全 文 ：第24卷 第10期
2012年10月
Vol. 24, No. 10
Oct., 2012
生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
网络出版时间：2012-06-07 11:07
网络出版地址：http://www.cnki.net/kcms/detail/31.1600.Q.20120607.1107.001.html
文章编号：1004-0374(2012)10-1141-10
大电导钙激活钾通道(BKCa)及其开放剂研究进展
王鹤云，吕遐师，林海霞，崔永梅*
(上海大学理学院化学系，上海 200444)
摘　要：大电导钙激活钾通道 (BKCa)广泛分布在哺乳动物各种组织 (不含心肌细胞 )中，并参与细胞内信
号转导、细胞的兴奋及代谢调节等生理过程。BKCa功能异常牵涉到特发性癫痫、高血压等疾病的发生。
BKCa通道是治疗高血压、尿失禁、哮喘、冠心病及缺血性脑中风等疾病的潜在药物靶点。探索高活性、高
选择性、细胞通透性优良、类药性好的 BKCa通道开放剂，不仅有助于阐明 BKCa通道在生理病理条件下的
作用机制，而且为治疗心脑血管疾病的药物研发奠定基础。对各类 BKCa通道开放剂做一概述。
关键词：大电导钙激活钾通道；开放剂；药物
中图分类号：Q424；R966；R972 文献标志码：A
Progress in the studies of large-conductance calcium-activated
potassium channel openers
WANG He-Yun, LÜ Xia-Shi, LIN Hai-Xia, CUI Yong-Mei*
(Department of Chemistry, Shanghai University, Shanghai 200444, China)
Abstract: Large-conductance calcium-activated potassium channels (BKCa channels) are widely expressed in
various cells and tissues of mammals except myocardial cells, and participate in many physiological processes, such
as intracellular signal transduction, cellular excitability and metabolic regulation. The dysfunction of BKCa channels
is related to the occurrence of idiopathic epilepsy, hypertension and many other diseases. BKCa channels are
potential drug targets for the treatment of hypertension, urinary incontinence, asthma, coronary heart disease and
ischemic stroke, et al. Exploring BKCa channel openers with high activity, high selectivity, excellent cell
permeability and good drug-likeness will not only help to elucidate the mechanism of action of BKCa channels in
physiological and pathological conditions, but also lay the foundation for the drug researches on the treatment of
cardiovascular and cerebrovascular diseases. This paper mainly reviews the various types of BKCa channel openers.
Key words: BKCa channel; BKCa channels open agent; drug
收稿日期：2012-04-18； 修回日期：2012-05-16
基金项目：上海市浦江人才计划(10PJ1403700)
*通信作者：E-mail: ymcui@shu.edu.cn; Tel: 021-
66132190
1　BKCa通道简介
离子通道是细胞膜上的跨膜蛋白质分子，是一
种具有选择性的允许适当电荷离子通过的亲水性微
孔道，联系着细胞内部和外部环境。钾离子通道是
细胞膜上分布最广、类型最多的一类离子通道。根
据通道的开放特性，钾离子通道可以分为：电压门
控型 (Kv)、钙敏感型、受体偶联型和其他类型；根
据通道的生理特性，钾离子通道可以分为：电压敏
感性钾通道、瞬时性外向钾通道、内向整流钾通道
和双孔钾通道等 [1]。
大电导钙激活钾通道 (large-conductance calcium-
activated K+ channels，BKCa, BK, MaxiK, Slo1)为电
压门控钾离子通道超家族中的一员，因其电导大
(100~300 pS)、对 Ca2+敏感性高、电压依赖性强及
独特的药理特性而区别于其他离子通道 [2]。细胞内
钙浓度增加和膜去极化均可激活 BKCa通道，BKCa
通道将 [Ca2+]i和膜电位这两种细胞信号形式耦联起
生命科学 第24卷1142
来，作为一种重要的反馈机制调节胞内离子平衡及
细胞兴奋性。实验表明，BKCa通道由两个不同的膜
单位组成：孔道蛋白 (离子通过部位 ) α亚基和调
节蛋白 β亚基，并多为单孔道、六跨膜区域结构
(S1~S6)。孔道区包括 S5、S6片段，富含保守的
GYG序列，与钾离子的选择性有关；通道 C端较长，
约占整个蛋白的 2/3，并连接 4个疏水片段，疏水
片段上具有多个剪切位点，从而形成其独特结构；
S4区域富含精氨酸序列，与通道的电压门控特性有
关 [3]。与其他 Kv通道不同，BKCa通道有第 7个跨
膜区域 S0片段，连接胞外的 N端，可与 β亚基结合，
后者调节 α亚基的功能 [4]。位于 S6、S7 部位的疏
水片段与形成四聚体结构有关。自 S8与 S9连接处
至蛋白末端称为“尾区”，其余部分称为“核心”，
两者只有在共同表达时才具有通道活性。在 S9、
S10 形成的尾区结构中存在着 Ca2+结合位点钙池
(calcium bowl)，此区域富含负电荷残基 (多为天冬
氨酸 )，被认为是 Ca2+的高选择区域。BKCa通道的
四聚化是由结合区介导的，BKCa通道中该结合域被
称为 BK-T1，位于 S6及 C端调节区之间 [5](α亚基
与 β亚基的结构如图 1所示 )。α亚基四聚体是
BKCa通道的基本结构单位，它和 β亚基 (β1~4)的
选择性拼接使得 BKCa通道呈现精细的细胞生理功
能调节机制和较为广泛的生理意义。
BKCa通道广泛分布在哺乳动物各种组织 (不含
心肌细胞 )中，如平滑肌、骨骼肌、神经元、肾脏
和内分泌细胞等，并参与了许多生理过程。BKCa通
道是治疗高血压、尿失禁、哮喘、冠心病等疾病的
潜在药物靶点 [6]。BKCa通道是由形成孔道的 α亚基
和起调节作用的 β亚基组成的四聚体结构 [7]。BKCa
通道的 α亚基由单基因 KCNM1编码，可单独聚合
为四聚体，形成功能性离子通道，通过对该基因的
不同剪接及与调节基因 β亚基细微的联系影响通道
的生理特性。目前发现在哺乳动物中 β亚基有 4种
不同的亚型 (β1~4)，每种亚型在不同组织中的分布
不同 (β1，牛气管平滑肌；β2，鼠嗜铬细胞；β3，
睾丸；β4，脑 )，这就决定了各个通道的生理功能
的组织特异性 [8]。在脑内，BKCa通道参与神经递质
释放的调节和病理生理状态下，保护神经元避免钙
超载；在平滑肌组织中 , 参与维持膜电位及调节肌
紧张等生理过程，调节血管、输尿管、子宫收缩及
肾小球滤过率；在耳部，调节耳蜗毛细胞频率发放
及神经递质的释放等 [9]。
近年来，通过研究发现，许多疾病的发生均与
BKCa 通道的调节异常有关。在平滑肌细胞中，BKCa
通道通过调节兴奋 -收缩耦联，引起膜的超极化，
从而调节细胞的兴奋性，参与正常血压维持的生理
过程 [10]。平滑肌细胞中肌浆网自发 Ca2+释放可激
该示意图包括α亚基N端S0~S6区域、孔道区、S7~S10区域、钙池及长C端，β亚基的TM1与TM2区域。
图1 BKCa通道α亚基与β亚基结构示意图[1]
王鹤云，等：大电导钙激活钾通道(BKCa)及其开放剂研究进展第10期 1143
活 BKCa通道，这是保持静息膜电位的一个必不可
少的调节机制。BKCa是血管平滑肌的优势钾通道，
它的激活负反馈调节血管紧张度。当细胞兴奋时细
胞膜去极化导致细胞内钙浓度升高，血管紧张性增
强；而 Ca2+的升高又激活了钙激活钾通道，致使钾
外流增加，导致细胞膜电位复极化、超极化，电压
依赖性的 Ca2+内流减少或停止，细胞内钙浓度下降，
血管平滑肌舒张，从而完成对膜去极化和血管收缩
的负反馈调节 [11]。Marijic等 [12]应用免疫细胞化学
技术、生理学方法得出了同样的结论，并用 BKCa
的特异性阻断剂 (iberiotoxin，IbTX)对 F344大鼠冠
状动脉环做收缩实验，发现用 IbTX 阻断 BKCa后诱
导冠状动脉环压力剧烈升高，并且这种升高具有剂
量依赖效应，证明 BKCa在血管紧张性调节方面发
挥重要作用。动物模型研究表明，在高血压时，
NO激活的 BKCa通道途径减低或消失
[13]；也有研
究证实，BKCa通道作为平滑肌兴奋调节因素的功能
与 β1亚基密切相关，β1亚基的表达缺失或减低与
血管张力增高及高血压的形成有关，对 β1亚基进行
基因敲除小鼠的研究结果发现，通道的钙敏感性降
低、动脉张力增加，进而发展为高血压 [14]。同时，
Wang 等 [15]报道，在冠状动脉痉挛、心肌缺血等心
血管疾病、肌营养不良性疾病和胃肠动力障碍性疾
病中，均伴有 BKCa通道的异常表达。
在泌尿系统，BKCa通道对尿道平滑肌的舒张
调节起重要作用。BKCa通道的过度激活可致使膀胱
平滑肌过度兴奋而导致尿失禁 [16]；而 BKCa通道的
表达减低则造成逼尿肌的动力低下 [17]。
在神经系统中，BKCa通道广泛分布于树突、
轴突、突触末端并在神经元兴奋性调控方面起重要
作用，从而影响神经元的信号转导及神经递质的释
放 [9]。此外，BKCa通道的功能异常还牵涉到特发性
癫痫、听觉的逐步丧失、脑部缺血、小脑的共济失
调等疾病的发生 [19]，因此，应用特异性 BKCa 通道
开放剂对治疗上述疾病具有广阔的应用前景 [20]。
2　BKCa通道开放剂
鉴于 BKCa通道在人类生理、病理过程中的重
要作用及 BKCa通道开放剂在缺血性脑中风时保护
神经元免受损伤和抑制平滑肌组织过度兴奋中潜在
的应用价值，寻找调控不同亚型 BKCa通道活性的
特异性开放剂成为当前研究的热点。
2.1　小分子BKCa通道开放剂
很多化合物被报道具有 BKCa通道激活活性，
包括苯并咪唑酮类 (benzimidazolones)化合物 NS
1619、NS 004；二芳基胺类化合物 mefenamic acid、
flufen-amic acid；二芳基脲 NS 1608；二芳基硫脲
NS 11021；芳基氧吲哚 BMS-204352；芳基吡咯 NS
8；吲哚 -3-羧酸酯 CGS-7184及 CGS-7181等。经
过进一步的研究，发现开放剂有一个共同的结构特
征，即都具有通过异环结构或酰脲结构连接起来的
两个芳香环 [7]。
苯并咪唑酮类 BKCa开放剂主要包括 NS 004、
NS 1-619等化合物 (图 2)。NS 004可以提高 BKCa
通道开放的平均时间，缩短开放间隔，以及显著提
高 BKCa通道对电压和 Ca
2+浓度的灵敏度 [20]。Biagi
等 [21]发现 NS 1619可以引起动脉平滑肌细胞的超
极化，从而激活 BKCa通道。NS 1619能够选择性激
活 BKCa通道，而不影响其他离子通道
[22]。二芳基
脲 NS 1608在生理条件下，可以引发大鼠和人类膀
胱平滑肌细胞超极化，活化 BKCa通道。然而，在
豚鼠试验中，即使在很高的浓度下 (> 10 μmol/L)，
对 BKCa通道的开放效果仍不明显
[23]。
二芳基胺类开放剂主要包括氟芬那酸 (flufen-
amic acid)、尼氟酸 (niflumic acid)、甲芬那酸 (mefen-
amic acid)等化合物 [24]。该类化合物从结构上可以
分为五个区块 (A~E)，也可以看成通过胺基连接起
来的两个取代芳香环 (图 3)。研究表明，当细胞内
化合物浓度在 75 μmol/L到 1 mmol/L之间时，该类
开放剂可以缩短钾离子通道开放间隙并且增强 BKCa
通道活性。进一步研究表明，该类开放剂通过其原
图2 苯并咪唑酮及二芳基脲类开放剂
生命科学 第24卷1144
发作用激活钾离子通道，但由于其本身没有选择性，
对其他离子通道存在较大的影响 [25]，因此，其应用
存在较大的局限性。
吲哚 -3-羧酸酯类开放剂主要包括 CGS-7181、
CGS-7184等化合物。Hu等 [26]经进一步研究发现
以下四种化合物 (图 4)对 BKCa通道有激活作用。
其中，CGS-7184在冠状动脉与膀胱平滑肌内能有
效开放通道 , 且比 NS 004更为有效 [27]。
迄今为止，已报道的 BKCa通道开放剂很多，
但大部分化合物活性不高、结构类型有限、对 BKCa
通道无选择性、细胞透膜性差、类药性差，使得开
发高活性、高选择性、高生物利用度的开放剂存在
较大困难 [28]。对于动物实验有效的化合物，最大的
问题就是如何增加其穿透血脑屏障的能力，提高生
物利用度。针对此类问题，科学家们提出了一系列
的相关策略：(1)在分子中引入碱性杂环如咪唑、
碱性官能团如胺基、烷胺基等；(2)将化合物中羟
基酯化，制成“前药”来提高其透过血脑屏障而在
胞内水解产生活性分子等 [29]。
BMS制药公司研究开发的氟氧化吲哚类 BKCa
通道小分子开放剂 BMS-204352(MaxiPostTM, 图 5)，
作为治疗中风的药物成功进入 II期临床，但 III期
临床未达到预期治疗效果而被迫中止 [30]。另外，其
进一步研究开发的化合物 BMS-191011，在自发性
高血压 (SHR)大鼠大脑中动脉栓塞 (MCAO)模型和
正常血压大鼠局部脑中风模型上具有强效神经元保
图3 二芳基胺类开放剂
图4 吲哚-3-羧酸酯类开放剂
图5 BMS204352、BMS191011及NS11021的结构
王鹤云，等：大电导钙激活钾通道(BKCa)及其开放剂研究进展第10期 1145
护效果 [31]，但由于其水溶性极差 (<1 μg/mL)而未
能进入临床研究 [32]。
2007年，Bentzen等 [33]报道了新型小分子 BKCa
通道开放剂 NS 11021(图 5)。研究证实，NS 11021
在不影响单通道电导的情况下，通过变更 BKCa通
道开放和关闭时间，提高 BKCa通道开放活性
[34]。
NS 11021对 BKCa通道的开放活性约为 NS 1619的
10倍，并且对钾离子通道的选择性也超过 NS
1619[35]。
Calderone等 [36]报道了一系列 1,4-苯并噻嗪衍
生物。化合物 1和 2具有 BKCa通道开放活性，通
过研究其构效关系，发现杂环化合物分子结构是该
类新型 BKCa通道开放剂的核心。通过变换不同的
取代基，合成出一系列新的 1,4-苯并噻嗪衍生物 (图
6)，并在活性测试中发现了一些对血管舒缓作用比
NS 1619更为显著的结构。
2010年，美国安进公司 (Amgen Inc)报道了以
四氢喹啉为基本框架拓展的一系列 BKCa通道开放
剂 (图 7)。四氢喹啉衍生物 3被报道具有弱的 BKCa
通道开放活性，Gore等 [37]在四氢喹啉衍生物 3的
结构基础上，将该类四氢喹啉衍生物的结构分为 A、
B、C 等 3个部分，通过修饰结构和更换取代基团，
合成了不同结构的化合物，并深入研究了该类开放
剂的构效关系。通过活性测试筛选，发现化合物 4
图6 1,4-苯并噻嗪类开放剂
图7 四氢喹啉衍生物基本结构
生命科学 第24卷1146
不仅在体外具有良好的 BKCa开放活性，而且实验
证明，其对神经元的兴奋具有抑制作用，且不带来
其他副作用，但该化合物的其他生理活性还需进一
步研究。
2011年，Ahn等 [38]报道了一种新的 BKCa通
道开放剂结构，该类开放剂是以苯并呋喃吲哚为基
本骨架的四环化合物 (图 8)。经过药理实验发现，
化合物 TBIC和 CTBIC可以降低 BKCa通道的门控
电压，从而达到开放 BKCa通道的效果。
2012年，Lee等 [39]在 Ahn等的研究基础上，
进一步对该类开放剂的构效关系、分子动力学等方
面进行研究。通过结构模拟分析 (图 9)，对 CTBIC
与 BKCa通道的结合位点进行定位，并提出了一种
可能的 CTBIC激活 BKCa通道的机理。
Gessner 等 [40]研究获得了 CYM04及 NS1619
激活 BKCa通道的分子机制，CYM04及 NS1619通
过与连接跨膜片段 S6与胞内 RCK1区域的门控铰
链 (S6/RCK linker，门控弹簧 )作用，将力传递到
通道的孔道形成部分，而使通道处于开放状态。
2.2　天然产物的改造
以活性天然产物为起点，针对一些疾病的新靶
点，设计和合成结构新颖的小分子化合物，以此作
为结构探针研究药物分子结构与受体大分子的构效
关系，是发现和开发新型结构类型和新作用机制的
药物的重要途径。近年来，科学家们在许多天然产
物中发现了对 BKCa通道具有开放作用的物质
[41]。
基于这些天然产物的基本结构，展开了对天然产物
的结构改造、性质优化，同时较为系统地研究了相
应 BKCa通道开放剂的构效关系。
二氢大豆皂苷 -1 (dehydrosoyasaponin-1, DHS-
1, 图 10)是第一个被发现的天然的 BKCa通道开放
剂。DHS-1最初从加纳的一种用于治疗哮喘的山蚂
蝗属草药中提取；通过与 β1亚基起作用而提高
BKCa通道开放活性
[42]。研究发现，10 nmol/L浓度
的 DHS-1可以使 BKCa通道开放所需的电压和 Ca
2+
浓度降低 67%[43]。
海松酸 (PiMA)作为树脂酸的主要成分之一，
具有显著的 BKCa通道开放作用。 Tirapelli等
[44]发
现天然产物 1,5- 二羟基异海松酸二萜化合物
(maxikdiol，图 9)能够激活 BKCa通道，但其化合物
细胞膜通透性差，不能穿透细胞膜，只在胞内起作
用。Imaizumi等 [45]研究了松香树脂酸对 HEKBKα
图8 TBIC与CTBIC的结构
图9 CTBIC与BKCa通道结合的模拟图[39]
王鹤云，等：大电导钙激活钾通道(BKCa)及其开放剂研究进展第10期 1147
和 HEKBKα+β1通道的影响，发现 10 μmol/L的海
松酸 (pimaric acid)、异海松酸 (isopimaric acid)、二
氢海松酸 (dihydropimaric acid)、二氢异海松酸 (dihy-
droisopimaric acid)等用于细胞的每一侧时，均增加
通道的电位敏感性，而海松酸甲酯 (methyl pim-
arate)、松香酸 (abietic acid)、硬尾醇 (sclareol)则没
有影响 (图 11)。
Ohwada等 [46]发现与非芳香性的枞酸结构类
似的松香主要成分脱氢枞酸 (dehydroabietic acid,
DHAA，图 12)具有弱的 BKCa通道开放活性，进一
步对其进行结构修饰在 C环 12、14位引入两个氯
原子得到的化合物二氯脱氢枞酸 (12, 14-dichloro-
dehydroabietic acid, diCl-DHAA，图 12)在 0.1 μmol/L
浓度能够激活 BKCa通道，且具有明显的浓度依赖
关系；diCl-DHAA作用于 α亚基，通过增加 BKCa图10 DHS-1结构式
图11 海松酸及其类似物结构式
图12 脱氢枞酸及其衍生物
生命科学 第24卷1148
通道的电压敏感性和钙离子敏感性提高开放概率而
激活 BKCa通道
[47]。
Cui等 [48-50]分别以 DHAA及 diCl-DHAA为母
核，对 C环 12位、B环 7位进行结构改造尝试，
发现了多种高活性、结构新颖的 BKCa通道开放剂，
其中化合物 CYM04对 BKCa通道的开放活性是
NS1619的两倍，另外，发现与脱氢枞酸 4位羧基
构型相反的天然产物罗汉松酸 (podocarpic acid)为
寻找新型的 BKCa通道调节剂提供了新的分子骨架。
此外，许多中草药中含有具有 BKCa通道开放
活性的成分。例如，黄酮类天然产物，如芹黄素
(apigenin)、5-羟基黄酮 (5-hydroxyflavone)、木犀草
素 (luteolin)等，都具有使大鼠动脉平滑肌血管松弛
的作用，但其作用机理尚未阐明 [51]。长春蔓胺的衍
生物——长春西汀 (Vinpocetine)具有提高神经细胞
和神经内分泌细胞内 BKCa通道开放活性的作用，
为治疗神经病变的一种临床药物 [52]。因此，以获得
高活性、高选择性 BKCa通道开放剂为目的的天然
产物改造仍是众多科学家研究的热点之一。
除此之外，从人体内部调控来看，许多内源性
血管活性物质经不同的细胞内信号通路调节 BKCa
通道的功能。
2.3.1　内皮衍生舒张因子(EDRF/ NO)
NO是血管内皮细胞合成释放的重要扩血管因
子 [53]。实验表明，无论内皮完整时用乙酰胆碱或去
内皮后用 NO供体如硝普钠 (SNP)、NO气体等均
可使 BKCa通道开放几率明显增加，使血管舒张
[54]。
2.3.2　雌激素
临床资料表明，雌激素具有明确的心血管保护
作用，但有关的保护作用机制一直没有确定。近期，
在牛冠脉平滑肌细胞上发现生理浓度的雌激素 (β-
雌二醇 )对去内皮冠脉具有扩张作用 [55]。目前认为β-
雌二醇激活 BKCa通道不是通过胞内信号，而是通
过与 β1亚基作用于 BKCa通道，提升其活性。
2.3.3　前列环素(PGI2)
PGI2是血管内皮细胞合成释放的扩血管因子。
实验证明，PGI2增加的外向 K
+电流属于 BKCa电流，
因此，BKCa开放可能是 PGI2 扩血管作用的重要机
制之一 [56-57]。
2.3.4　内皮衍生超极化因子(EDHFs)
EDHFs来源于血管内皮细胞，但其本质至今
未有定论。研究测得，此类物质引发的单通道电流
特征符合 BKCa电流，可使 VSMC膜超极化，血管
扩张 [58]。
3　展望
至今为止，尽管已经发现了多种直接激活
BKCa通道的化合物，但大部分化合物活性不高、结
构类型有限、对 BKCa无选择性、细胞透膜性差、
类药性差。目前 BKCa通道的开放剂仅有化合物
Andolast用于临床前期试验。随着小分子开放剂
CYM 04、NS 1619、CTBIC激活 BKCa通道分子机
制的明确，电压门控钾通道 (Kv1.2)的晶体结构及
部分 BKCa晶体结构的解析
[59-60]，以及电生理、分
子模拟、分子动力学、计算机辅助药物设计、分子
生物及化学合成等手段在 BKCa通道研究领域的综
合应用，设计合成全新结构类型的高活性、高选择
性、类药性好的 BKCa通道开放剂，将有助于确证
BKCa作为药物靶标的可能性以及为治疗心脑血管疾
病的药物研发奠定基础。
[参　考　文　献]
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