全 文 ：第24卷 第8期
2012年8月
Vol. 24, No. 8
Aug., 2012
生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
文章编号：1004-0374(2012)08-0753-06
Hemojuvelin在铁稳态平衡中的关键作用
陈文杰1*，王福俤2
(1 哈佛大学医院麻省总医院系统生物学中心贫血信号研究所，波士顿，美国；
2 中国科学院上海生命科学研究院营养科学研究所，上海 200031)
摘　要：铁调素 (hepcidin)是由肝脏分泌的一种肽类激素，它通过改变细胞膜上 ferroportin的水平而调节全
身铁代谢。Ferroportin是唯一已知的哺乳动物中的铁外排通道，它表达在小肠细胞的基底外侧膜和巨噬细
胞的质膜上。铁调素结合 ferroportin导致其在溶酶体内降解，从而减少铁从饮食的吸收和巨噬细胞铁的释放。
Hemojuvelin (HJV)是一种 glycosylphosphatidyl inositol (GPI)相连的膜蛋白，它作为骨形态发生蛋白 (BMP)
的共受体可以激活肝细胞 Smad信号通路和铁调素表达。除了表达在细胞膜上，hemojuvelin还可以被切割
并分泌到胞外，形成可溶性蛋白。由 furin切割产生的可溶性 HJV可以选择性地结合到 BMP配体，抑制内
源性 BMP诱导的铁调素表达。TMPRSS6也被认为可以切割细胞膜上 HJV并影响铁调素的表达。最近的研
究表明，HJV还可能参与脂肪组织对铁代谢的调控。综述了近期对细胞膜 HJV和可溶性 HJV如何调节铁
调素的表达与铁代谢的研究结果，并对这一研究领域需要填补的空白进行了初步探讨。
关键词：铁稳态；铁调素；Hemojuvelin
中图分类号： O614.81+1 文献标志码：A
The critical role of Hemojuvelin in iron homeostasis
CHEN Wen-Jie1*, WANG Fudi2
(1 Program in Anemia Signaling Research, Division of Nephrology, Program in Membrane Biology, Center for Systems
Biology, Massachusetts General Hospital, Harvard Medical School, Boston, MA, USA; 2 Institute for Nutritional
Sciences, Shanghai Institutes for Biological Sciences, Chinese Academy of Sciences, Shanghai 200031, China)
Abstract: Hepcidin, a peptide hormone secreted by the liver, regulates systemic iron metabolism by changing the
收稿日期：2012-06-29
基金项目：国家重点基础研究发展计划(2009CB-941400, 2011CB966200, 2012BAD33B05)；国家自然科学基金项目
(31030039, 10979071, 30970665)；上海市科委项目(10JC1416800)
*通信作者：E-mail: chen.wenjie@mgh.harvard.edu
主要研究领域：正常人群和各类贫血症患者中铁的代谢平衡；BMP信
号通路对 hepcidin的分子调控机制；Hemojuvelin在肝脏及其他组织中的功
能。主要研究内容包括：(1)可溶性 Hemojuvelin的产生，组织来源及其在
铁的代谢平衡中的作用；(2)在各类贫血症患者中对可溶性 Hemojuvelin的
定量分析；(3) 可溶性 Hemojuvelin在炎症、缺氧或者运动条件下对 BMP信
号通路和 hepcidin的分子调控机制。
陈文杰
生命科学 第24卷754
levels of ferroportin on the cell membrane. Ferroportin, the only known mammalian cellular iron exporter, is
expressed on the basolateral membrane of small intestinal enterocytes and the plasma membrane of macrophages.
Hepcidin binding of ferroportin leads to internalization and degradation of ferroportin in lysosomes, which
decreases iron absorption from the diet and iron release from macrophages that recycle iron from senescent
erythrocytes. Hemojuvelin (HJV), a glycosylphosphatidyl inositol (GPI) -linked membrane protein, acts as a bone
morphogenetic protein (BMP) co-receptor to activate hepcidin expression through a SMAD signaling pathway in
hepatocytes. In addition to residing on the cell membrane, hemojuvelin can be cleaved and secreted from cells in a
soluble form. Soluble hemojuvelin, produced after cleavage by furin, can selectively bind to BMP ligands and
inhibit endogenous and BMP-induced hepcidin expression. TMPRSS6 has been shown to cleave hemojuvelin on the
cell membrane and affect hepcidin expression. Most recent studies suggest HJV may be involved in the regulation
of iron metabolism by adipose tissue. This review summarizes the current understanding of the mechanism by
which membrane HJV and soluble HJV regulate hepcidin expression and iron metabolism. We also discuss gaps in
the knowledge that will need to be filled by future research.
Key words: iron metabolism; hepcidin; hemojuvelin
铁是一种机体必需的微量元素，它存在于几乎
所有生物体和多种细胞生命过程中，包括电子在
线粒体膜的运输、DNA的合成和血红蛋白合成。
另一方面，多余的铁可以促进自由基的形成并导
致细胞损伤和死亡 [1]。为了给细胞生存提供足够
数量的铁，同时避免过量铁的不利影响，铁平衡
的调控是尤其重要的。在许多血液系统疾病中，
铁的代谢平衡都被打乱，包括缺铁性贫血 (iron-
deficiency anemia, IDA)，血色病 (hemochromatosis)，
慢性疾病性贫血 (anemia of chronic diseases)和 β-地
中海贫血 (β-thalassemia)。
1　铁的吸收和回收
成人每天通过十二指肠吸收约 1~2 mg的铁进
入血液循环系统。Fe2+在亚铁氧化酶如血浆铜蓝蛋
白 (ceruloplasmin, CP)的作用下被氧化成为 Fe3+，
与血浆中的转铁蛋白 (transferrin, Tf)结合，运输到
各个器官组织。同时，体内主要的铁供应 (18~23
mg)是来自肝脏和脾脏的巨噬细胞对衰老红细胞中
铁的回收利用。
Ferroportin (FPN1，也称为 IREG1、MTP1、 SLC-
39A1，现在 SLC40A1)是目前唯一已知的哺乳动物
铁外排通道，它参与到铁的吸收和循环再造的过
程 [2-4]。 Ferroportin存在于肠细胞基底膜，巨噬细
胞膜和肝细胞膜上 (图 1)，ferroportin缺陷的小鼠
在小肠细胞、巨噬细胞和肝细胞中积累了大量的铁，
这一结果证明了 ferroportin在这些细胞的铁代谢中
起着关键的作用。在小鼠小肠细胞和巨噬细胞的
Fpn1条件性敲除实验进一步证实了 ferroportin在肠
道铁的吸收和巨噬细胞铁的释放中的重要作用 [5-6]。
2　铁调素(hepcidin)在铁代谢中的作用
2.1　铁调素对铁稳态的调节
铁调素是由肝脏分泌的一种富含半胱氨酸的
抗菌肽激素 [7]，它在铁代谢中起着核心作用。铁调
素通过结合细胞表面的 ferroportin，从而诱导 ferroportin
发生内吞并在溶酶体内降解，这一过程减少了小肠
细胞从饮食中对铁的吸收和巨噬细胞对铁的释放，
进而降低了机体内铁的水平 [8]。机体内高水平的铁
调素会导致铁缺乏，另一方面，低水平的铁调素会
导致铁过剩。这一调控机制已在人类和小鼠研究中
得到证实：铁调素基因 (HamP)丧失功能的突变会
导致青少年血色病 (juvenile hemochromatosis)，这
图1 铁调素结合ferroportin并触发其内化和降解
陈文杰，等：Hemojuvelin在铁稳态平衡中的关键作用第8期 755
一类病的特征是铁超负荷 [9]；在小鼠体内的铁调素
基因的失活同样导致铁超负荷 [10]；在肝腺瘤患者中，
铁调素被过度表达，导致铁难治性贫血 (iron refractory
anemia)[11]；Hamp转基因小鼠过度表达铁调素，这
种小鼠在出生前就形成了严重的缺铁性贫血 [12]。
2.2　机体对铁调素的转录调控
作为体内铁代谢的中央调节因子，铁调素的表
达也被改变铁的动态平衡的因素所调节，包括体内
铁储备的变化、贫血、缺氧、炎症和红细胞生成。
口服和肠外铁的摄入会提高铁调素的水平，另一方
面，铁缺乏的状态会降低铁调素的水平 [13]。炎症刺
激通过增加白细胞介素 6 (IL-6)水平，进而提高铁
调素的表达。IL-6与其受体结合激活 JAK/STAT信
号通路，进而促使转录激活因子 STAT3结合到铁
调素基因的启动子区并激活转录 [14-15]。另一方面，
缺氧与低水平的铁调素相关 [16]，von Hippel-Lindau/
hypoxia-inducible转录因子 (VHL/HIF)的信号通路
可能参与体内缺氧对铁调素的调节。研究表明 HIF
蛋白可以结合到铁调素基因的启动子区，并在缺氧
条件下减少肝脏铁调素的表达 [17-18]，但最近的研究
对这一机制提出了质疑 [19]。
遗传性血色病 (heredity hemochromatosis)是一
种隐性遗传性的铁超负荷症，对这一类患者的研
究表明，一些肝细胞蛋白质在铁调素的调控中起
着关键作用，包括 HFE[20]、TFR2[21]和 Hjv(HFE2)[22]。
铁调素基因 (Hamp)或 Hjv突变会引起更严重的青
少年血色病 (juvenile hemochromatosis)，在这一类
患者中，铁超负荷的病症出现在二十岁之前。在携
带 HJV突变的少年血色病的患者的尿液中检测不到
铁调素，这一结果表明，HJV是调节铁调素关键因
素。到目前为止，约 30个与青少年血色病相关连
的 HJV基因突变已确定，包括错义和无义突变。这
些突变导致了 HJV功能丧失，从而减少铁调素在
肝细胞内的表达 [23]。在 Hjv基因敲除的小鼠中，铁
调素的表达被中断，大量的铁沉积在肝脏、胰腺和
心脏中，同时巨噬细胞中的铁含量下降 [24-25]。在小
鼠肝细胞的 Hjv条件性敲除引起了相仿的表型 [26]，
这证明 HJV在肝脏的主要功能是调节铁调素。
3　HJV通过BMP信号通路调节铁调素的表达
Hjv (也称为 HFE2, RGMC)编码 hemojuvelin蛋
白，它属于反义导向分子 (repulsive guidance molecule,
RGM)家族。HJV是一种 glycosylphosphatidyl inositol
(GPI)相连的糖基化细胞膜蛋白。HJV拥有多个蛋
白结构域，包括 N-端信号肽、RGD序列、部分血
管性血友病因子 D (von Willebrand factor D)序列和
GPI相连的 C-末端序列。RGD序列是一个可能的
integrin结合位点。von Willebrand因子是一种糖蛋
白，它通过与凝血因子 VIII的相互作用调解血小板
黏附于受损的血管。
3.1　细胞膜HJV调节铁调素的机制
细胞膜上的糖基化 HJV有两类，带有分子内
二硫键的全长 HJV和带有分子间二硫键的异二聚
体 (图 2)。HJV蛋白在 D172- P173之间的自动切割
产生 N-和 C-末端片段，这两个 HJV片断可以通
过分子间二硫键组成异二聚体 [27]。
研究表明，肝细胞膜 HJV作为骨形态发生蛋
白 (bone morphogenetic protein, BMP)的共受体可以
激活BMP/Smad信号通路和铁调素的表达 [28](图 3)。
进一步的研究表明，HJV选择性结合 BMPII型受
体 ActRIIA和 BMPRII。尽管 HJV可以与多种 BMP
蛋白结合 (BMP2, 4, 5, 6)，最近的研究表明，BMP6
是与HJV结合并调节铁调素的关键配体 [29-30]。BMP6-
HJV-BMP receptor复合物启动磷酸化信号级联，
Smad1/5/8被磷酸化并与 Smad4结合，形成 Smad
复合物进入细胞核，从而激活铁调素的转录。与疾
病相关的 Hjv基因突变会降低 BMP/Smad信号水平
和铁调素表达 [28]。在小鼠肝细胞中的 Smad4条件
性敲除同样导致铁调素的表达中断和严重的铁超负
荷 [31]，这一结果进一步证实了 BMP6-HJV-Smad信
号通路对铁调素的调控机制。
3.2　可溶性HJV在铁调素调控中的作用
HJV可以被多种蛋白酶切割，并分泌到细胞外，
形成可溶性的片断。重组可溶性 HJV蛋白可以选
择性的结合到 BMP配体并抑制内源性 BMP诱导铁
调素的表达 [32-33]，在小鼠中注射 HJV.Fc降低了体
内铁调素的表达，并导致 ferroportin表达增加和血
清铁水平的增加 [33]。这证明了可溶性 HJV与膜蛋
白形式 HJV功能相反，对 BMP信号通路和铁调素
具有抑制功能。
全长的 HJV可以被内源性的 phosphatidyino-
sitol-specific phospholipase C (PI-PLC)从细胞膜上切
割并形成可溶性的片断 [27]。Furin是一种常见的蛋
白转化酶 (proprotein convertase)，它可以在 HJV蛋
白的 332-335(RNRR)位点切割，并产生相对分子质
量为 40 000~42 000的糖基化的HJV片断 (图 2)[34-35]。
缺氧会促使 HIF-1α与启动子区中的低氧反应元件
(hypoxia-responsive elements，HREs)结合，进而激
生命科学 第24卷756
发 furin的表达，由此可以推测可溶性 HJV可能介
入了缺氧环境对铁调素的调节 [36]。在原代肝细胞中
加入柠檬酸铁铵 (ferric ammonium citrate, FAC)可以
减少 furin对 HJV的切割和可溶性 HJV[34]。类似的
实验表明，在细胞中加入 holo-transferrin会导致可
溶性 HJV的下降。另一方面，加入铁螯合剂 (iron
chelator deferoxamine)可以激活 furin的表达和可溶
性 HJV的生产 [36]， 缺铁性食物会在 3 d内导致大鼠
血液中可溶性 HJV的增加 [37]。这些实验表明，铁
营养状况可以改变可溶性 HJV的水平。
丝氨酸蛋白酶基因 TMPRSS6突变会导致铁难
治性缺铁性贫血 (iron-refractory iron deficiency anemia,
IRIDA)[38]，TMPRSS6被认为具有切割细胞膜 HJV
的功能，从而抑制铁调素的表达 [39]。HJV蛋白中的
TMPRSS6酶切位点在 288R，体外细胞实验表明
TMPRSS6酶切 HJV的产物是一个相对分子质量为
36 000的糖基化片段 (图 2)[40]，这一 HJV片断对
BMP6的结合能力降低了，而且不能抑制 BMP6对
铁调素的激活作用。尽管如此，在 TMPRSS6敲除
的小鼠中，肝细胞膜上的 HJV反而少于对照的小
鼠 [41]，这一发现并不支持 TMPRSS6切割细胞膜
HJV的理论。
Neogenin作为 HJV的受体可以抑制可溶性
HJV的产生 [37]， 然而另一研究表明，neogenin表达
的改变并不会影响 HJV介导的 hepcidin表达 [42]。
尽管最近的研究表明，neogenin敲除的小鼠显示铁
过载和低水平的 hepcidin[43]，neogenin对 hepcidin
和铁代谢的调节机制仍存在争论。
糖基化位点；S-S，二硫键。
图2 细胞膜和可溶性HJV片断
图3 HJV通过BMP信号通路调控铁调素的分子机制
陈文杰，等：Hemojuvelin在铁稳态平衡中的关键作用第8期 757
Brasse-Lagnel等通过使用竞争性 ELISA测出
可溶性HJV在正常人群中的浓度是 0.88~1.14 mg/L，
在 IRIDA患者中的可溶性 HJV低于这一浓度，而
慢性病贫血症的患者中的可溶性 HJV却高于这一
浓度 [44]。另有研究表明，在慢性肾病患者中，可溶
性 HJV在进行血液透析治疗的患者中的浓度高于
其在非血液透析治疗的患者中的浓度 [45-46]。这些研
究表明对可溶性 HJV测量有助于对多种铁代谢无
能症的诊断。
3.3　肝脏外HJV的功能
HJV在肝脏中调节铁调素的表达进而控制铁的
代谢，同时，HJV在心肌和骨骼肌中都有很高的表
达量，但在这些器官中的 Hjv条件性敲除并没有产
生很明显的病征 [26, 47]。心脏中也有一定量的铁调素
表达，但 HJV是否在心脏细胞中通过 BMP-Smad
信号通路调节铁调素表达尚不清楚。
最近的研究表明，HJV在脂肪组织中也有表达。
在肥胖患者中，脂肪组织内的HJV和铁调素的mRNA
水平都显著增高，这表明 HJV可能参与了脂肪组
织内铁调素和铁代谢的调节 [48]。
4　总结和展望
最近的研究表明 HJV在对肝脏铁调素表达的
调控中起着核心的作用。这些研究结果支持 HJV
调节铁调素表达的模式，在肝脏中，肝细胞膜 HJV
通过形成一个 BMP6-HJV-BMP receptor复合物而诱
导铁调素的表达 (图 3)。TMPRSS6被认为可以减
少肝细胞膜 HJV蛋白水平和负调控铁调素的表达。
另一方面，可溶性 HJV可以与膜上 HJV竞争性结
合 BMP6并抑制铁调素的表达。这些分子如何依据
体内铁水平的变化而调节肝脏铁调素的表达仍需要
更深入的研究。此外，对 HJV在心肌、骨骼肌和
其他器官中的作用的研究才刚刚起步。对 HJV调
控铁调素表达和铁代谢的进一步的研究无疑会增强
我们对体内铁稳态平衡的了解，也会为我们提供更
多的针对多种贫血症和铁代谢病的治疗手段。
致谢：感谢中国科学院上海生命科学研究院王福俤
研究组沈媛媛、吴谦及陶云龙对文稿的阅读与修正。
[参　考　文　献]
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