全 文 ：第24卷 第10期
2012年10月
Vol. 24, No. 10
Oct., 2012
生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
文章编号：1004-0374(2012)10-1075-07
DC-SIGN固有免疫调节及其表达调控机制研究进展
任建敏，张彦洁，王俊青，吴　菁，刘昕訸，杨　芬，许春娣，周　同*
(上海交通大学医学院附属瑞金医院，上海 200025)
摘　要：DC-SIGN (DC-specific ICAM-3-grabbing non integrin, CD209)系 C型凝集素家族主要成员，具有模
式识别受体和介导细胞黏附功能。DC-SIGN可通过分子中凝集素糖识别域，识别多种病原体的外源性和机
体内源性抗原以及细胞表面黏附分子 (ICAM-2, 3)中甘露糖或岩藻糖的糖基团，并对话协调 Toll 样受体等，
介导树突状细胞 (DC)等参与病原体或肿瘤细胞的免疫逃逸；也可调节 DC黏附迁移并在炎症启动中激活初
始 T细胞免疫应答。因而，作为天然免疫分子介导基础，DC-SIGN在 DC参与的感染性和炎症性疾病等的
正负免疫调节中发挥了关键作用。目前有关 DC-SIGN免疫调节效应涉及的信号转导以及分子表达调控机制
尚未完全阐明，就相关进展作一综述。
关键词：DC-SIGN；免疫调节；信号转导；表达机制
中图分类号：R392.12 文献标志码：A
Research progress on DC-SIGN medicated innate immunoregulation
and regulatory mechanism of its expression
REN Jian-Min, ZHANG Yan-Jie,WANG Jun-Qing,WU Jing, LIU Xin-He, YANG Fen, XU Chun-Di, ZHOU Tong*
(Ruijin Hospital, Shanghai Jiaotong University School of Medicine, Shanghai 200025, China)
Abstract: DC-SIGN (dendritic cell-specific intercellular adhesion molecule-3-grabbing non-integrin) belongs to the
major members of C-type lectin family, which is a PRR (pattern recognition receptor) and can mediate cell
adhesion. DC-SIGN can specifically recognize glycoconjugates containing mannose or fucose in various exogenous
antigen of pathogens, endogenous self-antigen and intercellular adhesion molecule 2,3 (ICAM-2, 3) by its lectin
carbohydrate recognition domain. Moreover, it is also involved in immune escape of tumor cell or pathogens
mediated by dendritic cells (DCs) through cross-talking with Toll like receptors. In the initial response of
inflammation, DC-SIGN modulates the adhesion and migration of DCs to activate naive T-cell. Therefore, as an
innate immune molecule, DC-SIGN plays an crucial role in infectious and inflammatory diseases through its
positive and negative immunoregulatory effects on DCs. However, the immunoregulation mechanisms of DC-SIGN
including signal transduction and expression regulation have not been fully elucidated. We have reviewed some
progress in this field here.
Key words: DC-SIGN; immunoregulation; signal transduction; expression mechanism
收稿日期：2012-07-17； 修回日期：2012-08-09
基金项目：国家自然科学基金项目(81070567；8100-
0163；81170383；81270801)
*通信作者：E-mail: zhoutong_cn@hotmail.com
近年来，随着细胞分子生物学、免疫学等学科
的发展，以及涉及病生理过程中相关的生物学现象
逐渐被认识，人们注意到诸如发生在感染、炎症等
环境中，与炎症损伤、器官纤维化乃至肿瘤发生密
切相关的细胞转分化现象；随着基于人体解剖位置
的免疫系统区室化分布新概念提出，也关注机体免
疫事件中组织内非免疫细胞诸如上皮细胞在固有免
疫系统框架下的区室化调节作用；随着 C型凝集素、
∙ 评述与综述 ∙
生命科学 第24卷1076
Toll样受体等模式识别受体 (pattern recognition receptor,
PRR)逐被发现和认识，人们更关注适应性反应前
奏的固有免疫应答及其天然免疫分子调控与平衡，
以及关注固有免疫识别应答中，PRR如 C型凝集素
在识别病原体相关分子模式 (pathogen associated
molecular patterns, PAMP)等糖基团中涉及的糖生物
学现象和对这些天然免疫分子正负调控后续适应性
免疫反应的影响。 近年也关注天然免疫分子及其固
有免疫调节等方面的表观遗传学调控，这些均可为
进一步探讨包括疾病相关免疫机制和临床干预防治
的分子靶标药物筛选提供新的视角和研究策略。
C型凝集素 DC-SIGN (dendritic cell-specific inter-
cellular adhesion molecule-3-grabbing non-integrin,
CD209)属Ⅱ型跨膜蛋白 [1-2]。它作为树突状细胞
(DC)表型在 DC表面特异性表达，也见于滑膜、胎
盘和肺泡等组织中的巨噬细胞 [1-2]。作为兼具 PRR
和细胞黏附功能的天然免疫分子，DC-SIGN可通过
分子中凝集素糖识别域 (CRD)识别多种病原体的外
源性和机体内源性抗原以及细胞表面黏附分子中
的甘露糖、岩藻糖等糖类基团，介导树突状细胞
(DC)等参与病原体或肿瘤细胞的免疫逃逸，也可
调节 DC黏附迁移并在炎症启动中激活初始 T细
胞免疫应答，因而 DC-SIGN在 DC参与的感染性
和炎症性疾病等的正负免疫调节中发挥了关键作
用 [1-3]。DC-SIGN的生理病理双重功能也为研究
DC复杂的生物学功能提供了重要依据。目前有关
DC-SIGN的信号转导及其分子表达机制尚未完全阐
明，已知其与不同病原体糖配基结合可启动不同的
信号通路，也可与其他 PRR识别相同糖配基后的
信号通路发生对话和交联，以此影响其免疫应答的
调节效应。此外，DC-SIGN 的自身表达也受细胞因
子、转录因子以及 microRNA(miRNA)等影响和调
控。为此，本文根据目前研究进展作一探讨。
1　DC-SIGN介导的免疫调节
文献 [3-5]显示，DC-SIGN可识别多种病原体
PAMP，以及细胞表面黏附分子 (ICAM-2，3)中的
类似糖基团，行使 PRR模式识别和细胞黏附功能，
以维持内环境平衡和自稳。DC-SIGN与糖配基结合
可通过胞质区的免疫受体酪氨酸活化基序 (ITAM)
启动胞内信号转导，亦可与 C型凝集素家族其他受
体以及 Toll 样受体 (TLR)信号通路对话协调，介导
DC参与病原体或肿瘤细胞的免疫逃逸 ,还可调节
DC黏附迁移启动局部炎症，并在次级淋巴器官中
激活初始 T细胞引发适应性免疫应答 [6-7]。现证实，
DC-SIGN具有的正负免疫调节作用与其糖识别特性
有关，主要包括通过分子中凝集素糖识别域 CRD
识别含甘露糖的糖结构物，以及识别且高亲和力结
合于含岩藻糖，如 Lewis 等多糖结构的糖配体 [6,8]。
DC-SIGN分子间糖识别依赖特性赋予了其糖
生物学意义上的复杂功能 [3]。且证实，包括病原体
的糖配基表位及修饰、数量与密度可直接影响 DC-
SIGN启动的免疫应答及正负调节功能 [9]。如其可
高亲和力识别人类免疫缺陷病毒 (HIV)的 gp120糖
抗原，介导DC承载并转运HIV致 CD4+ T细胞感染，
诱发免疫耐受并逃逸宿主免疫清除 [3]。另最近发现，
高血糖中的糖基团可竞争性结合 DC-SIGN而导致
糖尿病患者免疫功能下降，且是糖尿病患者并发感
染和慢性炎症的重要诱因 [10]。Anthony等 [11]研究
证明，临床常用的丙种免疫球蛋白 (IVIG)其抗炎作
用机制系通过 IVIG抗体中糖结构诱发 DC-SIGN介
导 Th2途径实现。胃肠道黏膜 DC对肠道菌群及食
物成分形成免疫监视和耐受机制，主要通过 DC-
SIGN交联和调节分泌型 IgA(SIgA)以维持内环境
稳定 [12]。Hosszu 等 [13]研究还发现，补体 C1q及其
受体 gC1qR可与 DC-SIGN结合形成复合体，并通
过 DC-SIGN调节 DC分化成熟和功能。结合我们
前期发现，DC-SIGN可调控肾小管上皮细胞，具有
诱发肾炎Th1促炎应答的功能 [14]。由此进一步表明，
作为天然免疫分子介导基础，DC-SIGN不仅参与固
有免疫应答，且参与适应性免疫反应启动，由此形
成的区室化免疫调节与感染性、炎症性疾病等病生
理过程密切相关，并可成为探讨这些疾病发病机制
的重要线索 [6]。
DC-SIGN上述正负免疫调节作用，除与其糖
识别生物学特性及受病原体糖基团表位与修饰等影
响，也可能与基于病原体 -宿主平衡的固有免疫系
统区室化 (compartmentalization)精细调控有关。如
我们研究发现，人胃黏膜上皮细胞在幽门螺杆菌
(Hp)感染早期即可发生转分化并表达 DC表型 DC-
SIGN，具有诱导初始 T细胞 Th1炎症应答的 DC
样专职免疫细胞功能，且有别于 DC-SIGN介导 DC
诱发的 Hp免疫逃逸 [15]。这种现象在与肠道菌群紊
乱密切关联的炎症性肠病 (IBD)中得到证实，我们
发现 DC-SIGN介导 DC在小鼠溃疡性结肠炎中诱
发了 Th1型肠黏膜炎症反应；而其可介导肠上皮细
胞诱发 Th2型促炎应答 [16]。上述 DC-SIGN介导
DC与上皮细胞诱发的免疫反应和类型异同提示与
任建敏，等：DC-SIGN固有免疫调节及其表达调控机制研究进展第10期 1077
两者在免疫系统区室化框架下各自发挥固有免疫调
节和保持协同制约有关，这种涉及如胃肠道黏膜促
炎和抗炎机制的免疫调节，可能有利于病原菌 -宿
主形成平衡 , 并以此在抵御病原体基础上维持内环
境自稳并保护机体免于发病。然而，这种格局若因
病理状态下的促炎和抗炎机制失衡，可导致组织损
伤，甚或产生癌前病变，有待进一步探讨。
2　DC-SIGN的信号转导机制
鉴于 DC-SIGN在感染及炎症等免疫调节中的
重要作用，相关信号转导机制研究已引起人们高度
关注。如上述，DC-SIGN的糖识别域 CRD的结构
特点决定了 DC-SIGN可特异性结合含甘露糖以及
岩藻糖结构的糖类物质。值得注意的是，甘露糖与
岩藻糖结合 DC-SIGN最初的位点具有相似性，甘
露糖结合 Lys368位点而岩藻糖结合在 Val351位
点 [17]。提示甘露糖和岩藻糖可能诱导不同的构型
改变，影响信号转导体的形成，从而介导不同的信
号通路。同时，DC-SIGN所介导的信号通路不仅取
决于病原体本身的糖结构特性，还涉及与其他 PRR
如 TLR之间的相互作用。此外，不同病原微生物
除结合 DC-SIGN，同时还可结合于其他 PRR，以
至彼此之间互相串联，激活细胞内复杂的信号转导
通路，继而产生不同的免疫调节效应。
2.1　甘露糖相关的信号通路
多种病原体包括细菌、真菌以及病毒均含有甘
露糖结构，目前研究较多的是结核杆菌以及 HIV病
毒。Gringhuis等 [18]研究发现，在甘露糖结合 DC-
SIGN介导的信号通路中，丝氨酸 -苏氨酸激酶
(Raf-1)的激活是其核心步骤。在对结核分枝杆菌的
研究中发现，DC-SIGN与配基的结合导致 Raf-1 的
激活，而对 Raf-1的抑制则完全阻断 DC-SIGN介
导的免疫反应。首先，在 Raf-1分子的上游通路中，
DC-SIGN分子的聚集在细胞内信号转导中扮演了重
要的角色，DC-SIGN形成四聚体可与衔接蛋白结合，
从而使得两个或者更多的 DC-SIGN分子胞质区尾
部聚合 [4]。DC-SIGN在细胞内胞质区连接由 LSP1
和 KSR1-CNK-Raf-1三联体所组成的信号转导体。
在配基结合 DC-SIGN后，此信号转导体引发了
Raf-1的激活。 此外，上游效应蛋白 LARG以及
RhoA被招募到 DC-SIGN信号转导体上，在 Raf-1
的激活中也起到了重要作用 [19]。
DC-SIGN介导的 Raf-1激活主要有三个途径汇
聚予以共同完成：(1) 由鸟苷酸交换因子 (GEF)介
导 Ras的激活使其结合于 Raf-1并诱导构型改变，
以利于随后 src和 pak激酶对 Raf-1 的磷酸化。(2)
src激酶诱导 Raf-1的酪氨酸 340/341(Tyr340/341)磷
酸化 [18]，这些 src家族包括 Lyn、Hck、Tgr，且广
泛分布于 DC[20]。还发现，LARG也在 Tyr340/341
的激活中起到了重要作用 [19]。(3)LARG-RhoA活化
pak激酶，从而导致 Raf-1的丝氨酸 338(Ser338)磷
酸化 [4,18]。
尽管 Raf-1下游的信号分子并不明确，但是研
究显示 DC-SIGN活化 Raf-1后可在 NF-κB水平调
控免疫应答。NF-κB的 p65亚基上丝氨酸 276位点
(Ser276)是 Raf-1的作用位点，活化的 Raf-1磷酸化
Ser276继而激活 p65亚基，使后者随后被组蛋白乙
酰化酶 (HATs)如 CBP和 p300乙酰化修饰。DC-
SIGN介导的 NF-κB的 p65亚基乙酰化修饰，可导
致活化的 NF-κB在 IL-10基因启动子结合的时间延
长并增强转录活性，促进 IL-10的产生 [18]。在此
需强调，DC-SIGN介导 Raf-1磷酸化 NF-κB的 p65
亚基的前提，是由 TLR通路介导的 NF-κB活化，
即抑制性亚基 IκBα从静息状态的 NF-κB复合体上
解离。因此，DC-SIGN介导的甘露糖相关通路不能
由其单独完成，而需交联 TLR通路，以此来精细
调控机体对不同病原菌的免疫应答 (图 1)。病原体，
如结核分枝杆菌和 HIV结合 DC-SIGN可通过 Raf-1
乙酰化 p65途径，不仅诱导产生 IL-10，同时还产
生了促炎因子 IL-12p70以及 IL-6[19]，其具体信号机
制有待进一步阐明。
2.2　岩藻糖相关的信号通路
相对于 DC-SIGN的甘露糖相关信号通路，岩
藻糖相关信号途径研究较少，主要是针对 Hp和某
些过敏原的研究。与甘露糖相关通路中可同时增强
抗炎、促炎因子 IL-10、IL-6、IL-12等分泌不同，
在对岩藻糖相关通路研究中发现，Hp与 DC-SIGN
结合所引起的免疫效应不影响 DC成熟，但可促进
DC分泌抗炎因子 IL-10，同时抑制 IL-6、IL-12等
炎症因子表达 [19,22]，目前其信号转导机制仍不甚清
楚。此外如同甘露糖相关通路，岩藻糖引发的 DC-
SIGN胞内信号转导也需 LSP1的参与，但在对 Hp
研究中，沉默 KSR1-CNK-Raf-1三联体后并不影响
DC-SIGN信号转导 [19]，提示 Hp的岩藻糖相关通路
无需 Raf-1参与以及 p65的乙酰化，而是与 LSP1
相关。然而，在对过敏原成分 BG60的研究中发现，
DC-SIGN 可介导 Raf-1 的 Ser338 位点活化，而
Tyr340/341位点不受影响，且 Raf-1和 ERK激酶的
生命科学 第24卷1078
活化最终可导致 TNF-α的分泌 [23]。
除上述信号通路，研究者还发现 DC-SIGN结
合 Slap15激活MEK，可通过 Raf-1/MEK通路于不
同水平抑制促炎因子 [24]；利用特异性抗体MR-1结
合 DC-SIGN可使得 ERK1/2、Akt以及 PLC-γ发生
磷酸化 [25]。此外，丙型肝炎病毒 (HCV)表面 E2蛋
白结合 DC-SIGN，可诱导 p38MAPK的活化 [26]。
由此表明，DC-SIGN所结合的配基不同，其介导信
号转导通路也不同。而从病原体角度，含有相同配
基的病原体除结合 DC-SIGN，其所含的其他 PAMP
基团还可同时结合相应的 PRR，如 TLRs等，使得
多条信号通路发生交联，从而最终产生不同的免疫
效应。由此构成的网络式调控衍生出更为复杂且精
细的固有免疫调控亦有待进一步探讨。
3　DC-SIGN的表达调控
随着 DC-SIGN及其生物学功能研究不断深
入，其表达调控机制也愈受关注。许多因素都可
影响 DC-SIGN的表达，如 IL-4、IL-13、PMA、乳
铁蛋白，甚至某些成瘾性药物，如可卡因、脱氧
麻黄碱等均可使 DC-SIGN表达增加。此外，某些
病原体的感染也会促进 DC-SIGN的表达 [27-28]；而
IFN-α、IFN-γ、TGF-β、TNF-α以及雷帕霉素等则
可抑制 DC-SIGN的表达 [28-30]。
图1 DC-SIGN介导的甘露糖相关信号通路[21]
任建敏，等：DC-SIGN固有免疫调节及其表达调控机制研究进展第10期 1079
3.1　IL-4与DC-SIGN表达
尽管影响 DC-SIGN表达的因素众多，但 DC-
SIGN表达似更多依赖于 IL-4的生物学作用 [28, 31]。
IL-4作为 Th2型细胞因子主要由活化 T细胞产生，
对 T 细胞、B 细胞、DC、巨噬细胞等均有免疫
调节作用 [32-33]。THP-1作为单核 /巨噬细胞株，是
研究 DC-SIGN表达较常用的细胞模型 [34]。Jin等 [35]
研究认为，IL-4诱导 THP-1的 DC-SIGN表达是一
个多信号通路共同参与的过程。此过程涉及 IL-4通
过与 THP-1表面受体 (IL-4R)结合，主要激活 ERK
信号通路。此外，还包括 JAK-STAT和 NF-κB通路，
同时通过活化 DC-SIGN启动子区域的转录因子
Ets-1和 AP-1等识别位点，诱导 DC-SIGN表达。现
知，ERK与 JAK-STAT和 NF-κB通路之间存在着
相互交叉作用 [36-38]，且 JAK-STAT与 NF-κB通路之
间也存在着复杂的联系 [39]。推测这些信号通路可能
存在着相互促进或抑制作用，从而形成一个复杂的
调控网络，还需进一步研究。
3.2　转录因子与DC-SIGN表达
真核细胞基因的特异性表达主要由启动子元件
及其上游的顺式作用元件调控，DC-SIGN基因的启
动子序列包含 5个转录因子结合位点 (TFBS：AP-l、
SP-1、Ets-1、Lyf-l和 NF-κB)[40]。研究表明，分别
缺失 Ets-1及 AP-l位点可导致 DC-SIGN启动子活性
下降，其中 Ets-1表现尤为明显 [35]。同时，许立军
等 [41]研究发现，NF-κB位点缺失可以使 DC-SIGN
启动子活性下降过半。已知，转录因子 PU.1属于
Ets-1家族成员，拥有该家族共有序列，因而推测其
具有结合 DC-SIGN启动子的能力，这已在对雷帕霉
素以及 miR-155的相关研究中得到证实 [30, 42]。
研究发现，利用雷帕霉素体外作用未成熟 DC，
可明显抑制 DC成熟及其抗原递呈功能，同时伴随
DC-SIGN表达下调。鉴于哺乳动物雷帕霉素靶蛋白
(mTOR)为雷帕霉素作用靶点，推测 mTOR对 DC-
SIGN表达具有调控作用。进一步通过 siRNA沉默
PU.1，发现可干扰雷帕霉素对 DC-SIGN表达及 DC
功能的抑制作用 [30]。表明 mTOR可以通过 PU.1调
控 DC-SIGN的表达，但有关 mTOR信号如何影响
PU.1的表达，尚需进一步探讨。另有研究表明，
PU.1mRNA含有提供 miR-155识别的 3UTR，miR-
155表达增强或给予过表达可导致 PU.1下调并相应
引起 DC-SIGN的 mRNA以及蛋白低表达，由此减
弱了 DC-SIGN结合病原体的能力，并调节 DC对
某些病原体的免疫耐受效应 [30, 42-43]。进一步表明，
PU.1在 DC-SIGN的表达中可能起到关键性调控作
用。
3.3　MicroRNA与DC-SIGN表达
如上述，miRNA对 DC-SIGN表达具有调控作
用。已证实在病原体感染时，miRNA可通过调控
PRR信号通路，负向或正向调控固有免疫应答，且
也可受来自病原体 miRNA的反调控。资料显示，
miR-155可调控炎症环境下的上皮细胞转分化；且
参与调控 DC-SIGN表达，并在衔接炎症 -肿瘤转
变的免疫调节中发挥重要作用 [44-45]。我们研究发现，
伴随人胃黏膜上皮细胞在 Hp感染时出现 DC样细
胞转分化并上调表达 DC-SIGN，miR-155表达也明
显增强，与 DC-SIGN具有相关性。此外，在对 DC
的研究中也发现，DC分化成熟过程中 miR-34a 和
miR-21表达上调，且可识别其在 JAG1和 WNT1
的 3UTR的结合位点，用特异性抗体干预 miR-34a
和 miR-21后，可致 DC-SIGN表达降低以及 CD14
蛋白水平增加，以至 DC分化成熟受到抑制 [46]。
Tserel等 [47]同样发现，伴随 DC分化成熟过程，
miR-511 和 miR-99b表达显著上调，对其抑制可导
致 DC-SIGN的表达下降，同时敲除 miRNA 合成酶
DICER1也可产生相同抑制效应。上述研究有助于
我们对 DC-SIGN的表达调控机制的认识，但还需
进一步深入探讨和阐明。
4　结语
近年随着对固有免疫的深入认识，DC-SIGN
等天然免疫分子在固有免疫系统中的重要调节作用
也越来越受到重视。DC-SIGN作为兼具 PRR和细
胞黏附功能的 C型凝集素，其不仅参与机体正常生
理功能，同时在抵御病原体入侵抑或协助其免疫逃
逸中发挥了正负调节作用，并在一定程度上通过与
TLR等相互作用形成的动态平衡，调控着免疫应答
或免疫耐受的反应格局。因此，根据 DC-SIGN的
生物学特性，结合包括糖生物学、表观遗传学等相
关学科，进一步研究其固有免疫调节作用及其表达
调控机制，可能有助于对固有免疫系统及应答机制
的了解和阐释，也可为探讨相关疾病的发病机制及
临床诊断提供新的视角和策略。在此基础上，设计
开发针对 DC-SIGN相关疫苗和药物等可为相关疾
病的防治提供免疫调节和干预手段。
[参　考　文　献]
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