全 文 ：第24卷 第4期
2012年4月
Vol. 24, No. 4
Apr., 2012
生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
文章编号：1004-0374(2012)04-0305-05
禽白血病病毒研究的过去、现在和将来
崔治中
(山东农业大学动物医学院，泰安 271018)
摘　要：简要介绍了鸡的重要的肿瘤性病毒禽白血病病毒 (ALV)研究的历史及其在现代分子生物学研究进
展中的作用。对近 10多年来，ALV在国内外鸡群中，特别是我国鸡群中的流行动态及相关研究做了综述。
在此基础上，对 ALV及其相关肿瘤方面有待进一步深入研究的目标和内容提出了展望。
关键词：禽白血病病毒； 肿瘤； 病理发生
中图分类号：S858.31 文献标志码：A
The past, present and future in the studies of avian leukosis viruses
CUI Zhi-Zhong
(College of Veterinary Medicine, Shandong Agricultural University, Tai’an 271018, China)
Abstract: In this review paper, we described the history in studies of the avian leukosis viruses (ALV), an important
oncogenic virus in chickens, and its roles in morden molecular biology. A review was also made for epidemic
situations of ALV infections in chickens aboad and especially in China during the recent ten years. Then the
objectives and aspects for the further studies on ALVs and related tumorigenesis are suggested.
Key words: avian leukosis virus; tumors; pathogenesis
收稿日期：2011-12-20
基金项目：国家自然科学基金面上项目(31172330)
通信作者：E-mail: zzcui@sdau.edu.cn; Tel: 0538-
8241560
鸡是地球上大批饲养的动物中肿瘤自然发病
率最高的一个物种，而且主要是由病毒感染诱发
的肿瘤。为此，在教育部、科学技术部、中国科学
院和国家自然科学基金委联合开展的“10 000个科
学难题”征集活动中，我们建议将“鸡为什么易发
多种病毒性肿瘤”也作为一个科学问题，并选录在
“10 000个科学难题”农业科学卷 [1]。其中，禽白
血病病毒 (avian leukosis virus, ALV)被列在首位。
ALV是在鸡群中普遍存在并常诱发肿瘤的三大类病
毒之一。ALV是一类反转录病毒，曾被病毒诱发肿
瘤及肿瘤基因等方面的现代分子生物学研究作为重
要素材，并发挥了重要作用。
1　ALV在肿瘤性病毒研究中曾发挥的重要作用
1.1　ALV是第一个证明可诱发肿瘤的病毒
肿瘤的发病原因一直是医学和生物学界最关心
的课题之一。早在 1911年，Rous发现并报道了用
鸡肉瘤的无细胞滤液接种鸡可诱发同样类型的急
性肿瘤。后来证明，该滤液中致肿瘤的就是后来称
之为罗斯肉瘤病毒 (Rous sarcoma virus)的一种 ALV。
为此，Rous在 1966年获得了诺贝尔奖。在 2011年
11月出版的美国 Journal of Experimental Medicine (JEM)
上发表了题为“100 years of Rous sarcoma virus”的
评论。在其摘要中写道： Peyton Rous于 100年前
在 JEM上报道了罗斯肉瘤病毒的发现，开拓了肿
瘤病毒学这一领域。这一发现证明了某些肿瘤有传
染性病原，导致进一步发现了肿瘤基因，从而为肿
瘤发生的分子机制研究奠定了基础 [2]。
1.2　从RSV中发现肿瘤基因
通过对 RSV的研究，Temin和 Baltimore发现
了反转录病毒在复制过程中的前病毒 DNA(cDNA)
阶段及与此相关的反转录酶，证实了前病毒 DNA
可整合进宿主细胞基因组，由此获得 1975年的诺
∙ 评述与综述 ∙
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贝尔奖 [3]。在此基础上，Bishop和 Varmus发现，
在 RSV这类急性致肿瘤 ALV 中存在着肿瘤基因，
这类病毒肿瘤基因来源于正常鸡和其他动物及人基
因组上的原癌基因 (proto-oncogenes)，为此，他们
获得了 1989年诺贝尔奖 [4]。迄今为止，已在诱发
多种不同细胞类型的急性致肿瘤 ALV 中发现了
多个肿瘤基因，它们分别分布于几个不同亚群的
ALV中。例如：转化成纤维细胞形成肉瘤的 src、
fps、yes、ros、eyk、jun、qin、mat、crk 基因；转
化成红细胞或成纤维细胞诱发成红细胞增多症或肉
瘤的 erbA、erbB、sea基因；转化成髓细胞或成红
细胞而诱发成髓细胞增多症或成红细胞增多症的
myb、ets基因；转化不成熟巨噬细胞或成纤维细胞
为髓细胞瘤或上皮细胞瘤的 myc、mll基因等 [5]。这
些肿瘤基因产物在宿主细胞中分别是细胞生长因子
或生长因子的细胞表面受体或转录因子。
2　ALV致肿瘤的机制
根据致肿瘤作用的快慢，ALV分为以下两大类。
2.1　慢性致肿瘤ALV(slowly transforming ALV)
即使是先天感染或出壳后早期感染，一般要经
几个月的潜伏期才会有肿瘤发生。这是通过整合进
宿主细胞染色体的 ALV的前病毒 DNA插入到细胞
原癌基因上游后，由于 ALV前病毒 DNA中的 LTR
(long terminal repeat)具有启动子和增强子活性，激
活了相关原癌基因产物的表达，改变了细胞生长或
分化活性使之转化为肿瘤细胞 [6]。在对鸡白血病分
子生物学的早期研究中，已通过检测出一些原癌基
因，如 c-myc、c-erbB等与 ALV-LTR的嵌合体分子，
证实了上述观点 [7]。近几年的分子生物学研究更是
直接证明了插入的 ALV-LTR确实使一些原癌基因，
如 c-Myc、c-Myb[8]或端粒酶反转录酶 (TERT)基
因 [9]超表达。而在对ALV致肿瘤有抵抗力的品系鸡，
这种插入的 LTR激活的 c-Myc的超表达则被减弱
了 [10]。但到目前为止，仅对有限的几个 ALV肿瘤
相关基因产物活性进行了研究，且由于欧美国家鸡
场中近年来 ALV感染已很少了，有限的研究资源
使他们的研究范围和深度都受到了很大限制。
2.2　急性致肿瘤ALV(acutely transforming ALV)
这类病毒接种鸡后只要几天或几周就能诱发肿
瘤，如罗斯肉瘤病毒 (RSV)。Bishop正是从 RSV
中发现了病毒带有肿瘤基因，而且就来源于鸡基因
组中的原癌基因 c-myc[4]。在 RSV基因组中鸡的原
癌基因取代了 ALV的整个 pol基因及 gag和 env基
因的部分片段。这种病毒感染细胞后，不论其前病
毒 DNA整合到细胞染色体基因组的哪个部位，肿
瘤相关基因产物都可能过量表达而诱发细胞转化为
肿瘤细胞，因此，在感染鸡后很快诱发肿瘤。不过，
这类病毒都是复制缺陷性的，需要有辅助性 ALV
同时感染一个细胞时才能复制。然而，由于近 20
年来，欧美国家鸡群中已基本净化了 ALV感染，
急性肿瘤的病例更为少见，因此，近来对急性肿瘤
性 ALV研究也很少有更新的进展和报道。
3　国内外鸡群中ALV流行动态及演变趋势
多种鸟类可感染 ALV，根据囊膜蛋白抗原性
的不同，ALV分为 A~J共 10个亚群。其中在鸡群
中流行的 A、B、C、D等 4个亚群是 1980年以前
确定的，那时在鸡群中诱发肿瘤的主要是 A、B亚
群 ALV。它们分别可诱发淋巴细胞瘤、纤维肉瘤、
髓细胞瘤、成红细胞瘤、骨硬化、血管瘤等不同类
型的肿瘤。通过对原种鸡群实施多年严格的净化，
国际跨国育种公司已在 20世纪 80年代末期将规模
化养殖的肉用型和蛋用型鸡中的外源性 A、B、C、
D亚群 ALV感染基本净化。但是，在 1988年又从
英国的白羽肉用型鸡中发现并鉴定出新的 J亚群
ALV，主要引起髓细胞样细胞瘤 [11]。在几年内，该
病很快波及到美国和其他国家 [12-16]，而且 J亚群
ALV的致病性与传染性均高于其他亚群，给全球白
羽肉鸡业带来了极大的经济损失，许多育种公司被
迫倒闭。
在我国，ALV-J不仅随着引进的白羽肉种鸡带
进了我国白羽肉鸡群 [14-17]，而且还进一步蔓延至我
国的蛋鸡 [18-20]和中国地方鸡种 [21-23]。ALV-J不仅给
我国规模养鸡业带来很大损失，也威胁到我国历史
上形成的地方鸡品种的种质基因库。特别是在 2008
年以来，ALV-J诱发的肿瘤 /血管瘤在蛋鸡中形成
了流行趋势 [24-25]。显然，ALV-J也已成为我国各种
类型鸡群中的最主要也是危害最严重的 ALV的流
行亚群。这引起了国内外禽病界的高度关注，仅近
两年已在禽病相关的国内刊物和 SCI刊物上有多篇
论文和报道发表 [26-31]。虽然血管瘤也是不同亚群
ALV感染后发病鸡的表现之一，但在过去，不论是
国外经典白血病的报道，还是 20世纪 90年代后国
内外在白羽肉鸡中报道的 J亚群白血病，在发生肿
瘤的病鸡中血管瘤的比例都不高，即不是主要病变。
然而，近几年在我国蛋用型鸡和部分黄羽肉鸡中发
生的 ALV-J感染群，血管瘤，特别是皮肤血管瘤的
崔治中：禽白血病病毒研究的过去、现在和将来第4期 307
发生率很高，严重的鸡群达到 10%~15%。这与病
毒变异相关，还是与鸡的品种相关，或是两者的相
互作用，目前仍然不清楚。
4　我国出现了J亚群相关的急性致肿瘤性ALV
ALV-J是 1988年以后才发现的 ALV的一个新
的亚群 [32]。但是，当以最早鉴定的 HPRS-103株进
行鸡的人工感染时，它要经过五六个月以上的潜伏
期后才诱发髓细胞瘤。可是，将诱发的肿瘤的无细
胞浸出液接种鸡的骨髓细胞培养物时，分离到一株
急性转化性病毒株 966，它能在几天或几周内就能
在细胞培养中转化骨髓细胞 [33]。对该病毒的基因组
分析发现，病毒 966株的基因组与 RSV类似，myc
基因片段取代了整个 pol基因及 gag和 env基因的
部分片段 [34]。然而，十年过去了，一直没有看到该
株病毒对鸡的急性致肿瘤性的后续报道。很可能在
体外细胞培养中可呈现急性细胞转化作用的病毒，
虽然带有肿瘤基因，但也不一定就能感染鸡并在体
内诱发肿瘤。
然而，近两年来，在我国鸡群中出现了急性致
肿瘤性 ALV-J引发急性纤维肉瘤的自然病例。 随
着近几年 ALV-J在我国的大流行，我国出现了
ALV-J相关的急性纤维肿瘤的局部流行。从 2009
年以来，本课题组分别在山东不同地区的 2个蛋鸡
群和 3个“817”肉杂鸡群中发现了急性肉瘤 (图 1
和图 2)，发病和死亡率可达到 1%~5%。病毒分离
鉴定证明主要与 ALV-J相关 [35-36]。用纤维肉瘤组织
的无细胞浸出滤过液接种不同品系的 1日龄鸡，均
能在 10~14 d内诱发同样类型的急性纤维肉瘤。以
肉瘤组织的 DNA为模板，分别用来自不同肿瘤基
因的序列及 ALV-LTR序列组成不同配对的引物，
已分别扩增到 ALV-LTR-gag片段与 fps肿瘤基因 5
端片段及 fps肿瘤基因 3末端与 env基因 5端片段
的嵌合体分子及 fps肿瘤基因的全基因。初步研究
已证明，至少这个急性致肿瘤 ALV的整个 pol基因
及 gag和 env基因部分片段被 fps肿瘤基因替代，
其辅助病毒是 ALV-J。
5　我国在ALV的进一步研究中应该有所作为
5.1　ALV诱发的急性肉瘤的深入研究
随着 ALV-J在我国流行而新出现的这种急性纤
维肉瘤，一方面构成了我国养鸡业和禽病界的又一
个挑战，另一方面也为进一步研究急性致肿瘤 ALV
及其致肿瘤作用的分子生物学机制提供了难得的资
源。由于急性致肿瘤ALV已在我国鸡群中局部流行，
我们必须为预防这类病毒发生和蔓延的防控措施的
制定尽快提供必要的科学依据。如 , 这类急性致肿
瘤病毒带有的肿瘤基因是什么； 这些肿瘤基因产物
有什么生物学活性，又是如何使细胞转化为肿瘤
细胞的；这类急性致肿瘤病毒能在鸡群中自然形成
并有限流行的机制是什么等。这些研究同样也能对
深入研究人类病毒致肿瘤作用提供很有价值的实验
模型。
5.2　ALV在我国鸡群中的流行和变异规律
ALV与 HIV同为易发生变异的反转录病毒，
在感染后往往只诱发不完全的抗体或细胞免疫反
应，因而它们都能在感染后的鸡或人体内长期存在。
因此，这两个病毒都可能在机体内不完全免疫环境
下更易在免疫选择压的作用下发生变异和演化。鉴
于 ALV易于在鸡中做动物试验，其结果和结论可
作为 HIV研究的借鉴。最近，我们从我国本地鸡品
图1 给1日龄鸡颈部皮下注射自然发病的肉瘤研磨液
的滤过液后14 d形成的核桃大小的急性纤维肉瘤结节
的剖检变化[35]
HE染色，100 × (A)和1000 × (B)
图2 肿瘤病理组织切片显微镜观察，显示纤维细胞
肉瘤[35]
生命科学 第24卷308
种中分离到一株 ALV，根据其 gp85基因序列，可
能应属于一个新的亚群。鉴于我国地方品种鸡的遗
传多样性，还有些地方品种鸡还处于半封闭状态，
而且我国鸡群从未对 ALV作过净化，因此，存在
更多的 ALV亚群的可能性是很大的。
5.3　诊断和防控ALV的新技术和新方法
经过几十年的努力，西方发达国家对规模化养
殖的鸡群中的 ALV感染已基本实现净化，鸡白血
病很少发生。由于相关的研究经费显著减少，相关
的研究机构和人员也大大减少了。但在我国，鸡群
中 ALV感染及白血病仍将是一个长期的问题，特
别是我国特有的地方品种鸡和黄羽肉鸡。然而，当
前国际上用于原种鸡群对 ALV净化的检测技术和
方法仍然依靠经典的病毒学和免疫学手段，不能有
效地用于我国这么多品种的净化。为此，我国的养
鸡业还迫切要求研发更适合我国鸡群白血病控制和
净化的新的诊断和检测方法，特别是将现代分子生
物学的新技术和新方法用于改进 ALV的检测手段。
5.4　在病毒性肿瘤发病机制及防治研究中继续发挥
动物模型作用
如前所述，ALV研究曾在病毒诱发肿瘤、反
转录酶及 cDNA研究和肿瘤基因的研究方面发挥了
很重要的动物模型作用 [2-4]。由于 ALV在人工造病
中很容易复制肿瘤，特别是某些急性纤维肉瘤，因
此，对它的研究可以在病毒性肿瘤发病机制及防治
研究中继续发挥动物模型作用。例如，在研究禽类
的多种淋巴瘤时， miR-26a的表达普遍都呈现下调。
miR-26a表达下调导致了其对靶分子 IL-2抑制作用
的减弱，从而有助于转化细胞增殖能力的增强 [37]。
另一方面，ALV也可以用来研究对 HIV有抗病毒
作用的一些药物的抗反转录酶活性、抗整合酶活性、
抗蛋白酶活性。因此，既可在细胞水平上研究不同
药物的抗病毒活性，更能在鸡体内研究这些药物的
抗病毒活性及病毒的耐药性变异。
[参　考　文　献]
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