn1是一个由 SLC40a1编码的多结构
域跨膜蛋白 [53-55]，是目前发现的唯一的跨膜铁输出
蛋白 [53-54, 56]。FPn1分布于十二指肠肠吸收细胞的
基底面、脾脏和肝脏的巨噬细胞，以及胎盘的滋养
层 [53-54]。功能研究表明，FPn1在亚铁氧化酶 CP或
hP的辅助作用下，将 Fe2+转运出肠吸收细胞的基
底面，并且直接参与巨噬细胞铁的释放 [57]。FPn1
mRna的 5端具有 IRe结构，受到 IRP/IRe系统
的调控。此外 FPn1的翻译后调节受到肝脏表达的
hepcidin调控 [58]。
研究发现，FPn1在脑内表达广泛，包括 BBB
的内皮细胞、神经元、少突胶质细胞、星形胶质细胞、
脉络丛以及室管膜细胞 [14, 59]。参与铁跨越 BBB输
出和脑细胞内铁的输出，对于保护脑内免受铁诱导
的氧化损伤有重要的意义。研究表明，高铁处理
Sh-SY5Y细胞和原代培养的海马神经元细胞，大量
细胞被杀死，但存活下来的细胞中 ferritin和 FPn1
的表达显著增加，同时铁摄取蛋白 DMT1的表达下
降，并且发现 FPn1的表达水平与细胞铁释放率有
尤琳浩，等：脑铁代谢及调控第8期 735
很高的相关性 [42]，说明 FPn1在脑细胞铁释放中起
重要作用。近期的结果表明，FPn1表达增加对神
经元缺氧损伤具有保护作用 [60]。
2.4　膜铁转运蛋白辅助蛋白(Hephaestin, HP)
hephaestin(hP)即膜铁转运辅助蛋白，是与 CP
同源的含铜蛋白。hP最先是在与性别相关的贫血
小鼠中发现的，该小鼠的贫血是由于肠铁吸收紊乱
造成的 [61]。由于与 CP同源，并且研究表明在细胞
系和原代培养的肠吸收细胞中，hP具有亚铁氧化
酶活性 [62]，因而 hP可以通过将 Fe2+氧化为 Fe3+的
过程辅助铁的输出。在对 sla小鼠的研究中发现 [63]，
该小鼠由于 hP基因的突变导致肠吸收细胞的铁输
出减少，导致铁在肠吸收细胞内沉积而系统铁缺乏。
研究发现在大鼠的皮层、海马、纹状体和黑质区均
有 hP的表达，小鼠Muller glia、视网膜色素上皮
和 BBB中也有 hP分布，在 CP和 hP双敲除的小
鼠中，视网膜出现铁沉积并且退化 [64]，提示 hP在
视网膜铁调节中至关重要 [65]。但是 hP在脑内的作
用还不是很清楚。
近期的研究发现，在 6-hydroxydopamine(6-ohDa)
损伤的大鼠黑质区中，FPn1和 hP的表达显著下降，
增加了黑质区铁的聚集，引起黑质损伤 [12]，也有研
究认为这种损伤主要是由于 FPn1的作用而与 hP
无关 [66]。在 CP缺失小鼠的大脑和尾壳核中，hP随
年龄的增加而表达量显著增加，可能是为了弥补 CP
的缺失，然而在小脑和黑质却没有这个现象，表明
hP弥补 CP的缺失可能只发生在特定的区域 [67]。
2.5　铜蓝蛋白(Ceruloplasmin, CP)
CP是脊椎动物关键的亚铁氧化酶，主要由肝
脏合成 ,然后分泌到血液并循环至身体各处发挥作
用。近些年的研究表明，在哺乳动物 CnS也有 CP
的表达 [68-70]。根据 CP的亚铁氧化酶的性质以及 Tf
只能与 Fe3+结合的观点，oskai 等在 1966 年首先提
出 CP在铁代谢中的作用是在细胞水平帮助细胞将
铁释放出细胞外的观点，同时这个观点得到人们的
广泛认可 [64, 71]。无铜蓝蛋白血症的动物模型 [72]，以
及一些体外实验 [71, 73]也支持了该结论。gPI-CP对
于从 CP敲除小鼠 CnS分离的星形胶质细胞的铁释
放也是必需的 [44]，研究发现，可溶性的 CP(1和 300
µg/mL)增加铁释放的幅度分别为 9%和 50%。最近
的研究表明，gPI-CP可在低浓度 hepcidin存在下
稳定细胞表面的 FPn1，而在 gPI-CP突变的情况下
FPn1稳定性会受损 [74]。CP的亚铁氧化酶活性也是
稳定 FPn1必需的 [74]。降低血清 CP的水平，会加
剧帕金森症患者的黑质处铁的沉积 [75]。在 CP敲除
的小鼠的大脑皮层和纹状体中铁的含量显著增加，
这增加了神经元缺血损伤的敏感性 [76]。以上研究均
说明 CP的铁释放功能。
但是，CP除了细胞铁释放的功能外，在脑内
还存在着铁摄取的功能，可能还参与到神经细胞的
铁摄取过程 [77-78]。首先，CP不是在所有的星形胶
质细胞中表达，而主要是在围绕脑微血管的星形胶
质细胞中表达 [68]。这可能预示着有氧化毒性的 Fe2 +
穿越 BBB后被血管周围星形胶质细胞上 CP高效地
氧化成 Fe3+[56]，随后与 Tf(或者 Lf和MTf)结合，被
神经元或者其他细胞所摄取。因此，CP的特殊定
位为神经元铁的吸收提供了可靠保障。其次，在原
代培养的星形胶质细胞和神经元等不同类型的细胞
中，加入 CP后发现，脑内铁摄取的增加远远大于
铁释放的增加 [79-81]。此外，在脑内还存在着自发的
将 Fe2+氧化成 Fe3+的活性，这种自发氧化的速率足
以应付缓慢的铁的释放。而仅在一些外因作用导致
铁大量释放时，才需要 CP参与铁的氧化过程。换
言之，在正常生理状态下，CP在脑铁释放中的作
用是非常有限的，而其在脑内细胞铁摄取中作用可
能更加重要。
临床上无铜蓝蛋白血症患者由于缺乏血浆 CP
而导致神经元和脑内其他细胞出现严重的铁积累。
这可能是由于正常生理状态下，穿过 BBB的 Fe2+
被氧化成 Fe3+后迅速和 CSF中的 Tf结合，进而运输
到脑内各处。神经元通过Tf-TfR途径对铁进行吸收，
完成吸收过程。但是在缺乏 CP时，穿过 BBB的
Fe2+无法和 Tf结合，从而以 nTBI的形式被神经元
吸收 [79-81]。在病理状态下，这种形式吸收的铁大量
增加，超过细胞自身的氧化能力，且没有 CP的表达，
大量的 Fe2+聚集在细胞内无法释放，造成细胞内的
铁积累。细胞内大量的 Fe2+积累可以诱导氧化应激
的产生和 RoS的合成，从而引起一系列的病理变
化最终导致细胞死亡。
2.6　铁蛋白(Ferritin)
ferritin是脑内主要的铁贮存蛋白，具有高度保
守的类似球形的三维结构 [82-84]。典型的 ferritin由
24个重链和轻链亚基组成，围成一个大的空腔，所
有的 ferritin很容易地与 Fe2+相互作用，诱导其氧
化和在空腔中沉积，这个反应受到亚铁氧化酶中
心的催化。从而保护细胞免受 Fe2+和过氧化物类
(fenton反应产生的有毒的自由基 )的伤害。ferritin
的 h和 L两种亚基在铁代谢中发挥着不同的作用，
生命科学 第24卷736
其中 ferritin-h具有亚铁氧化酶的活性，主要参与
铁的摄取和利用，而 ferritin-L主要起着细胞铁的
贮存的作用 [85]。在脑中，大约有三分之二的铁与
ferritin结合并贮存下来。
在许多脑内疾病中，铁和 ferritin的水平都有
变化。在一些神经退行性疾病，例如 PD和aD脑内，
ferritin的水平有明显的上调，显示脑内正处于高铁
的状态。ferritin水平还伴随年龄的增加而增加，这
和脑铁含量的年龄性增加趋势是一致的 [86-87]。在脑
缺血小鼠的缺血侧大脑皮层、海马、纹状体中，
ferritin-L表达均显著增加，而 ferritin-h虽在纹状体
表达减少但在大脑皮质和海马的表达也是增加的，
这与缺血侧发生铁过载引起的氧化应激损伤相一
致 [88]。此外，在星形胶质细胞中高表达 ferritin可
以保护其免受血红素引起的毒性损害 [89]。ferritin 在
果蝇的神经胶质细胞过表达会导致铁在其视叶积
累，并伴随迟发性的行为缺陷 [90]。
3　脑内铁代谢的调控
3.1　hepcidin对脑铁代谢的调控
2000年，Krause等 [91]首次在人的血液中分离并
纯化了一种具有抗菌活性的多肽，将其命名为 liver-
expressed antimicrobial peptide，即 LeaP-1。Park等 [92]
也独立地在尿液中纯化出了这个蛋白，将其命名为
肝脏抗菌多肽 (hepatic antimicrobial peptide, haMP)。
随后不久，这个由 25个氨基酸残基构成的多肽便
被发现与机体铁代谢调节密切相关，其在铁稳态中
的中心作用也迅速确立，hepcidin，也就是铁调素，
这个名字被广泛接受。经过十余年的研究，人们对
hepcidin的认识也越来越深，hepcidin亦成为了铁
代谢研究领域的热点。
体内 hepcidin主要由肝细胞表达。hepcidin首
先作为一个含有 84个氨基酸残基的前体蛋白被合
成，这个前体蛋白包括 n端 24个氨基酸残基构成
的内质网引导信号序列，C端 25个氨基酸残基构
成的核心序列，中间序列包括一个弗林蛋白酶酶切
位点，而成熟的 hepcidin分子则由 C端的 25个氨
基酸残基构成 [4, 29]。hepcidin分子虽小，但其结构
非常精密，拥有 8个高度保守的半胱氨酸，这些半
胱氨酸残基形成 4个特定的二硫键，这些精密的结
构决定了 hepcidin在体内代谢循环中的稳定性和生
物学作用。另外有文献报道，hepcidin多肽链中前
5个 n末端氨基酸残基对于其铁调节活性至关重
要 [93-94]。
关于 hepcidin对铁稳态调节作用的研究，早期
对转基因小鼠的实验就发现，hepcidin的缺失导致
小鼠多个脏器组织发生严重的铁过载 [95]，过表达
hepcidin则导致大多数小鼠在出生后不久便死亡，存
活下来的小鼠也出现了严重的铁缺乏和低色素性小
红细胞性贫血症状 [96]。2004年，nemeth等通过一
系列实验证实，hepcidin调节铁稳态是通过其在机
体中结合 FPn1并且下调 FPn1水平 [97]来实现的。
2004年，nemeth首次在转染细胞中证实了
hepcidin能够直接与 FPn1相互作用，触发 FPn1
的内化与降解 [97]，从而降低了细胞向胞外输出铁的
能力。随后的深入研究证实，hepcidin的结合位点
位于 FPn1外表面上的 19个氨基酸序列片段，这
19个氨基酸序列片段位于其第七个和第八个跨膜结
构域之间 [98]。在 hepcidin结合 FPn1以后，Janus
kinase 2(Jak2)被立刻激活 [99]，导致 FPn1胞内结构
域 302位和 303位酪氨酸残基的磷酸化，随后
FPn1内化，去磷酸化，泛素化，最终在溶酶体中
被降解 [100-101]。FPn1分子上的 hepcidin结合位点突
变或者应答内化信号的位点突变都会导致 FPn1对
hepcidin耐受，产生铁过载症状。早在 2002年，
njajou等 [102]就发现 n144突变会导致巨噬细胞中
铁大量积累并产生贫血症状。 Fernandes等 [103]的
研究也已经证实，FPn1上 326位的半胱氨酸被置
换会导致 FPn结合过少的 hepcidin，而 64位酪氨
酸残基的突变亦会导致 hepcidin耐受，从而在幼年
产生严重的铁过载引起的血色素沉着病。
大量的研究表明 hepcidin在脑内广泛表达，包
括嗅球、大脑皮层、海马、杏仁核、丘脑、下丘脑、
中脑、小脑、桥脑、脊髓以及在背根神经节的周围
神经系统 [13, 104]。另外在神经元和星形胶质细胞处
也有 hepcidin的表达 [104]。也有研究表明，在原代
培养的星形胶质细胞中，hepcidin可通过 aMP蛋
白酶的途径抑制 TfR1的表达 [105]。在脑缺血大鼠的
缺血，侧 hepcidin的含量显著升高，降低 FPn1的
表达，促进铁的积累，说明 hepcidin可能是脑缺血
损伤中的一个重要因素 [88]。FPn1在脑内表达广泛，
包括 BBB的内皮细胞、神经元、少突胶质细胞、
星形胶质细胞、脉络丛以及室管膜细胞 [14, 59]，以及
FPn1是目前已知的唯一的铁输出蛋白，hepcidin通
过调控 FPn1的内化降解，调控整个脑铁代谢过程。
这些都表明 hepcidin可能在脑铁代谢稳态的调控中
发挥着中心枢纽的作用。因此，hepcidin的表达变
化将受到机体铁水平、炎症、红细胞生成以及低氧
尤琳浩，等：脑铁代谢及调控第8期 737
等分子的严格调控 (图 2)。已有研究显示，在脑内
可以自行合成 hepcidin，但是具体是哪种细胞合成
并分泌的，以及 hepcidin在脑内的具体作用还有待
进一步的研究。
机体铁水平、炎症、红细胞生成以及低氧都会对hepcidin的表达有一定的调控作用。
注：BMP：bone morphogenetic proteins骨形成蛋白；BMPR：bone morphogenetic proteins receptor骨形成蛋白受体；hJV：
hemojuvelin铁调素调节蛋白；shJV：soluble hemojuvelin 可溶性铁调素调节蛋白；TMPRSS6：transmembrane serine-protease
6 跨膜丝氨酸蛋白酶6；ePo：erythropoietin 促红细胞生成素； TWSg1：twisted gastrulation homolog 1；gDF15：growth
differentiation factor 生长分化因子15；eRK：extracellularregulatedproteinkinases 细胞外调节蛋白激酶；MaPK：mitogen-
activated protein kinases 促分裂素原活化蛋白激酶；JaK：C-Jun amino-terminal kinase c-Jun氨基末端激酶； STaT3：
signal transduction and activator of transcription3 信号转录激活因子3；IL-6：interleukin-6 白介素6
图2 hepcidin的调控
3.2　IRP/IRE系统对脑铁代谢的调控
在哺乳动物中，存在着另外两种同源的调节铁
平衡的蛋白：铁调节蛋白 1(IRP1)和铁调节蛋白
2(IRP2)，通过这两种蛋白可以感应细胞内的铁水
平，进而调节 ferritin，TfR，FPn1等铁代谢相关蛋
白的表达。IRP1含有一个可变的铁硫簇，可以被氧
降解，但是细胞内铁充足时，又能通过铁硫簇合成
酶重新合成。当铁充足时，IRP1积累，并且作为细
胞内的顺乌头酸酶发挥作用。当细胞内铁缺乏时，
IRP1被氧化降解，这时其顺乌头酸酶活性消失，并
且脱辅蛋白质积累。脱辅蛋白质可与 Rna的颈环
结构相结合，在铁代谢中称之为铁反应元件 (iron
responsive elements, IRes)。IRP2也能与 IRes结合，
但是其机制不同于 IRP1。铁依赖的氧化反应使得
IRP2被蛋白酶体降解，在铁充足时，IRP2几乎不
存在。
IRPs通常在转录后水平上调节铁代谢相关蛋
白的表达，IRPs与 mRna的 5端非翻译区的 IRes
结合将会阻止 mRna的翻译，但是 IRPs结合到
mRna 3端非翻译区的 IRes上将会阻止 mRna的
降解从而起到稳定 mRna的作用。在我们上述提
到的许多铁调节蛋白的mRna上均有 IRes序列，但
是具体位置不尽相同，如 FPn1、ferritin等 mRna
上 IRes位于 5端，而 TfR1 mRna上的 IRes主要
生命科学 第24卷738
位于 3端 [106]。在脑内，IRPs/IRes调节的异常，可
能会导致脑内的铁水平发生明显变化，从而引起多
种铁代谢失衡相关疾病。
4　总结
脑内铁代谢失衡是导致神经退行性疾病发病的
重要原因之一。随着研究的不断深入，特别是对铁
代谢相关蛋白基因突变的研究，为探索脑内铁代谢
具体机制提供了很好的切入点。脑内铁的摄取、转
运、输出等环节都受到非常严格的调控，各种铁代
谢相关蛋白相互协作共同维持着脑内铁稳态；除此
以外，在整个系统水平上 hepcidin的调节和细胞内
IRPs/IRes调节也为脑内铁的平衡提供了必要条件。
虽然这些调控机制和作用机制还存在着很多的空白
和争议，但是随着科学的不断进步，这些谜底在不
久的将来一定会被大家揭开，为研究和治疗铁代谢
失衡导致的疾病提供更多的理论依据。
[参　考　文　献]
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铁在维持细胞和机体的正常功能中发挥着重要的作用。铁
缺乏作为一种常见的营养元素缺乏会引发以贫血为主要临床症
状的机体代谢紊乱。同时，铁过量也会对机体造成损害。近十
多年来，铁代谢领域的基础研究突飞猛进，维持机体铁代谢稳
态的机制逐渐清晰、关键调控分子被陆续发现。此外，铁元素
在人类疾病包括神经退行性疾病、代谢综合征以及肿瘤等疾病
中的作用也逐渐成为研究者们关注的热点领域。因此，加强对
铁代谢重要性的认识对营养学、医学乃至生命科学领域的进步
具有重要意义。
常彦忠教授主编的《铁代谢失衡疾病的分子生物学原理》
一书细致地介绍了铁代谢的相关知识。该书不仅能及时地让国
内相关研究人员了解到铁代谢领域研究动态，而且深入浅出地
讲解了铁元素代谢机制及相应疾病的发病机理和治疗策略，为
国内读者理解、掌握铁代谢理论提供了良好途径。相信该书的
面世将对我国铁代谢研究起到积极的推动作用。在此书付梓之
际，感谢并祝贺为该书成稿付出汗水的科学家们，是你们汇聚
了人类的智慧结晶并呈现给了广大读者，为我国微量元素研究
的进步贡献了力量。
中国科学院上海生命科学研究院营养科学研究所
王福俤
2012年 7月 26日于上海
书名：铁代谢失衡疾病的分子生物学原理
作者：常彦忠 段相林主编
出版社：人民卫生出版社
出版时间：2012-6-1
开本：16 开
页数：228 页
ISBn：7117156635 9787117156639
定价：￥39.00
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