全 文 ：第24卷 第8期
2012年8月
生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
Vol. 24, No. 8
Aug., 2012
文章编号：1004-0374(2012)08-0742-11
线粒体铁代谢与人类疾病的研究进展
杨硕菲，夏海燕，周　迪，李宽钰*
(南京大学医学院，江苏省医学分子技术重点实验室，南京210093)
摘　要：线粒体铁代谢的研究主要包括两个方面：铁在胞质和线粒体之间的转运和调控；铁硫簇和血红素
在线粒体内的合成与转运。目前认为线粒体铁的转入主要是与 mitoferrin1/2(MFRN1和MFRN2)和 ABCB10
有关，运出可能与 ABCB6和 /或 ABCB7有关，转运和调控的具体机制不是很清楚，推测与某种含有铁硫
簇的信号分子有关。哺乳动物铁硫簇的合成可以发生在胞质和线粒体内，但以线粒体为主；真核生物中与
铁硫簇合成相关的蛋白达二十多种，其中 FXN、ISCS、ISD11和 ISCU及其同系物被认为是核心组分。血
红素的合成起始和终止发生在线粒体内，终止步骤为亚铁螯合酶将铁插入原卟啉 IX，该酶活性又依赖于铁
硫簇。因此，铁硫簇的合成与调控是线粒体铁代谢的核心，也是整个细胞铁运作的核心。本文主要围绕线
粒体铁代谢特别是铁硫簇的合成异常引起的疾病做一简单的综述。
关键词：线粒体；铁转运；铁硫簇合成；线粒体疾病
中图分类号：Q244; O614.81+1 文献标识码：A
Recent progress on mitochondrial iron metabolism and human diseases
YANG Shuo-Fei, XIA Hai-Yan, ZHOU Di, LI Kuan-Yu*
(Medical School of Nanjing University, Jiangsu Key Laboratory of Molecular Medicine, Nanjing 210093, China)
Abstract: Two aspects of mitochondrial iron metabolism are included: iron trafficking and communication between
cytosol and mitochondria; iron-sulfur clusters (Fe-S) and heme biogenesis in mitochondria and transport from mito-
chondria into extramitochondria. Recent investigations have identified a host of mitochondrial proteins that may
play roles in the homeostasis of mitochondrial iron. For instance, mitoferrins 1 and 2 (MFRN1 and MFRN2) and
ABCB10 are thought to be involved in iron trafficking from cytosol to mitochondria, while ABCB 6 and/or 7 are in
reverse direction of iron trafficking. The detailed trafficking and regulation remain unknown, whereas it is suspected
that a Fe-S protein as an iron sensor is involved in communication between mitochondria and extramitochondria.
Mammalian Fe-S biogenesis is thought to occur mainly in mitochondria, as well as in cytosol. Totally more than 20
收稿日期：2012-04-19
基金项目：国家自然科学基金项目(31071085)；教育部留学回国人员科研启动基金(第40批)
*通信作者：E-mail: likuanyu@nju.edu.cn；Tel：025-83594765
主要研究领域：铁代谢与线粒体疾病；哺乳动物铁硫簇的合成途径；
铁在细胞内的转运主要是转运到线粒体的方式及调控机制；与铁代谢相关
基因的表达调控。主要研究课题包括：(1)弗里德赖希氏共济失调 (Friedreich
ataxia)组织特异性病变机制。(2)Frataxin (FXN)基因的表达和蛋白的功能分
析。(3)参与哺乳动物铁硫簇合成的组分分析。(4)铁在线粒体内外的转运及
调控机制。
李宽钰
杨硕菲，等：线粒体铁代谢与人类疾病的研究进展第8期 743
铁是生命所必需的元素，然而游离的铁又具有
毒性。细胞内过多的铁可诱导产生大量的活性氧
(reactive oxygen species，ROS)给细胞带来致命性
损伤 [1]，所以铁在细胞内的代谢是受到严格调控的。
关于铁是如何被机体吸收和吸收的铁是如何被调控
进入细胞内的问题本刊有专门的综述文章，在此不
再赘述。铁进入细胞后，将被运入线粒体，或储存
在铁蛋白 ferritin中 [2]，或者通过细胞基底膜上的铁
转运蛋白 1(ferroportin 1, Fpn 1)输出细胞外 [3]。细胞
内这一系列铁代谢过程都受到能与 RNA结合的铁
调蛋白 1/2(iron regulatory protein 1 and 2, IRP1/2)调
控 [4-5]，同时 Fpn1还受到铁调素 Hepcidin的调节 [6]。
线粒体是细胞内铁代谢与各种代谢反应的中心
场所，线粒体内各种铁代谢通路的紊乱会严重地影
响到整个细胞的铁代谢以及能量代谢，从而导致各
种疾病。随着铁在细胞质和线粒体内各种代谢通路
研究的逐渐深入，研究者开始探索两者之间的协同
和交流关系。事实上，也必然存在铁在胞质与线粒
体间的转运途径。铁被运入线粒体后，用于铁硫簇
(Fe-S)和血红素 (Heme)的合成。除线粒体本身对
铁 (包括铁离子、铁硫簇和血红素 )的需求外，线
粒体内的铁还以血红素和某种未知的形式运出，进
入胞质以供利用 [7]。随着对诸如弗里德赖希共济失
调 (Friedreich ataxia，FRDA)这样典型的线粒体铁
代谢缺陷疾病的深入研究 [8]，已证实存在铁在胞质
与线粒体之间的转运途径，并由此提出了相关假说，
但仍有很多问题亟待解决。
1　铁从胞质向线粒体的运输
从胞外通过转铁蛋白 (Transferrin, Tf)和转铁蛋
白受体 (transferrin receptor 1，TfR1)途径吸收的铁
一旦从内涵体 (endosomes)中释放，大致有三个主
要去处：⑴储存在铁蛋白内备用 [5, 9]；⑵进入可螯
合的不稳定铁池 (labile iron pool, LIP)，被细胞直接
利用；⑶进入线粒体 (图 1)。这三个去处的铁利用
似乎是相互平衡和制约的。与个体水平和细胞水平
铁转运的研究相比，亚细胞水平有关线粒体铁转运
的研究却相对缺乏，这与线粒体是胞内铁代谢的重
要场所的地位不相符合。出现这种现象的原因可能
是：(1)线粒体难以分离出来进行体外研究；(2)即
使分离出来，脱离了细胞的体内环境难以说明问题；
(3)细胞水平的直接研究，不太容易排除其他细胞
器的影响；(4)线粒体内的铁硫簇不稳定等。
线粒体与铁代谢的关系包括三点：第一，它是
血红素最终合成的唯一场所；第二，它是铁硫簇合
成的主要场所；第三，部分铁还可储存于线粒体铁
蛋白 (mitochondrial ferritin，mtFt)内 [10]。在某些细胞
如巨噬细胞内，铁还可能以含铁血黄素 (hemosiderin)
的形式存在。含铁血黄素由铁蛋白及其部分降解产
物和其他物质组成，其分子结构不是很清楚。虽然
合成血红素和铁硫簇的分子途径基本明确，铁进入
线粒体的途径却知之甚少，运出线粒体和被调控的
机制了解得更少。最初人们把目光集中在LIP上 [11-12]。
关于 LIP的存在一直存有争议，前期支持的证据来
自螯合剂能够捕捉细胞内潜在的铁 [13-14]；近期认为
谷胱甘肽是结合铁的 LIP的主要组分 [15]。但是有人
怀疑这些铁并非来自 LIP，而是储存在细胞器内的
图1 铁在线粒体内外的主要分布
proteins are currently found to be involved in Fe-S cluster biogenesis in eukaryotes, four of which, ISCS, ISD11,
ISCU, and FXN, are considered to be core components of the machinery. Initiation and termination of heme biogen-
esis take place in mitochondria. And the last step is iron insertion into protoporphrin IX by ferrochelatase to form
heme. Mammalian ferrochelatase activity is 2Fe-2S-dependent. Thus, Fe-S biogenesis and regulation play a vital
role in mitochondrial iron metabolism and in whole-cell iron processing. This paper will summarize the recent
progress on mitochondrial iron metabolism, particularly Fe-S cluster biogenesis and human diseases caused by
impairment of Fe-S cluster assembly or trafficking.
Keywords: mitochondria; iron trafficking; iron-sulfur cluster biogenesis; mitochondrial disease
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一些铁 [16]。对铁分子伴侣的研究也是铁代谢研究的
一个方向。Vyoral等 [17]鉴定出一种高分子量中介
物能够将其结合的铁传递给铁蛋白。最近，Shi等 [9]
鉴定出一种铁分子伴侣蛋白PCBP1(poly(rC)-binding
protein 1)，能够将铁传递给铁蛋白。
基于以上的思考和现有的研究结果，关于铁如
何从细胞质转运进入线粒体内，研究者提出两种假
说：一是由 Ponka等 [18]提出的绕过胞质内中介物，
直接由内涵体将铁送入线粒体的“kiss and run”假说；
二是 2002年在酵母菌中发现的Mrs3和Mrs4[19]及
2006年在斑马鱼中发现的其同系物 mitoferrin-1和
mitoferrin-2，是线粒体膜上将铁运入线粒体内的转
运蛋白的假说 [20]。虽然早先的体外研究认为铁进入
线粒体不需要 ATP，线粒体的氧化还原势就足以促
使铁进入线粒体 [21]，但目前的研究更倾向于以上的
两个假说。这两个假说提出之后，相关研究不断深入。
1.1　“kiss and run”假说
研究者已经发现，在红系细胞中转铁蛋白结合
的铁能够被高效地运入线粒体用来合成血红素 [18, 22]，
并且推测在网织红细胞中可能有作为中介物的低分子
量复合物存在，但目前仍未找到。所以铁有可能绕过
细胞质的转运，以内涵体为介导从转铁蛋白上释放直
接进入线粒体内 [14, 22-24]，这就是“kiss and run”假说
的核心内容。这样一个过程或许是相对简单的膜融
合，但更加可能是内涵体与线粒体接触，涉及复杂
的分子信号通路的精密过程，目前我们了解得还不
清楚。但是，已发现的被称为分子发动机 (mole cular
motor)、对接复合物、肌浆球蛋白 Vb (myosin Vb)[25]、
参与调控细胞骨架的分子MRCKα[26]及类似 Sec15l1
的囊泡状对接体 [27-28]等物质均有可能是“kiss and
run”过程的参与者。
1.2　线粒体膜转运蛋白假说
将亚铁离子运出内涵体之后，铁从胞质到达线
粒体内膜的过程我们仍知之甚少，但是已经发现线
粒体内膜上存在铁转运蛋白，能够将铁转入线粒体
基质。2002年，Foury和 Roganti[19]在酵母菌线粒体
溶解物中发现了介导铁转运的蛋白Mrs3和Mrs4。
进一步研究发现，仅在铁限制条件下，这两种蛋白
对于酵母生长才显得尤为重要，说明在酵母中，除
此之外还存在其他的铁转运机制 [29]。最近，又一项
关于Mrs3和Mrs4的研究表明，这两种蛋白是利用
浓度梯度来转运亚铁离子的 [30]。
2006年，Shaw等 [31]在患有贫血的斑马鱼突变
体中发现了Mrs3和Mrs4的同系物 SLC25A37(又名
MFRN1，mitoferrin-1)和 SLC25A28(又名 MFRN2,
mi to ferrin-2)，它们位于线粒体的内膜上，分别在红
系和非红系细胞中发挥作用 [20, 31]。MFRN1在红系细
胞成熟过程中诱导高表达，在其他组织中表达量很
低，是红细胞生成的必要参与者 [31]。在红细胞发育
过程中，MFRN1的半衰期延长以增加线粒体铁的
摄入，而MFRN2则广泛表达于各种组织细胞中 [20]。
最近发现一种位于线粒体内膜上的 ATP结合转运蛋
白 (ATP-binding-cassette B 10，ABCB10)能够与鼠
MFRN1作用，增加其稳定性从而增加线粒体铁的
摄入 [32]。ABCB10一直被认为在血红素的合成中起
重要作用，能够被红细胞分化过程中扮演重要角色
的转录因子GATA-1快速诱导 [33]。2010年，Chen等 [34]
进一步发现亚铁螯合酶 (ferrochelatase, FECH)能够与
ABCB10以及MFRN1构成一个位于线粒体内膜的
铁转运复合体。从相对分子质量上看，这个复合体
还包含未知的蛋白，目前受到高度关注。
我们仍不清楚铁是怎样穿过线粒体外膜的，更
多线粒体膜铁转运蛋白需要鉴定。最近，全基因
组的生物信息学的数据发现 SLC25A39、SLC22A4
和 TMEM14C可能是与线粒体铁代谢相关的转运蛋
白 [35]。在斑马鱼中将这些基因敲除可导致严重的贫
血，在小鼠红白血病MEL细胞中将 SLC25A39沉
默会影响血红素的合成 [35]。另一项小鼠模型研究发
现，线粒体跨膜蛋白 sideroflexin-1(SFXN1)突变后，
小鼠表现出血红蛋白减少、小细胞贫血和铁质颗粒
沉着在红细胞的特征；预测该蛋白有 5个跨膜结构
域，可能与线粒体铁的转入或输出有关；SFXN1可
能不仅参与铁的转运，还与合成血红素必需的代谢
产物有关 [36]。关于哺乳动物和人类疾病相关的研究，
后面有专门的讨论。
2　铁从线粒体输出进入胞质
在线粒体内合成的血红素除自身利用外，需要
不断地被输出进入胞质或其他细胞器。目前尚不清
楚铁硫簇是如何与线粒体外发生交流的，可能不是
铁硫簇的直接输出，而是由一种含铁硫簇的信号分
子调控的。线粒体内血红素或含铁硫簇信号分子的
输出受阻必然会导致线粒体的铁过载，从而对细胞
造成氧化损伤，所以对铁从线粒体输出过程的研究
显得非常重要。酵母菌中铁硫簇 (信号 )的输出与
一种位于线粒体内膜，属于 ATP结合转运蛋白家族
的通道蛋白 Atm1有关，其转运方式尚不清楚 [37]。
另一种名为MTABC3或 ABCB6的铁输出蛋白也被
杨硕菲，等：线粒体铁代谢与人类疾病的研究进展第8期 745
发现 [38]，该蛋白能够逆转酵母菌中 Atm1缺失引起
的铁过载、呼吸链功能障碍和线粒体 DNA损伤 [38]。
人类细胞中 Atm1的同系物 ABCB7同样能够代偿
酵母菌中 Atm1的缺失，使得胞质中需要铁硫簇的
蛋白正常成熟，但还没有直接的证据证明 ABCB7
能够把铁硫簇从线粒体转入胞质 [39]。目前我们也
不了解血红素是怎样从线粒体中运出的，但是由于
其溶解度极低且有很高的毒性，推测必然存在一个
载体负责其装运。血红素结合蛋白 1(heme-binding
protein 1, HEBP1)是一个候选对象，该蛋白广泛表
达，在肝脏中表达量很高，在红细胞分化过程中其
表达相应提高，而且还发现 1分子的 HEBP1能结
合 1分子血红素 [40]。但目前的研究还无任何直接证
据证明它就是血红素的转运体。
3　线粒体与胞质间铁转运的调控
目前我们普遍接受细胞中存在这样一系列涉及
线粒体铁的摄入与转运的调控机制，并且可能与
IRP-IRE(iron responsive element)调控机制相互联
系，共同调节整个细胞的铁代谢 [41]。体内和体外很
多实验证据支持这样一条联络胞质与线粒体铁代谢
调控网络的存在。
最初发现当线粒体中血红素合成被琥珀酰丙酮
抑制时，胞质中的铁会持续进入线粒体 [22, 42-43]。这
样的现象可以从两个角度分析：一是胞质与线粒体
之间缺乏关于铁代谢的信号传递，所以血红素合成
正常与否都不会影响铁从胞质向线粒体中转运；二
是由于血红素合成受阻，线粒体向胞质传递了持续
输入铁的信号以恢复血红素的正常合成。后续的研
究支持第二种假设。在体外，网织红细胞血红素合
成受阻后，TfR1循环的速度明显增加，从而增加
了 Tf介导的铁摄入 [42-43]，这样的过程不会因线粒
体铁的过载而停止。利用心肌中 frataxin(FXN)缺失
导致铁硫簇和血红素合成均受阻的小鼠模型进行体
内实验，发现 TfR1的表达量提高，从而增加了 Tf
介导的铁摄入 [44]。FXN缺失时，铁硫簇和血红素
合成受阻，产生一种代偿信号增加铁摄入，同时夺
取胞质中的铁进入线粒体，导致胞质中铁耗竭和线
粒体中铁过载 [45]。事实上，由于铁硫簇和血红素合
成中关键蛋白 FXN的缺失，线粒体中铁代偿性增
加并不能恢复铁硫簇和血红素的正常合成 [46-47]。Li
等 [48]发现由于 FXN减少导致的弗里德赖希共济失
调患者的成纤维细胞和淋巴母细胞中，IRP1/2的
RNA结合活性提高，表明胞质中铁耗竭。铁硫簇
支架蛋白 ISCU发生拼接变异或者参与铁硫簇和血
红素合成的谷氧还蛋白 5(glutaredoxin-5, GLRX5)的
缺失都会引起线粒体铁过载 [49-51]。与敲除 FXN的
小鼠表型相似，谷氧还蛋白 5的缺失也会导致 Ft
减少和 TfR1上调 [51]。线粒体铁蛋白 mtFt过表达同
样会引起胞质中铁耗竭和线粒体铁过载 [52]。这些发
现表明，除铁硫簇和血红素合成受阻之外，任何其
他影响线粒体内铁利用的因素都会对胞质与线粒体
之间的铁转运产生调节 [53]；也说明线粒体与胞质的
铁代谢紧密相连，线粒体能够通过一定途径调控胞
质中铁的代谢。
既然线粒体中某些分子被证实参与了真核细胞
铁代谢的调控，有研究者认为某些参与铁代谢的
其他细胞器也可能是线粒体与胞质间铁转运调控
的参与者。溶酶体负责铁蛋白的降解和铁的循环
利用以及对包括线粒体在内的某些富含铁的细胞器
的自噬 [54-55]。少量溶酶体的破裂是细胞凋亡事件发
生的前奏，尤其是氧化还原诱导的凋亡；大量溶酶
体破裂则往往意味着坏死 [56]。所以对于溶酶体中氧
化还原活性高的铁的调控将直接影响到细胞的命
运，这可能与线粒体和胞质间铁转运调控有着某种
联系 [56]，相关问题的诠释有助于了解线粒体乃至整
个细胞的铁代谢途径。
4　线粒体内的铁代谢
4.1　铁硫簇的生物合成
植物的光合作用、固氮作用、氧化呼吸作用等
都需要铁硫蛋白的参与，比如铁氧还蛋白、细胞色
素 b和组成电子传递链的复合物 I、II、III，其中铁
硫簇起着重要的电子传递的功能。因此铁硫簇合成
过程受阻会直接影响线粒体及其他细胞器乃至整个
细胞的功能 [7]。除电子传递外，铁硫蛋白还起到酶
催化及调节蛋白的作用，最典型的例子就是胞质中
的铁调节蛋白 1(IRP1)。当 IRP1与 [4Fe-4S]结合时
具有顺乌头酸酶的活性；而当细胞处于缺铁或氧化
应激状态时，IRP1与铁硫簇解离，从而激活其 IRE
结合活性，起到调节蛋白的作用 [57-58]。线粒体的三
羧酸循环中，八步催化反应的八个酶中有两个是需
要铁硫簇作为辅基的，它们是顺乌头酸酶 (aconitase)
和琥珀酸脱氢酶 (succinate dehydrogenase)。可见铁
硫簇的合成对细胞的生存特别是对线粒体的活性和
功能具有重要作用 [7]。
铁硫簇以多种形式存在，包括 [2Fe-2S]、[3Fe-
4S]、[4Fe-4S]及 [8Fe-7S]等，但最为常见的是 [2Fe-2S]
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与 [4Fe-4S][59]。铁硫簇的合成需要多种蛋白的参与，
最早的合成酶是在固氮菌中发现的 [60]。本文主要简
要阐述哺乳动物铁硫簇的合成，关于细菌和真菌的
铁硫簇合成见有关综述 [61-64]。
哺乳动物细胞中铁硫簇的合成有 ISCS、ISD11、
FXN、ISCU、NFU、ISCA和 GLRX5等蛋白的参与，
其中前四项被认为是核心成分 (图 2)。目前认为
FXN可以通过酸性的凸出位点以弱亲和力与亚铁离
子结合从而为铁硫簇的合成提供可直接利用的 Fe。
ISCS是一种半胱氨酸脱硫酶，通过活性位点具有
强亲核性的巯基与底物结构上的半胱氨酸的硫 (S)
原子相互作用，为铁硫簇的合成提供 S元素。在这
个过程中 ISD11可以协助 ISCS的折叠，促进铁硫
簇的合成。ISCU与 NFU起到支架蛋白的作用，但
主要的支架蛋白是 ISCU[65]。除此之外，NFU在脂
酸合成酶及琥珀酸脱氢酶的合成过程中也发挥重要
作用 [66]。ISCA1/2是另一种支架蛋白，主要作用是
为线粒体顺乌头酸酶和脂酸合成酶提供铁硫簇。脂
酸合成酶可以为丙酮酸脱氢酶复合体提供脂酸，这
两种酶在三羧酸循环与血红素生成过程中起重要作
用。GLRX5的作用尚未被证实，但一般认为它可
能作为一种支架蛋白或者是协助已合成的铁硫簇从
支架蛋白转移到目标蛋白上，与其作用相似的蛋白
还包括 HSCB、HSPA9，这三种蛋白都能将 [2Fe-2S]
转移给目标蛋白但只有 GLRX5能将 [4Fe-4S]转移
到目标蛋白上 (参见综述 [67])。BOLA3也是铁硫簇
合成过程中一种重要的蛋白，但其具体作用尚不清
楚，可能与 GLRX5结合而发挥作用 [66]。此外，在
铁硫簇的合成过程中还需要铁氧还蛋白 (FDX1)、
铁氧还蛋白还原酶 (FDXR)、谷氧还蛋白等还原酶
提供电子，ISCU的分子伴侣 Hsc20/60帮助支架蛋
白折叠以及新合成的铁硫簇的释放 [67]。
铁硫簇的合成可以分别在线粒体和胞质中进
行。参与胞浆中铁硫簇合成的核心成分与线粒体
中的类似。胞质中的 ISCS(c-ISCS)与线粒体中的
ISCS (m-ISCS)来自同一基因，但 c-ISCS翻译始于
阅读框架内第二个 AUG，生成的产物位于胞浆中，
没有进入线粒体的信号肽 [68]；支架蛋白 c-ISCU和
c-NFU，分别与线粒体的 m-ISCU和 m-NFU来自同
一 mRNA前体，由不同的剪切方式产生没有线粒
体信号肽的产物，从而定位于胞质 [69-70]。c-FXN产
生的方式类似 (Li，未发表数据 )。推测胞质内产生
的 c-GLRX5和 c-FDX1采用以上两类方式产生。除
此之外，近年来在酵母中发现了胞质铁硫簇合成系
统 (cytosolic iron-sulfur-cluster assembly machinery，
CIA)的其他成分 (参见综述 [63,71])，其中哺乳动物
的同系物 Nbp35(NUBP1)[72]、Nar1(IOP1)[73-75]、Dre2
(Anamorsin)和 Tah18[76]也被证实参与了胞质铁硫簇
的合成。但参与铁硫簇合成的核心成分与它们之间
的联系尚不清楚 (图 2B)。
4.2　血红素的合成
血红素的合成涉及八个有序的步骤，每步都是
由一种酶催化的，其中最初的一步和最后的三步是
在线粒体内进行的，其他步骤在胞质中进行。起始
的限速酶是 5-氨基酮戊酸合成酶 (5-aminolevulinic
acid synthase, ALAS)，用于催化甘氨酸和琥珀酰辅
酶 A的复合生成 5-氨基酮戊酸。ALAS有两个同
工酶，分别由 ALAS1和 ALAS2基因编码。ALAS2
诱导型地表达在红细胞成熟过程中，ALAS1则组成
型地表达在其他类型细胞中 [77]。ALAS2与 ALAS1
A：图示线粒体中铁硫簇的合成；
B：图示胞质铁硫簇的合成体系及其与线粒体铁硫簇合成体系的关系。
图2 细胞内铁硫簇的合成
杨硕菲，等：线粒体铁代谢与人类疾病的研究进展第8期 747
表达的调控差异表现在 ALAS2 mRNA的 5-UTR区
有 IRE，受 IRP的调节 [78]，因此红细胞成熟过程中
ALAS2诱导性地高表达用于满足血红素的大量合成
需求。最后一步铁插入原卟啉 IX，形成血红素是
FECH催化的。哺乳动物的 FECH是铁硫簇依赖的，
2Fe-2S作为辅基影响 FECH的酶活性，所以铁硫
簇生成障碍时，细胞表现为血红素的合成障碍 [79]。
本文后部分讨论的几种线粒体铁硫簇合成代谢疾
病也证实了这点。具体血红素合成的 8个步骤及各
合成步骤障碍后导致的疾病可参考教科书 [80]、相
关综述 [81]、最近的病例报告 [82]和网页 http://the-
medicalbiochemistrypage.org/heme-porphyrin.php，本
文不作专门介绍。
4.3　线粒体铁的储存
线粒体铁蛋白 mtFt的发现提示至少在部分细
胞类型中，线粒体内的铁有可能被储存起来。执行
储存功能的 mtFt与胞质内的铁蛋白类似，形成笼
子 (cage)结构，具有亚铁氧化酶的作用，铁就储存
在这个笼子里 [83]。但 mtFt基因非常特殊，不具有
典型的真核生物基因所具有的内含子，保留了其原
核来源的特征，因此 mtFt的转录子也就不含有转
录后水平被 IRP调控的 IRE元件。mtFt只在睾丸中
高表达，其他组织如脑、肾、胸腺、心脏和平滑肌
有低表达，肝和脾中未发现有表达 [84]。但在铁粒幼
红细胞贫血患者的幼红细胞中 mtFt高表达 [85]。体
外实验表明，高表达 mtFt会改变整个细胞的铁代
谢状况，而且在 FXN缺失的患者细胞中高表达
mtFt能有效改善线粒体的功能 [52, 83, 86]。由此说明
mtFt能螯合 FXN缺失导致的线粒体内积累的有害
铁，有效发挥铁储存功能。因此有假说认为 mtFt
可保护线粒体免受铁介导的氧化损伤 [84]，也有研究
认为其同时具有神经保护作用 [10]。
5　与线粒体铁硫簇合成相关的疾病研究
线粒体内铁硫簇和血红素的合成受阻，或胞质
与线粒体间铁转运的失调往往会导致胞质铁耗竭和
线粒体铁过载，铁过载会产生大量的活性氧从而给
线粒体带来巨大损伤，进一步影响整个细胞和机体
的功能最终导致疾病。实际上，这些疾病的发现既
证明了胞质与线粒体间铁转运具有复杂而严谨的通
路和调控机制，牵一发而动全身，也给我们了解这
些复杂的机制带来新的研究路径。
5.1　弗里德赖希共济失调
FRDA是一种罕见的常染色体隐性遗传疾病，
主要表现为神经和心肌的退行性病变 [87]。发病的原
因是编码 FXN基因的第一个内含子上 GAA重复序
列过度扩增所致 [87]。患者发病时间，一般为 5~10岁
左右，25岁之前。GAA重复数越多，发病越早，严
重的在幼儿期就出现症状。FXN是一种主要位于线
粒体基质的蛋白，其功能与血红素和铁硫簇的合成
密切相关。在 FXN敲除的小鼠模型、酵母菌和
FRDA患者细胞中铁硫簇含量和依赖于铁硫簇的酶
活性均明显减少 [46-47, 88]，因此三羧酸循环和电子传
递链受到影响，线粒体功能障碍。我们对 FXN功能
和结构的了解大多来自对酵母菌中具有高度序列相
似性的同系物 Yfh1[89-90]的研究。FXN被认为有储存
铁 (iron storage)[91]、铁伴侣分子 (iron chaperone)[92-93]、
铁感测性负性调节因子 (iron-sensing negative-regu-
lator)[94]和表达调节性代谢开关 (expression-regulated
metabolic switch)[95]四大功能。目前普遍接受的观
点是 FXN作为铁伴侣分子提供铁用于铁硫簇的合
成，是调控线粒体乃至整个细胞铁代谢的重要角色
之一。有研究发现 FXN除线粒体基质之外也并存
于内膜上 [96]，由于其并没有任何膜锚定结构，推测
可能是结合在位于线粒体内膜上含有 FECH的一个
大分子复合物中 [93]。
与大多数影响铁硫簇合成的基因突变一样，
FXN的突变同样导致胞质内铁缺失和线粒体铁累
积。但不清楚为什么 FXN的突变导致的是神经系
统和心脏受损，而其他组织如对线粒体依赖程度很
高的肝脏和肾脏却影响甚微。临床上使用的治疗手
段主要是针对铁积累造成的氧化损伤和线粒体功能
的减退，如铁螯合剂祛铁胺 (Defetoxamine，DFO)
和祛铁斯若 (Deferasirox)、抗氧化剂维生素 E和艾
地苯醌 (Idebenone)和提高线粒体功能的辅酶 Q10
(Coenzyme Q10)等，部分对心脏环境有所改善，但
对神经系统渐进性的退行发展疗效不显著 [97]。目前
已有的几种小鼠模型都没有很好得展现 FRDA疾病
的病灶和病程，其他简单的细胞模型或动物模型说
服力又不够，给临床筛药带来了瓶颈。因此 FXN
突变如何导致 FXN表达量的减少和 FXN功能的研
究，是解开 FRDA疾病之谜的首要任务，也是筛选
临床用药的先决条件。
5.2　乳酸酸中毒的遗传性肌病
乳酸酸中毒的遗传性肌病 (hereditary myopathy
with lactic acidosis, HML)是一种以运动不耐受为主
要症状的遗传性肌病，首先在挪威人群中发现 [98]，
其具体症状包括轻微运动后肌肉疲劳、呼吸短促、
生命科学 第24卷748
心悸以及乳酸酸中毒，一些患者还出现肌肉肿胀无
力伴发间断性的横纹肌溶解和肌红蛋白尿。目前已
经证实这种疾病是由于 ISCU mRNA的外显子 4和
外显子 5之间的剪切位点受体中 G→C的点突变，
突变后形成多聚嘧啶结构促进剪接体的形成，使得
剪接后多了一段外显子，命名为外显子 4A[49, 99]。受
其影响，患者肌肉细胞中 ISCU蛋白水平显著降低，
推测其原因可能为突变引起异常终止密码子的提前
出现。除了上述位点的突变，最近在一对患有相同
疾病的双胞胎兄弟中还发现了外显子 3上 G→A的
突变同时伴有上述 G→C的突变。外显子 3上
G→A的突变使得高度保守的甘氨酸变为谷氨酸。
虽然 ISCU的总蛋白量没有明显变化但不能发挥正
常功能，因此这对兄弟的症状更为严重，还出现了
心肌肥大性症状 [100]。作为铁硫簇合成过程中的主
要支架蛋白，ISCU功能降低可导致铁硫簇合成受
阻以及线粒体内铁沉积。ISCU基因突变后患者的
主要症状表现在肌肉组织中，是因为该突变产生的
错误性的剪切主要发生在骨骼肌，而 ISCU高表达
的心脏组织却以正常性的剪切为主 [101]。
5.3　多发性线粒体功能障碍综合征
多发性线粒体功能障碍综合征 (multiple mito-
chondrial dysfunctions syndrome, MMDS)是最近新
发现的一种疾病 [65-66]，其主要细胞学表现包括丙酮
酸脱氢酶复合物 (pyruvate dehydrogenase complex，
PDHc)和酮戊二酸脱氢酶复合物 (2-oxoglutarate
dehydrogenase complex, OGDHc)功能的减退及组成
呼吸链的复合物Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ功能障碍。患者主要的
症状包括婴儿期的高甘氨酸血症、乳酸酸中毒以
及致命的脑病和肺动脉高压，寿命低于 15个月。
通过微细胞介导的染色体转移法发现 NFU1和
BOLA3基因的突变与这种疾病有直接关系。当
NFU1第六个外显子最后一个碱基发生 G→A的突
变，或 BOLA3第二个外显子发生腺嘌呤单碱基复
制而导致移码突变时，功能性 NFU1和 BOLA3的
表达量明显减少 [65-66]，铁硫簇的后期加工受到明
显影响，细胞呼吸链复合物Ⅰ中的 NDUFS1和
NDUFV1、复合物Ⅱ中的 SDHA、复合物Ⅲ中的
UQCRFS1及呼吸链和血红素合成过程中两种重要
的酶 PDHc和 OGDHc的功能均显著降低。与呼吸
链的组分不同的是，PDHc与 OGDHc结构中并不
包含铁硫簇，但其功能的发挥需要脂酸的参与，因
此 NFU1和 BOLA3除了参与铁硫簇的合成外，还
参与了脂酸的合成。
5.4　铁粒幼红细胞贫血
GLRX5 是一种主要定位于线粒体的单硫谷氧
还蛋白，可能与铁硫簇蛋白的成熟 (iron-sulfur
cluster protein maturation)有关。有研究表明植物
GLRX5作为一种支架蛋白发挥功能 [102]。斑马鱼
GLRX5的缺失导致底色指数贫血 (hypochromic
anemia)最后胚性致死 [50]。人 GLRX5的突变导致
小细胞铁粒幼细胞性贫血 (microcytic sideroblastic
anemia)[51]，细胞学上表现为铁粒幼红细胞环和线粒
体铁过载。该突变是因为 GLRX5基因第一个外显
子最后一个密码子的第三个碱基发生了 AG的突
变，从而使得剪切位点被错误识别，GLRX5的表
达量在多类细胞中急剧减少 [51, 103]。功能研究表明，
人源 GLRX5能依赖于谷胱甘肽装载铁硫簇，并运
送铁硫簇至目标蛋白。因此 GLRX5可能作为一种
中间体，作用于 ISCU的下游，负责转运已合成的
铁硫簇至少给 FECH，供血红素的合成；对 ALAS2
表达的影响可能来源于细胞内的反馈调节，因为胞
质内的铁较少，激活 IRP调节的 ALAS2 mRNA 5-
UTR IRE的结合，导致 ALAS2翻译受阻。两方面
综合的结果导致血红素的生物合成减少，患者表现
为贫血。体外实验发现野生型的 GLRX5能恢复患
者细胞的线粒体功能 [103]，这为临床基因治疗提供
了想象的空间。
5.5　其他类型的铁粒幼红细胞性贫血
相对常见的铁粒幼红细胞性贫血根据临床表
现和病因主要分为两类：一是 X染色体连锁的铁
粒幼红细胞性贫血 (X-linked sideroblastic anemia，
XLSA)，由特异性表达于红细胞中，血红素合成第
一步的 5-氨基酮戊酸盐合成酶 2(5-aminoleuvulinate
synthase 2, ALAS2)发生突变引起 [104]；二是 X染色
体连锁的铁粒幼红细胞性贫血合并共济失调
(X-linked sideroblastic anemia and ataxia syndrome，
XLSA/A)，由 ABCB7突变引起 [39]。它们的共同特
点是均含有铁粒幼红细胞环，其本质就是铁过度向
线粒体中转运，出现广泛分布于核周的非血红素性
铁过度沉着的线粒体。这两种疾病的发病都是由于
血红素合成受阻导致了铁粒幼红细胞环的生成。线
粒体蛋白 ABCB7的功能不清，可能与胞质铁硫簇
蛋白的成熟有关。在一些伴有铁粒幼红细胞环的难
治性贫血 (refractory anemia with ringed sideroblasts,
RARS )病例中，一些编码细胞色素氧化酶亚基的
线粒体 DNA的变异被发现。这些变异可能损害了
对于血红素和铁硫簇合成都非常重要的铁还原步
杨硕菲，等：线粒体铁代谢与人类疾病的研究进展第8期 749
骤，从而导致了线粒体中过度的铁沉积 [105]。另外
有研究者提出假设认为 RARS患者存在基因的不稳
定和红细胞的提前成熟，诱导了线粒体铁蛋白的表
达，同时铁向线粒体中过度转移从而抑制了血红素
合成，出现了铁粒幼红细胞环 [52, 106]。最近又有研
究发现甘氨酸转运体 SLC25A38的突变会引起一种
罕见的铁粒幼红细胞性贫血 [107]。ALAS催化甘氨
酸和乙酰辅酶 A生成氨基酮戊酸盐，构成血红素合
成的早期前体，缺少甘氨酸，血红素的合成将受阻，
出现铁粒幼红细胞性贫血。假尿苷合成酶 1(PUS1)
是线粒体 tRNA运转的参与者，其突变也会影响线
粒体铁代谢导致铁粒幼红细胞性贫血 [108]。线粒体蛋
白酪氨酰 -tRNA合成酶 2(YARS2)负责把酪氨酸连
接到 tRNA上供蛋白质的合成。YARS2的缺失或突
变导致线粒体内酪氨酸的过剩，临床表现为具有乳
酸性酸中毒和2型铁粒幼细胞贫血的肌病 (myopathy
with lactic acidosis and sideroblastic anemia type 2,
MLASA2)[109]。以上这些铁粒幼红细胞性贫血疾病
均观察到了线粒体的铁超载。理论上，任何导致血
红素或者铁硫簇合成受阻的因素都可能引起线粒体
铁过载，出现铁粒幼红细胞环。
6　总结和展望
线粒体是血红素和铁硫簇合成的主要场所，也
是整个细胞铁代谢的调控中心。血红素合成步骤的
每个酶的缺失或突变都能引起相应的卟啉症，但病
情的严重程度和累及组织有所区别，而且这些疾病
的遗传方式有显隐性之分，说明血红素合成过程中
的中间产物与机体内的其他生化反应形成交流的网
络结构。对铁硫簇的合成及转运途径只是大致清楚，
铁在线粒体内外的转运和调控机制知之甚少，但每
种已知的基因突变产生的后果或疾病都破坏了线粒
体的铁平衡。疾病累及的组织及严重程度差异明显，
很可能与该基因的多重功能有关。因此，对已知的
与线粒体铁代谢失衡相关疾病的进一步深入研究是
我们首先要关注的问题。
通过对诸多相关疾病的研究，我们已经了解在
胞质和线粒体之间有着一系列严密调控的铁转运机
制，线粒体根据其铁利用的情况向胞质传递信号从
而改变整个细胞的铁代谢过程。含有铁硫簇的信号
分子在这一传递过程中起着关键的作用。因此有关
铁在线粒体内外间的穿梭和调节的研究有望成为近
年来线粒体铁代谢的热点。随着研究的深入和更多
影响线粒体铁代谢新基因的发现，各种新的参与因
子和因子间相互作用将不断被挖掘，有望最终了解
铁在胞质与线粒体间的转运奥秘、铁硫簇生物合成
及转运的全过程和线粒体铁代谢紊乱产生的病变机
制，给治疗相关疾病带来曙光。
[参　考　文　献]
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