全 文 ：第24卷 第8期
2012年8月
生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
Vol. 24, No. 8
Aug., 2012
文章编号：1004-0374(2012)08-0858-09
铜稳态对铁代谢平衡的影响
郭飞龙，姜瑞伟，陈惠君*
(南京大学医学院，江苏省医学分子技术重点实验室，南京 210093)
摘　要：铜是人体必需的微量元素，参与体内多种蛋白和酶的组成，机体内存在严格的铜稳态调控机制。
作为血浆中最主要的多铜亚铁氧化酶——铜蓝蛋白，与另外两种同源亚铁氧化酶——膜铁转运辅助蛋白
和 zyklopen，共同参与体内铁的转运，维持铁代谢的平衡。将对调节铜和铁平衡的重要意义以及铜和铁在
机体代谢过程中的相互作用、发展动态进行讨论。
关键词：铜；多铜亚铁氧化酶；铁代谢平衡
中图分类号：O614.211；Q584 文献标志码：A
The role of copper in iron metabolism and homeostasis
GUO Fei-Long, JIANG Rui-Wei, CHEN Hui-Jun*
(Jiangsu Key Laboratory of Molecular Medicine, Medical School of Nanjing University, Nanjing 210093, China)
Abstract: Copper and iron are essential micronutrients involved in a variety of biological processes indispensable
to life. These metals are closely connected in part by the requirement of multicopper ferroxidases for maintenance
of normal iron homeostasis. Multicopper ferroxidases are critical for the efficient export of iron from cells
throughout the body. Currently, three major multicopper ferroxidases have been identified: ceruloplasmin (Cp),
hephaestin (Hp), and zyklopen (Zp). This review highlights recent advances in copper-iron interactions with a focus
on the tissues and cell types important for regulating whole-body copper and iron metabolism, and discusses
extensive future research opportunities.
Key words: copper; multicopper ferroxidase; iron metabolism and homeostasis
收稿日期：2012-06-29
基金项目：国家自然科学基金项目(81072292)
*通信作者：E-mail: hjchen@nju.edu.cn；Tel: 025-
83594785
金属元素是人体所必需的，因此，机体对其具
有严格的调控。而人体铜离子是体内很多酶的辅助
因子，激活或参与各种酶的功能代谢，但过量也有
毒性。铜在机体的神经、造血、心血管、骨骼等系
统的成熟过程中必不可少，机体有很多严格的维持
铜浓度的调控机制，如果这些机制因为某些原因不
能正常运行，将会导致铜的过剩或缺乏，引起各种
疾病。
1　铜的生理功能
铜在体内作为许多蛋白质的组成部分，具有重
要的生理功能，包括线粒体氧化磷酸化、正常黑
本实验室研究方向主要为铜与铁稳态代谢平衡分子机制。目前已确认的体内四大亚铁氧化酶 (Cp、
Hp、Zp和 APP)，其中 Hp和 Zp是以我们为主要参与者予以证明的。铁是一种具有氧化还原活性的金属，
在中枢神经系统 (CNS)中的沉积可以引发多种神经退行性疾病。亚铁氧化酶可以迅速的将有毒的二价铁离
子氧化成无毒的三价铁离子。本实验室新创建的一系列亚铁氧化酶基因敲除小鼠将用于老年痴呆症相关金
属蛋白 (APP、CuZn-SOD)和金属离子 Cu、Fe在神经细胞内的稳态平衡调控分子机制研究。
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色素形成、结缔组织和神经递质的合成以及铁的
代谢 [1-2]。在生理条件下，铜以铜原子形式参与组
成各种氧化还原酶的辅助因子，其中最有名的是铜
蓝蛋白 [3]、细胞色素氧化酶、电子传递和氧化磷酸
化系统的酶、超氧化物歧化酶、抗氧化酶 (清除超
氧自由基 )、赖氨酰氧化酶；铜也参与黑色素、多
巴胺及垂体激素的合成 [4]；在血管和神经髓鞘的形
成、前脑啡肽的激活中发挥功能 [5]，在大脑发育中
占有重要地位。铜在人体的重要性还表现在对铁代
谢的影响。自 1952年 Lahey 等 [6]和 Gubler等 [7] 比
较详细地描述了铜缺乏小猪引起的缺铁性贫血后，
Brubaker 和 Sturgeon[8] 报道了一些营养不良的贫血
患儿，用铁剂难以治疗其贫血，但在补充铜剂后贫
血得以改善。此外，铜对胆固醇代谢、葡萄糖代谢、
心脏功能、免疫功能和激素分泌等也有一定的影响。
2　铜在人体的分布及代谢机制
一个健康的 70 kg的成年人含有约 110 mg的
铜，其中骨骼和骨髓中约 46 mg，骨骼肌中 26 mg，
肝脏中 10 mg，大脑中约 7 mg，血液中 6 mg [4]。膳
食中的铜主要在胃及小肠吸收 [4]。食物铜在通过小
肠时，首先是被小肠上皮细胞刷状缘吸收入肠黏
膜，然后在高亲和力铜转运蛋白 hCTR1作用下摄
入细胞。DMT1也被认为是铜 (I)在肠细胞的转运
载体，肠道吸收铜 (I)和铁 (II)相互交织 [9]。肠细胞
吸收食物中铜离子后，通过铜转运 P型 ATP酶蛋
白 (ATP7A)协助铜离子通过肠细胞基底膜进入血液
运至肝脏及全身。被肝细胞摄取的铜，在 ATP7B
酶的引导作用下，转运到高尔基体与前铜蓝蛋白结
合，最终以铜蓝蛋白的形式被释放入血液系统，循
环至全身，被其他组织和细胞摄取、利用。铜离子
主要通过 ATP7B 依赖的铜转运通道，经胆道排泄。
人体 85％ ~95％的血液铜是以共价键形式与铜蓝蛋
白分子 (Cp)结合，而另外 5％ ~15％则是以游离铜
形式松散地与白蛋白以及血液中的小分子结合。这
类游离铜可满足细胞任何时候的需要，如成为酶的
组分。这些游离铜也可以产生活性氧 (ROS)，给细
胞带来损害。
3　铜与遗传缺陷性疾病
铜是人体必需的微量元素，与铜代谢有关的人
类遗传性疾病主要有Menkes综合征、Wilson病及
遗传性血浆铜蓝蛋白缺乏症。这些疾病都被认为是
铜转运磷酸化 ATP酶的缺失所致铜代谢异常或铜蓝
蛋白缺失导致一些脏器铁的堆积造成的。
3.1　Menkes综合征
属于性连锁隐性遗传病，是由铜转运 P型 ATP
酶蛋白 (ATP7A)缺失所致。ATP7A基因定位于 X
染色体 q13.3，由 23个外显子组成 [10]。该蛋白是肠
细胞吸收食物中铜离子后，协助铜离子通过肠细 胞
基底膜进入血液的重要蛋白。由于 ATP7A的缺失
导致胃肠道吸收铜的障碍，造成血铜过低，引起大
脑铜的含量减少，进而患者表现出严重的精神和发
育障碍，渐进性神经系统退行性变；而婴儿生长就
停滞，心血管异常，特征性的症状是粗而卷曲的脆
发，直而稀少的眉毛，骨骼易骨折，病情逐渐进展，
严重者数年内死亡。 新生儿Menkes综合征的发病
率大约是 1/40 000~1/360 000。它与另一个铜转运
缺陷疾病 Wilson病 ATP7B基因结构高度相似。
ATP7A在除肝脏外的众多组织中表达，影响肝脏铜
动态平衡的是 ATP7B蛋白。当 ATP7A蛋白发挥为
铜依赖性酶提供铜的功能时，该蛋白在高尔基反面
网状结构 (TGN)将铜转运到高尔基氏体黏膜。当铜
含量上升时，ATP7A易位至质膜，可以将铜转运到
与铜相关的囊泡。随后这些囊泡中的铜可以通过胞
吐作用被释放 (图 1)[11]。
3.2　威尔森氏病(Wilson disease, WD)
WD又称肝豆状核变性 ,是一种最重要的铜代
谢异常的常染色体隐性遗传病，由 ATP7B功能缺
失导致，其基因定位于 13号染色体 q14.3。ATP7B
属于铜转运 P型 ATP酶 (ATPase7B)蛋白，其缺陷
表型表现为少年肝硬化和神经系统病变的临床特
点 [12-14]。WD发病率世界为 1/35 000~1/10 0000 [15]。
该病主要的病理学改变是过量的铜在肝 [16]、脑 [17]、
肾堆积 [18]。患者的肝铜浓度通常超过 250 mg/kg (正
常人肝铜浓度低于 50 mg/kg)[19]。ATP7B属于转运
金属离子的磷酸化 ATPase家族成员，ATP7B基因
功能缺乏导致该酶功能缺陷，使肝细胞内的铜无法
与前铜蓝蛋白结合，致使肝细胞以及其他细胞的铜
转运异常；也不能通过肝小管分泌入胆道，从而引
起肝、神经系统及全身铜的堆积 [20]。肝豆状核变性
的预后很大程度上取决于治疗的早晚，因而早期作
出诊断，及时给予治疗，直接关系到患者的预后。
3.3　遗传性血浆铜蓝蛋白缺乏症(aceruloplasminemia)
该病是铜蓝蛋白的基因突变所导致的常染色体
隐性遗传性疾病 [21]。人类铜蓝蛋白基因定位于 3号
染色体 3q22~25，由 19个外显子组成。临床特点是
继发性糖尿病、视网膜变性以及神经系统的退行性
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病变，通常在 30~55岁之间发病 [22-24]。该疾病的特
点是由于铜蓝蛋白的缺失，亚铁氧化酶的活性降低，
导致了铁从胰腺、肝、脑和视网膜的细胞内向细胞
膜外的转运障碍，引起以上脏器铁的堆积 [25-26]。铜
蓝蛋白是一个亚铁氧化酶蛋白 [27]，以细胞分泌型或
与 GPI-Cp膜结合蛋白形式表达。铜蓝蛋白与膜铁
转运蛋白共同作用将铁从细胞内转运至细胞外，即
膜铁转运蛋白将细胞内二价铁转运出细胞外，而铜
蓝蛋白将二价铁氧化成三价铁后进入血液循环。当
铜蓝蛋白缺乏时，即使有膜铁转运蛋白存在，也会
明显地阻碍铁从细胞内至细胞外的转运 [28]。可见，
铜蓝蛋白是细胞内铁向细胞外转运的必要组成部
分。由于 Cp在机体的铜、铁代谢中都起到了重要
的作用，低铜蓝蛋白血症会导致各种脏器功能的损
害，但及早诊断仍可取得一定的疗效。
4　铜与亚铁氧化酶
铜参与构成的酶分为两类：铜蓝蛋白和非铜蓝
氧化酶。铜蓝蛋白在血浆中的含量大概为 300 mg/mL，
拥有多种生理功能，并参与铁平衡及铁转运。铜与
铁还产生大量的合成酶，控制细胞的生长和分裂，
参与各种酶的功能等。虽然铜与铁如此重要，但是
过量却会形成活性氧自由基 [29]，对机体产生毒性。
为满足机体需求，同时防止细胞内铜与铁累积到有
毒水平，细胞内铜与铁的浓度受到严格调控，在细
胞水平上达到摄入和输出的平衡 [30]。小肠是体内铁
含量稳定的调控点 , 而肠道在铁的吸收和转运过程
中依赖于亚铁氧化酶催化亚铁 (Fe2+)转换成三价铁
(Fe3+)。这些氧化酶有效地帮助铁通过细胞进入体内
循环。目前已确认的体内三大多铜亚铁氧化酶是：
铜蓝蛋白 (Cp)、膜铁转运辅助蛋白 (Hp)和 zyklopen
(Zp)。同时，近期研究显示淀粉样前体蛋白 (APP)
也有亚铁氧化酶的功能 。尽管目前本课题组及其他
研究组对 Cp、Hp、Zp和 APP等这 4种亚铁氧化
酶的功能做了一些前期调查，但到目前为止，还没
有一个完整的对 4种相似的亚铁氧化酶的功能和机
制评估的报道。为什么人体需要诸多亚铁氧化酶；
单一或多个亚铁氧化酶在铁代谢过程中各自起的作
细胞外的铜离子 (CuI)是依靠铜转运蛋白(CTR1) 跨膜吸收转运进入细胞质内。细胞质内，铜与谷胱甘肽(GSH)、金属硫蛋白
(MT)相结合，或为铜酶或铜伴侣蛋白提供铜离子。COX17是COX的铜伴侣蛋白，CCS是胞质超氧化物歧化酶(SOD1)的铜
伴侣蛋白，HAH1是ATP7A的铜伴侣蛋白，而ATP7A又将铜提供给肽基α-酰胺酶(PAM)、多巴胺β-羟化酶(DBH)、酪氨酸酶
(TYR)、赖氨酰氧化酶(LOX)及SOD3。ATP7A也直接参与将铜从细胞膜内转运到细胞膜外。在低铜浓度时，ATP7A蛋白质位
于高尔基体反面网状结构(TGN)；但在高铜浓度时，ATP7A蛋白将移往质膜。肝脏中的ATP7A作用由ATP7B蛋白完成。
* Cox17是一个关键的线粒体铜伴侣蛋白
图1 细胞内铜转运示意图[11]
郭飞龙，等：铜稳态对铁代谢平衡的影响第8期 861
用是什么； 它们的缺失将会给机体带来什么样的后
果； 当机体处于氧化应激状态时，是否会启动一个
保护机制，即调动多种亚铁氧化酶来确保其重要功
能不受侵害；对这些问题，本课题组有极大的兴趣，
也期待后续的观察和研究。在此，将就已知的关于
这些亚铁氧化酶的研究现状进行讨论。
铜蓝蛋白 (Cp)是最有名的，也一直被称为是
血浆中最主要的亚铁氧化酶 [31]。这是一种含量丰富
的血浆蛋白，主要由肝细胞合成，但 Cp也在其他
一些组织合成，包括大脑和胰腺。在中枢神经系统，
Cp以 GPI-Cp膜结合蛋白形式在星形胶质细胞中表
达。Cp是多铜亚铁氧化酶家族成员 [32]，这些蛋白
利用铜作为底物进行氧化还原循环。虽然 Cp是主
要的含铜血浆蛋白，但它并没有对铜本身的动态平
衡发挥作用，更确切地说，它参与调节细胞铁的输
出 [31]。事实上，Cp通过使二价铁氧化为三价铁，
从而利于铁从网状内皮细胞系统和其他组织中释
放，构成体内铁代谢的重要环节。遗传性血浆铜蓝
蛋白缺乏症 (aceruloplasmia)患者或 Cp基因敲除小
鼠在机体的不同器官中出现铁的堆积，特别是在巨
噬细胞和中枢神经系统，但血浆铁却明显降低 [26,33]。
这突出了 Cp作为亚铁氧化酶在铁从细胞中输出的
重要作用。早期临床观察发现，铜缺乏的动物伴随
着缺铁性贫血，该贫血在给予铜或 Cp后得以纠正，
而不能在补铁后纠正 [6-7,34-36]。该临床观察被认为是
由于铜离子的缺乏引起 Cp (和 Hp)蛋白合成的障
碍，导致亚铁氧化酶丧失活性所致 [37-38]。
虽然 Cp在多种细胞中有转运铁的重要作用，
但在小肠中 Cp并无表达，因此，它的同源蛋白膜
铁转运辅助蛋白 (Hp)显得尤为重要。性连锁染色
体缺失贫血 (sex-linked anaemia, SLA)小鼠实验结果
验证了该蛋白对小肠铁吸收的重要意义 [39]：即 SLA
小鼠能够从肠腔吸收有效的铁，但无法将吸收到肠
细胞内的铁有效地转运到细胞外，结果导致铁在肠
细胞内积聚。该研究采用了定位克隆的方法。Vulpe
等 [40]在 1999年将这一新基因进行了分离和克隆，
通过放射杂交图谱和体细胞 PCR技术证实人类 Hp
基因位于 X染色体上。Hp的基因序列与 Cp基因
高度一致，小鼠 Hp与 Cp有 50%的一致性和 65%
的相似性。Cp上Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型铜结合位点以及形
成二硫键的所有半胱氨酸残基都存在于 Hp上。与
可溶性 Cp不同的是，Hp蛋白在 C末端的 86个氨
基酸中包括了一个跨膜结构域，说明它是一种膜蛋
白。按照其吸收铁的作用，Hp在小肠呈现高水平
的表达，但其表达仅限于成熟的肠道吸收肠绒毛。
它在结肠为中等表达水平，在其他一些组织中则呈
现较低水平的表达。在肠细胞，Hp较多地表达在
基底膜和细胞内侧 [41-44]。与其同源蛋白 Cp一样，
Hp与铜结合并拥有亚铁氧化酶活性 [37-38, 45]。小肠
是肠道铁吸收、释放以及维持机体铁稳态的重要部
位。小肠上皮细胞对非血红素铁的吸收主要由二价
金属离子转运体 (divalent metal transporter1, DMT1)
介导。铁被小肠上皮细胞吸收后，经其基底端释放
入血液循环。研究表明，铁从肠细胞释放进入血液
循环，至少有两个重要蛋白参与：一是由膜铁转运
蛋白 (ferroportinl, FPN1) [46]介导，将二价铁从细胞
内转运到细胞外 (基底侧 )；二是由膜铁转运辅助
蛋白 (haphaestin, Hp)[40]将二价铁氧化成三价铁，进
入血液循环。过去 10年，本课题组对 Hp的研究证
明：Hp是一个多铜亚铁氧化酶 [45]。Hp与 FPN1协
同介导铁的跨膜转运过程 [47]。有趣的是，Hp不仅
分布于肠道内，且在脑、眼、肾等组织中也有大量
分布。这种分布，在铁代谢中的意义，尚不十分清楚。
此前研究表明，Hp与 Cp功能相近，它们均可受铜、
铁等金属离子的调节。它们的功能障碍可引起铁的
转运发生障碍，从而导致肝脏 (以 Cp表达为主 )
或小肠 (以 Hp表达为主 )等器官的铁沉积。Hp是
一个与铁吸收相关的多铜亚铁氧化酶，在铜缺乏小
猪的肠上皮细胞，可见大量铁的蓄积，这与 SLA
的小鼠相似 [45, 48]。同时，在铜缺乏的小猪 [37]及大
鼠 [49]的体内发现铁吸收明显减少以及缺铁性贫血；
这类动物严重缺铜后，如不进行补铜治疗，会因血
管破裂等致死 [50-53]。而 SLA小鼠，由于其肠细胞
上 Hp mRNA序列中 582个核苷酸 (外显子 9和外
显子 10)的缺失导致了 Hp蛋白 194个氨基酸的缺
失，但是放射杂交图谱和体细胞 PCR 技术证实，
SLA小鼠肠黏膜细胞残留的 Hp蛋白中还保留了部
分的亚铁氧化酶基因，因此，SLA小鼠依旧保存了
部分亚铁氧化酶活性 [37]。实验证明，SLA小鼠在
生长发育至成年阶段，贫血得以纠正 [54-55]。Chen
等 [38]建立的体外肠道细胞 (Caco2 cells)模型进一步
证明 Hp在放射性铁 55Fe的细胞转运过程中起了一
个关键性的作用；特别是当肠道细胞处于极度缺铜
的状况时，Hp蛋白合成消失，而 55Fe从细胞内转
运至细胞外的程度明显降低。在对小鼠肠道免疫组
织化学染色检测时发现，正常大鼠 Hp不仅分布在
小肠黏膜细胞核上，也能在其基底部表达，而 SLA
小鼠的 Hp仅在细胞核有分布。这也解释了为什么
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SLA小鼠的肠黏膜铁含量增高，铁染色可见铁沉积
在肠黏膜细胞的基底部。Hp作为一种膜蛋白，很
难理解其在核周区及细胞浆中的分布的意义。Hp
在细胞内的这种分布提示，Hp除参与铁的跨膜转
运外，可能还在细胞内发挥其它的作用，这一问题
仍需要进一步进行定位和功能研究。
研究显示，脑铁异常增高已成为某些神经退行
性疾病发病的起始原因之一。因此，脑铁代谢及其
调控的研究变得十分重要。常彦忠博士以及其他实
验室的工作提示，外周铁转运相关蛋白 TfR[56]、
Dcytb[57]、DMT1[58]、FPNl[59]和 Cp[60]在脑内都均有
表达。他们分别用低铁和高铁饲料饲养大鼠，6周
后检测到了大鼠脑内铁含量的变化，但皮层、海马、
纹状体和黑质的 DMT1(+IRE)和 DMT1 (-IRE)的
mRNA和相应的蛋白均无变化 [61]，而 Cp也仅在黑
质发生了蛋白质水平的变化 [60]。因此，他们推测脑
内可能还存在类似于 Cp并具有亚铁氧化酶活性的
物质。温仲民等 [62]在研究大鼠急性脑缺血后发现
Hp在皮质和纹状体的表达随之降低，随着血液的
再灌注，Hp的表达增加。他们认为这与全脑缺血
后皮质大部和皮质下区域的二价游离铁含量的改变
有关。GIP-Cp在中枢神经系统星形胶质细胞表达
和调节铁外排，而少突胶质细胞则以 Hp作为亚铁
氧化酶 [63-64]。对 SLA小鼠脊髓免疫组化检测显示 ,
在灰质部位的少突胶质细胞中出现铁的沉积，并表
现出运动障碍。有趣的是，在 SLA小鼠脊髓的白
质少突胶质细胞内，代偿性的 Cp表达增加，使得
白质中没有铁的沉积，提示了一种安全代偿机制在
起作用。由于 Hp和 Cp在结构和功能上十分相似，
以及 Hp在脑内的分布状况，推测 Hp在脑铁代谢
平衡及氧化应激过程中可能起着一个重要的作用。
详细的调控机制尚有待进一步的研究。
Chen等 [65]确认了哺乳类动物多铜亚铁氧化
酶家族的第三个成员，并命名为 Zyklopen (Zp)。Zp
的氨基酸组成 49％相同于 Hp，46％相同于 Cp，并
具有 Hp、Cp蛋白涉及的铜结合点以及形成二硫键
的所有半胱氨酸残基。与 Hp相似，Zp是一个单一
的 C端跨膜的膜结合蛋白酶。Zp在胎盘表达特别
强，这表明它在铁从母体转运到胎儿过程中起到一
个重要作用。Zp在乳腺也有较强的表达，在脑组
织中主要在脉络丛和海马表达，在肾脏、睾丸及其
他部位有较低水平的表达，而在小肠和肝脏更微不
足道。
Duce等 [66]研究显示 β-淀粉样前体蛋白 (APP)
有亚铁氧化酶活性，这对思考铁如何在体内转运提
供了一个新的方向。APP是一种跨膜蛋白，能增加
阿尔茨海默氏症 (AD)细胞外淀粉样蛋白斑块。在
脑神经元，氧化还原活性铁的堆积，可能在 AD的
发病机理中起重要作用，APP已被证明在控制这些
细胞铁的输出中十分重要 [67]。与此相一致的是，细
胞内的铁升高后，APP表达也增高。APP基因敲除
的小鼠更容易发生铁诱导的氧化应激反应。更有趣
的是，在中枢神经系统，APP主要在神经元表达，
而不在星形胶质细胞表达，星形胶质细胞有一个
GPI-Cp膜结合形式的表达。与多铜亚铁氧化酶不
同的是，APP不依赖于铜去表达它的氧化酶功能，
而是类似于铁蛋白中的 H链所表现出的亚铁氧化酶
功能。
为什么身体存在诸多亚铁氧化酶？众所周知，
Cp是血浆中的一个极丰富的亚铁氧化酶，但它似
乎并不能作用到所有细胞。因此，有些细胞需要通
过合成自己的膜结合亚铁氧化酶以确保有足够的细
胞内铁的含量，抑或身体亚铁氧化酶需要有一个保
护系统来确保机体对它的依赖。目前这些多铜亚铁
氧化酶和 APP从细胞中释放铁的机理知之甚少，但
人们普遍认为，它们与 Fpn1共同作用而致，Fpn1
被认为是唯一的哺乳动物膜铁转运蛋白 [68]。 Fpn1
是多跨度的膜蛋白，利用亚铁作为基质转运铁，但
其运铁的信息及机制不甚清楚。该蛋白在各种不同
的细胞均具有较高的铁转运能力，在巨噬细胞和肠
道表面都有很高的表达，它近乎在大多数细胞内均
有表达 [30]。Fpn1携带细胞内亚铁穿出细胞膜，而
出细胞膜的亚铁需要氧化成三价铁的形式，才可以
进入体内循环，在此亚铁氧化酶被认为发挥其主要
的生理作用。已有一些 Hp与 Fpn1之间和 Fpn1与
APP相互作用的报道 [44, 66]。最近的一项研究显示，
Fpn1具有与 GPI-Cp结合的功能，可能为了解亚铁
氧化酶的一些类似的机制带来一线曙光。
5　铜与铁的毒性
讨论铜和铁时想到的多是它们对机体的重要
性，但这两种过渡金属元素在氧化产能过程中，会
产生过剩的自由基造成氧化损伤。铜与铁在生育年
龄阶段，被机体大量地吸收、利用及储存。过剩的
金属氧化剂的储存量随着年龄的增长而蓄积，并会
逐渐损害机体建康，尤其在 50岁以后。老年性疾病，
如阿尔茨海默氏病及其他神经退行性疾病、动脉硬
化、糖尿病等都可能因为铜和铁的过量所致 [70]。
郭飞龙，等：铜稳态对铁代谢平衡的影响第8期 863
5.1　铜与铁对氧化损伤的作用
高等生物的氧能消耗大部分发生在线粒体，以
细胞高能磷酸键三磷酸腺苷 (ATP)的形式进行。这
个代谢过程的毒性副产品，称为活性氧 (ROS)，包
括超氧阴离子、单线态氧、过氧化氢和羟自由基等。
ROS可以损害大多数生物分子，包括 DNA、蛋白
质、血脂，造成各种膜和细胞器的损害；而细胞本
身有对抗 ROS的防御系统，特别的酶能破坏和清
除这些代谢副产物分子，其中包括过氧化氢酶、超
氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化酶、谷胱甘肽转移
酶等。虽然细胞对铜、铁代谢有自己严格的调控系
统，但有时这些保护并非十分完善，一些 ROS可
逃逸其防御系统产生氧化损害 [70-71]。
体内铜和铁松散的游离状态是一种特别有害的
存在形式。当体内有 5％ ~15％的游离铜时，可满
足细胞对铜的各种需求，一旦过量则可以产生 ROS
的毒性。例如，正常人血液中有 5~15 mg/dL游离铜，
而未经治疗的威尔森氏症患者可有 50 mg/dL或更
多的游离铜 [72]，由于患者血液中的游离铜明显增多，
因此，严重损害了他们的肝脏和 (或 )大脑组织。
与无机铜相悖逆，食品中的铜为有机铜是蛋白
结合型，它们在体内的代谢方式与饮用水中的铜或
矿物质补充剂中的游离铜相异 [73]。食物中的铜经由
人体肝脏加工处理，它的游离铜被严格限量释放到
血液中去。而无机铜有很大部分则不经过肝脏处理，
直接成为血液中的游离铜成分。当受试者口服放射
性 64Cu 无机盐后，大部分的 64Cu立即出现在血液中，
因为这些放射性无机铜不需经过肝脏处理 [74]。无机
铜绕过肝脏，立即进入游离铜池的结果，可以帮助
我们理解为何饮用水中的铜或含铜的维生素 /矿物
质补充剂对认知和阿尔茨海默氏病会有负性作用。
铁在血液中被转铁蛋白分子携带，转铁蛋白将
铁运送到所需细胞。转铁蛋白饱和度的百分比为
15％ ~45％。多数人同意铁蛋白是一种铁储存分子。
其正常值男女之间不同，男性为 15~320 mg/mL，而
妇女是 6~155 mg/mL。其平均值为：经期妇女约 30
mg/mL，从更年期开始逐步接近男性约为 60 mg/mL；
男性大约为 150 mg/ml。可利用铁 (或称游离铁 )过
高，会增加老龄疾病的发病风险。随着生育能力的
丧失，机体抵抗疾病的能力也明显减弱，对游离或
毒性水平铜和铁的选择性防御能力也会降低。因此，
在生育年龄为安全的、可接受的游离铜和铁水平 (或
浓度 )，对 50岁以上年龄的人，却可能成为促进老
年性疾病的发病因素 [69]。
5.2　铜和阿尔茨海默氏病
当 Sparks及他的同事从他们的老实验室搬迁
到新实验室时，他们发现在新实验室不能重复其老
实验室的研究结果 [69,75]。他们曾给阿尔茨海默病
(AD)模型家兔喂以高胆固醇饮食后，可使其发展
为在大脑中形成阿尔茨海默病淀粉样蛋白的斑块并
有认知障碍，也不能完成一些训练任务。但在新的
实验室，整个疾病过程变得不明显。他们在寻找原
因时发现新实验室使用了蒸馏水作为动物的饮用
水，而在老实验室则使用自来水。他们仔细检测了
蒸馏水与自来水，发现其差异是微量铜。后期实验
发现，当给蒸馏水里加入 0.12 ppm 浓度的铜离子后，
AD 动物模型便明显增加了脑中淀粉样蛋白斑块含
量并伴有明显的认知能力障碍 (美国 EPA的饮用水
铜的含量是：1.3 × 10-6 )[76]。对人群及动物的调查
发现饮水中加入极其微量的游离铜 (0.12 × 10-6)，便
可明显增加了脑中 β-淀粉样蛋白斑块，并大大降
低认知能力；与同龄正常人比较，AD患者血液中
的游离铜水平升高 [77]。对 AD患者的认知状况检测
发现：简易智能精神状态量表 (MMSE)评估与游离
铜水平呈负相关 [78]。换句话说，AD患者自由铜含
量愈高，认知能力愈低。其他的研究也证明，铜损
害了低密度脂蛋白受体相关的蛋白，形成了 β-淀
粉样蛋白斑，而它是 AD脑标志之一 [79]。
似乎所有的已知的参与 AD在脑中的病理反应
的分子都与铜结合。淀粉样蛋白前体蛋白 (APP)，
它有一个铜结合域，可以将 Cu2+还原成铜 Cu+，并
伴随氧化损伤。在一些神经组织，内分泌酶将 APP
切割成 β-淀粉样蛋白，该蛋白与铜和胆固醇结合后，
使之氧化成 7-羟基胆固醇。7-羟基胆固醇对神经
元有极强的毒性 [80-81]。还有大脑中的 τ-蛋白，构成
了神经原纤维结，它是 AD大脑病理学的另一个标
志 [82]。β-淀粉样蛋白斑块和神经原纤维结是催化氧
化还原活性的主要场所 [83]。这个氧化还原活性可以
被去铁胺 (铁螯合剂 )或 EDTA(一般金属螯合剂 )
螯合失活，当补充铜或铁后可恢复其活性。这些研
究有助于思考过量的游离铜与脑神经退行性病变之
间的关系。
载脂蛋白 E (ApoE)有 3个等位基因——ApoE2、
ApoE3和 ApoE4。ApoE4 对 AD是危险因素，而
ApoE2 则对 AD有保护作用 [84]，ApoE2有两个铜结
合半胱氨酸，ApoE3有一个铜结合半胱氨酸，而
ApoE4则没有。因此，ApoE4基因型增加 AD风险，
这可能与 ApoE4无法与铜结合，因而不能去除大脑
生命科学 第24卷864
中游离铜有关。另外，帕金森氏病、亨廷顿氏病、
肌萎缩性侧硬化和朊病毒疾病等，都是神经退行性
病变性疾病， 它们在蛋白质结构上都有错误的折叠，
这些错误折叠的蛋白质结构均与铜相结合 [85]。当然，
也有一些学者不支持游离铜的增多与 AD发病有关
的论述 [86-88]。
5.3　铜和动脉粥样硬化及糖尿病
Brewer[89]认为铜与动脉粥样硬化有关，可能
是因为铜与同型半胱氨酸的相互作用增加了氧化应
激和低密度氧化脂蛋白 (LDL)产物，而这些产物是
动脉粥样硬化斑块的组成部分 [90]。已知同型半胱氨
酸水平升高是动脉粥样硬化的危险因素 (同样对
AD)。流行病学调查发现高铜和 (或 )铜蓝蛋白 (Cp)
水平与动脉粥样硬化病有关。Cp中的铜可以与
LDL发生氧化反应，产生低密度氧化脂蛋白。对兔
动脉粥样硬化的研究发现，对动物补充铜后，加重
动脉粥样硬化病变 [91]。Cooper等 [92]研究显示，在
糖尿病大鼠模型中出现铜代谢异常，用抗铜药物曲
恩汀治疗后，大鼠的糖尿病与心脏衰竭大大改善。
这些研究结果提示，过多的游离铜会增加动脉粥样
硬化及糖尿病的风险，但其详细的相关性及致病机
理尚需进一步的研究。
6　展望
人体必需的基本金属铜和铁之间的相互作用，
已知之多年。本综述重点对铜的生理平衡、与铜代
谢相关的遗传缺陷型疾病、铜铁相互作用的最新进
展，以及在自由基的产生、氧化应激反应和老年性
退行性疾病中铜和铁之间的相互作用进行了讨论。
然而，仍有许多悬而未决的问题，为什么人体需要
诸多的亚铁氧化酶以及它们的相互作用是什么。 对
于这些金属之间的相互关联，在健康和疾病中的作
用和相关机理，依旧知之甚少，这也给未来的研究
提供了一个广泛的机会。
[参　考　文　献]
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