全 文 ：第23卷 第7期
2011年7月
Vol. 23, No. 7
Jul., 2011
生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
文章编号：1004-0374(2011)07-0643-05
N-乙酰氨基葡萄糖转移酶(OGT)研究进展
孙　红，马晓峰，任飞飞，张连文，王　鹏*
(南开大学药学院，天津 300071)
摘　要：O-GlcNAc 是一种广泛存在于蛋白质丝 / 苏氨酸残基上的动态、可逆的蛋白质翻译后修饰，广泛分
布在细胞浆和细胞核中，参与调节多种细胞途径。研究表明蛋白质的 O-GlcNAc 糖基化与神经退行性疾病、
糖尿病和癌症等疾病相关。在体内，O-GlcNAc 动态修饰由 N- 乙酰氨基葡萄糖转移酶 (OGT) 和 N- 乙酰氨
基葡萄糖苷酶 (OGA) 协同完成。近年来，OGT 逐渐成为糖生物学领域的研究热点，在其结构、作用机制
及晶体学方面取得了较大进展。
关键词：O-GlcNAc 糖基化；N- 乙酰氨基葡萄糖转移酶 (OGT) ；作用机制；晶体结构
中图分类号：Q55 文献标志码：A
A review on N-acetylglucosamine transferase (OGT)
SUN Hong, MA Xiao-Feng, REN Fei-Fei, ZHANG Lian-Wen, WANG Peng*
(College of Pharmacy, Nankai University, Tianjin 300071, China)
Abstract: N-acetylglucosamine (O-GlcNAc) modification on protein serines/threonines is a dynamic, inducible and
abundant post-translational modification, which is found on numerous cytoplasm and nucleus proteins, regulating
many cellular processes. It has been demonstrated that O-GlcNAc plays important roles in some human diseases,
such as diabetes and neurodegenerative diseases. O-GlcNAcylation is regulated by O-GlcNAc transferase (OGT)
and O-GlcNAcase (OGA) in vivo. The past decades has seen a mass of research on OGT, include studies on the
protein structure and the mechanism linked to many important diseases. Recently, OGT is becoming the spotlight in
glyco-biological research.
Key words: O-GlcNAc modification; N-acetylglucosamine transferase (OGT); mechanism of action;
crystallography
收稿日期：2011-04-07
基金项目：国家重点基础研究发展计划(“973”计划)
(2007CB914403)；国家自然科学基金项目(30970644)
*通信作者：E-mail: pwang@nankai.edu.cn; Tel: 022-
23507880
1　O-GlcNAc糖基化现象
Hart 于 1984 年发现了蛋白质的 O-GlcNAc 糖
基化现象 [1]。迄今为止，科学家在这个领域做了大
量的研究工作，但 O-GlcNAc 糖基化在生物体内的
具体功能仍不清楚。O-GlcNAc 糖基化是 O-GlcNAc
基团通过 β-O 连 - 糖苷键连接到蛋白质的丝氨酸或
苏氨酸上的一种蛋白质翻译后修饰方式。这种糖基
化方式存在于所有高等真核生物中，与其他的蛋白
质糖基化不同，蛋白质的 O-GlcNAc 糖基化同时存
在于胞核和胞浆中。目前已发现的 O-GlcNAc 修饰
蛋白有近千种，而且其数量还在不断增加 [2-3]。许
多 O-GlcNAc 修饰的蛋白质是细胞内的功能蛋白，
包括：转录因子 (Sp1、p53 和 c-myc[4-5])、细胞骨架
蛋白 (α- 微管蛋白和神经纤维蛋白 [6-7])、核孔蛋白
(p62 和 p180[8-9])、分子伴侣 (HSP70[6]) 和各种酶类
(RNA 聚合酶 II 和蛋白酶 [10]) 等。
蛋白质的 O-GlcNAc 糖基化与许多疾病密切相
关，如 2 型糖尿病、神经退行性疾病和癌症等。胰
岛素抗性是 2 型糖尿病的主要症状之一，控制蛋白
质的 O-GlcNAc 糖基化水平则可以有效减轻胰岛素
抗性 [11]。tau 蛋白是一种分布在中枢神经系统内的
生命科学 第23卷644
低相对分子质量含磷糖蛋白，而 O-GlcNAc 糖基化
与磷酸化失调的 tau 蛋白则会失去对微管蛋白的稳
定作用，引起阿尔茨海默病 (Alzheimer’s disease,
AD) 的发生 [12]。抑癌蛋白 p53 和原癌基因的产物
c-myc 均属 O-GlcNAc 修饰蛋白，研究表明癌症的
发生过程中伴随有 O-GlcNAc 修饰的异常 [5,13]。
O-GlcNAc 糖基化与磷酸化一样，是一个动态
的过程，不断伴随着 O-GlcNAc 的添加和移除 [14]。
O-GlcNAc 糖基化与磷酸化之间存在着广泛的联系 [15]：
O-GlcNAc 糖基化和磷酸化可以独立发生在蛋白质
的相同位点 ( 如 c-myc 蛋白 [16]) ；两者也可以竞争
结合相邻的位点 ( 如 p53 蛋白 [13])。与磷酸化不同
的是，蛋白质的磷酸化需要许多激酶和磷酸酶的参
与，而 O-GlcNAc 糖基化则只需要两个酶的参与：
β-N- 乙酰氨基葡萄糖转移酶 (OGT) 和 β-N- 乙酰氨
基葡萄糖苷酶 (OGA) 。其中 OGT 负责 O-GlcNAc
的添加，OGA 负责 O-GlcNAc 的移除。
2　OGT的类型与结构
OGT 最早发现于肝脏，肝脏中的 OGT 以三聚
体的形式存在，包含 2 个相对分子质量 110 000 的
亚基和 1 个相对分子质量 78 000 的亚基 [17]。OGT
存在于几乎所有的组织中，在老鼠和人的体内存在
着至少 4 种不同的转录产物及蛋白亚型 [18-19]。OGT
同时存在于细胞核和细胞质中，这与 OGA 的分布相
一致，且在胞核和胞浆中均发现了蛋白质 O-GlcNAc
糖基化现象的存在 [18]。自然状态下 OGT 是以三聚体
的形式存在 [20]，但相对分子质量 110 000 的亚基却
可以在体外单独完成蛋白质的糖基化 [20-21]。对相对
分子质量 110 000 的亚基进行同源序列比对发现其
具有两个结构域：一个是含有 13.5 个 34 肽重复序
列 (TPR) 的 N 端结构域 [18,22-23]，另一个是具有糖基
转移活性的 C 端结构域 [20-21]。
TPR 结构域主要参与调节 OGT 与底物蛋白的
结合 [20]，能够与不同的蛋白质相互作用，如可以通
过与 mSin3A 的结合来识别组蛋白去乙酰化酶复合
物 [24]。TPR 结构存在于许多蛋白质中 [22]，在许多
细胞途径中起着十分重要的作用，如基因转录、蛋
白转运和细胞周期等 [22-23,25]。每个 TPR 结构含有 34
个氨基酸，其中有 8 个是高度保守的，其余的氨基
酸则具有一定程度的多样性 [22-23]。TPR 结构域常常
含有不同数量的 TPR 重复序列 ( 通常是 3~16 个 )，
多个 TPR 序列会形成一种超螺旋结构，这种超螺
旋结构参与介导蛋白质间的相互作用。超螺旋的凹
槽里有参与底物结合的氨基酸残基，这些氨基酸残
基以特定的方式与底物相结合 [23]。凹槽的大小决定
其底物识别范围 [22]。TPR 结构对 OGT 的活性存在
一定程度的影响。就多肽底物而言，OGT 的 TPR 序
列只有部分是必需的，并非全部，缺失前 3 个或 6
个 TPR 序列不影响 OGT 对多肽的糖基化，而缺失
前 9个或 11个TPR序列时，OGT的活性便会丧失 [20]。
Lubas 和 Hanover[21] 研究了 TPR 结构对不同底物糖
基化的影响，发现缺失前 3 个 TPR 序列时，OGT 对
多肽底物的活性没有变化，而对核孔蛋白 nup62 的
活性有所降低。OGT 与 OIP106(OGT 结合蛋白，相
对分子质量 106 000) 的结合实验显示，缺失 N 端 2.5
个 TPR 序列不影响 OGT 与 OID 区 (OGT 结合区域 )
的结合，但其催化能力会有所降低；缺失前 5.5 个
TPR 序列时，OGT 对 OID 结合能力便会丧失 [26]。
体外重组表达的 TPR 结构能够与 OGT 竞争结合
OID 区域，抑制其糖基化；而对于多肽底物，TPR
结构却达不到抑制糖基化的效果，这再次证实了
TPR 结构域是一个底物结合区域 [26]。另外，OID 和
nup62 在体外也存在相互竞争糖基化的现象 [26]。
OGT 的 C 端是其催化核心，含有 2 个保守的
催化结构域 (catalytic domain, CD)，分别为 CDI 和
CDII。CDI 区域是存在于许多糖基转移酶中的保守
区域，研究发现动物、植物和线粒体中的 OGT 都
含有相同的 CDI 区域。CDI 区主要含有一个识别
UDP 的口袋及一些催化基团，这些催化基团是一些
酸性氨基酸，其主要作用是通过二价阳离子的协同
作用来稳定焦磷酸键，研究表明 CDI 区有 4 个保
守的天冬氨酸。CDII 区域是类凝集素的结构域，
凝集素之所以对碳水化合物有如此强的亲和力是因
为其自身含有大量的三聚体结构，虽然 OGT 不需
要太大的亲和力去结合碳水化合物，但其 CDII 区
还是保留了大量的这种三聚体结构，所以 CDII 区
的主要功能是识别并结合 UDP-GlcNAc 中的糖苷
部分 [27-29]。Yang 等 [30] 研究发现，OGT 的 C 端存在
一个磷酸肌醇结合区域，这个区域在糖尿病的发生
过程中起着十分重要的作用 [30]。
3　OGT的动力学研究
OGT 是一种翻转型的糖基转移酶，转糖基反
应后 O-GlcNAc 的空间结构发生翻转，以 β-O-
GlcNAc 的形式连接到底物蛋白的丝氨酸或苏氨酸
上。OGT 的糖供体是尿苷 - 二磷酸 -N- 乙酰葡萄糖
胺 (UDP-GlcNAc)，而 UDP-GlcNAc 是己糖胺代谢
孙　红，等：N-乙酰氨基葡萄糖转移酶(OGT)研究进展第7期 645
通路的终产物。进入人体的葡萄糖大约有 2%~3%
会通过己糖胺代谢途径转化成 UDP-GlcNAc[31]。
OGT 转糖基反应的最适 pH 值为 6.0，pH 低于 6.0
或高于 7.5 时，其活性都会明显降低 [17]。与其他糖
基转移酶不同，OGT 催化的反应不需要二价阳离子
的参与 [17]。
OGT 的动力学常数比较异常，以 UDP-GlcNAc
和多肽作为底物时，没有出现应有的底物饱和现
象，且已知 OGT 对 UDP-GlcNAc 的 Km 值有 3 个 (6、
35、217 μmol/L)。不同 UDP-GlcNAc 浓度下 OGT 对
多肽底物的亲和力是不同的，这表明 UDP-GlcNAc
的水平可以调节 OGT 对多肽底物的亲和力 [20]。以
nup62 为糖受体时，OGT 对 UDP-GlcNAc 的 Km 值
只有一个 (UDP-GlcNAc 的 Km 值为 0.5 μmol/L ；
nup62 的 Km 值为 1.2 μmol/L)[21]。以蛋白质为底物
研究 OGT 要比多肽作底物更为合理，因为 OGT 在
体内的底物是一个完整的蛋白。OGT 的底物识别机
制和催化反应机制还有待进一步研究。
4　OGT的晶体学研究
全长人源 OGT 晶体结构难于获得，这严重阻
碍了 OGT 作用机理及其抑制剂的研究工作。Jínek
等 [32] 得到了 OGT 的 N 端晶体结构，这段结构只含
有 11.5 个 TPR 序列，无催化区域 ；研究表明，这
段结构含有 nup62 结合位点，并能与全长 OGT 竞
争结合底物。TPR 结构以右手超螺旋的方式形成同
源二聚体，这与全长 OGT 的三聚体形式不同 [20]。
超螺旋凸面的疏水相互作用引导了二聚体的形成，
凸面的色氨酸和异亮氨酸在二聚体的形成过程中起
到了十分重要的作用，这两个氨基酸的突变会引起
二聚体的解聚 [32]。每个 TPR 序列会形成两个反向
螺旋，在其保守区域分布有许多疏水基团，这与其
他蛋白质的 TPR 结构相类似 [32]。OGT 的 TPR 序列
会形成不同沟状结构，使其可以识别不同的底物蛋
白，在沟状结构的中心分布着许多天冬酰胺 [32]，这
些天冬酰胺在底物识别方面起着十分重要的作用，
能与底物的主链形成氢键 [33-34]。天冬酰胺周围的氨
基酸则决定了底物的特异性 [32]。
原核生物的 OGT 与真核生物的具有一定的同
源性，尤其在 C 端的催化区域。野油菜黄单胞菌中
存在一种与 OGT 相类似的酶 (XcGT41)，也属于
GT41 家族，与人源 OGT 具有 36% 的相似度，目
前已得到其晶体结构 [35-36]。XcGT41 的底物还不清
楚，其不能对合成的多肽、人或细菌的细胞裂解液
进行 O-GlcNAc 修饰，但可以对拟南芥中的一种蛋
白进行 O-GlcNAc 修饰 [36]。XcGT41 的晶体结构显
示，其含有两个结构域，中间为 UDP-GlcNAc 结
合位点 [37-38]，N 端含有 5.5 个 TPR 序列，C 端的催
化区域则表现出 GT-B 型糖基转移酶的特性。
XcGT41 与 UDP 共结晶显示出核苷二磷酸的结合
位点，对这些位点进行突变发现， UDP-GlcNAc
结合所必需的基团同时也是催化活性所必需的基
团 [35-36]。XcGT41 的结构中有一个组氨酸残基是
其催化反应所必需的 ( 人源 OGT 中为 His558，
XcGT41 中为 His218)，这个组氨酸的缺失会直接导
致 OGT 或 XcGT41 的失活 [35]。OGT 是一种翻转型
糖基转移酶，一般采用双分子亲核取代的反应机制，
这种机制需要组氨酸对受体的亲核基团去质子化，
从而有利于核苷二磷酸的离去 [39]。XcGT41 的 TPR
区域与 C 端的活性区域存在着一种罕见的相互作用
关系。其最后一个 TPR 序列是不规则的，与活性
区域有更大的接触面积， TPR 的超螺旋区与催化区
的活性位点也更加接近 [35-36]。这样 TPR 结合的底
物就可以直接暴露在催化区域的活性位点之下。
Michael 等 [40] 构建了含有 N 端 4.5 个 TPR 和 C 端
完整催化区域的 hOGT4.5 并得到其晶体结构。研究
表明，OGT 的催化区域包含三个结构域：N 端催化
区域 (N-cat)、C 端催化区域 (C-cat) 和一个中间结
构域 (Int-D)。N-cat 与 C-cat 区域均含有 GT-B 型糖
基转移酶典型的 Rossmann 样折叠；另外 N-cat 含
有两个额外的螺旋 H1 和 H2，二者构成 OGT 活性
位点的主要组成部分 [40]。C-cat 结构域中与 N-cat
接触面附近有一个疏水口袋，hOGT4.5 与 UDP 共
结晶显示，核苷二磷酸就结合于该口袋中，这与之
前文献报道的 UDP 结合于 OGT 的 CD Ⅰ区有所不
同 [27-29]。OGT 的 N 端 TPR 区域和 C 端活性区域中
间由一个过渡性螺旋 (H3) 连接，该螺旋位于 OGT
催化区域的上表面，沿着从 C-cat 到 N-cat 的方向
螺旋盘绕。OGT 的催化区域中有两个保守组氨酸
残基 (His498 和 His558)，对其进行定点突变发现，
这两个组氨酸残基是 OGT 催化反应所必需的 [40]。
全长人源 OGT 晶体结构的缺乏一直是 OGT 深入研
究的主要障碍，该 hOGT4.5 晶体结构的获得将对
OGT 反应的分子机制、底物特异性及其抑制剂的研
究起到极其重要的推动作用。
5　OGT研究的困境及展望
目前，糖基转移酶的研究相对滞后，这是由于
生命科学 第23卷646
其结构比水解酶类复杂，多属于膜蛋白，难以进行
重组表达、表征测定和晶体学研究。OGT 的研究也
相对滞后于 OGA 和其他同源蛋白 [41-42]，难以体外
表达和检测方法有限是其研究滞后的主要原因。
人源 OGT 的体外表达比较困难。Hanover 等 [21]
在体外用原核表达系统成功表达出全长及截短型的
OGT 蛋白，但由于人源 OGT 基因中含有很多原核
生物中所没有的稀有密码子，所以在原核系统中的
表达量比较低。通过分段表达，成功在大肠杆菌中
表达出具有酶催化功能的含有 5 个 TPR 序列的截
短 OGT。
目前用于检测 O-GlcNAc 糖基化的方法还不是
太多，主要有UDP-3[H]Gal标记法、凝集素和抗体法、
β- 消除 - 马氏加成 (BEMAD) 法和 QUIC-Tag 法等。
这些方法虽然都能在一定程度上检测 O-GlcNAc 修
饰，但却存在各自的缺陷。UDP-3[H]Gal 标记法对
蛋白质样品的需要量大，凝集素和抗体法灵敏度低、
特异性弱，β- 消除 - 马氏加成 (BEMAD) 法存在较
多的假阳性，QUIC-Tag 法过于繁琐。
以上这些方法多用于检测 O-GlcNAc 糖基化
的蛋白及其糖基化位点，而没法定量检测 OGT 活
性。在定量检测 OGT 酶活方面，如今比较成熟的
方法是 Lubas 等 [43] 发展的放射性标记法。这种方
法灵敏度较好，但其对实验条件要求较高，并且
O-GlcNAc 修饰是一种不太稳定的修饰，所以通过
检测 O-GlcNAc 修饰来测 OGT 活性是不太精确的。
本课题组创新性地发展了一种通过检测 UDP 的生
成量来测 OGT 活性的新方法——酶偶联法，并通
过这种方法成功检测出 OGT 对 UDP-GlcNAc 和九
肽的 Km 值分别是 0.17 mmol/L 和 0.16 mmol/L，其
中 OGT 对 UDP-GlcNAc 的 Km 值与文献报道的在
同一水平 [44]。
由于蛋白质的 O-GlcNAc 糖基化与许多疾病密
切相关，所以对 OGT 进行深入研究意义重大。目前，
OGT 的研究还处于起始阶段，对其具体作用机理及
功能的认识比较浅显，还有待进一步研究。OGT 的
晶体学及抑制剂方面将是今后研究的重点。
[参　考　文　献]
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