全 文 ：第24卷 第3期
2012年3月
Vol. 24, No. 3
Mar., 2012
生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
文章编号：1004-0374(2012)03-0287-05
内质网应激的细胞效应分子机制
马光斌， 陆伦根*
(上海交通大学附属第一人民医院消化科，上海200080)
摘　要：内质网应激 (endoplasmic reticulum stress, ERs)是内质网腔内错误折叠蛋白聚积的一种适应性反应，
适度 ERs通过激活未折叠蛋白反应起适应性的细胞保护作用，而过高和持久的 ERs则通过诱导转录因子
CHOP表达、激活 caspase-12和 c-Jun氨基末端激酶 (JNK)等导致细胞凋亡。近年来，越来越多的研究提示
内质网应激是神经退行性病变、2型糖尿病以及肥胖等疾病发生过程中的重要环节。对内质网应激的细胞
效应分子机制进行综述。随着对 ERs机制理解的深入，有可能会发现新的分子标志物或新的诊疗策略。
关键词：内质网应激；未折叠蛋白反应；细胞凋亡
中图分类号： Q244 文献标志码：A
The molecular mechanism of cellular responses in endoplasmic reticulum stress
MA Guang-Bin, LU Lun-Gen*
(Department of Gastroenterology, Shanghai First Peoples Hospital , Shanghai Jiaotong University School of Medicine,
Shanghai 200080, China)
Abstract: Endoplasmic reticulum (ER) stress is an adaptive response to the accumulation of misfolded proteins
within the ER, the moderate ER stress contributes to adaptive cytoprotection through the activation of unfolded
protein response, while excessive and prolonged ER stress triggers cell apoptosis through inducing expression of
transcription factor CHOP, and activating caspase-12 and c-Jun N-terminal kinase(JNK), etc. In recent years,
increasing evidences have shown that endoplasmic reticulum stress plays an important role in neurodegenerative
diseases, type 2 diabetes and obesity, etc. Herein, we summarize cellular and molecular mechanisms of ER stress.
Increasing our understanding of the mechanisms of ER stress could lead to the development of new biomarkers and
to the discovery of new therapeutic strategies.
Key words: endoplasmic reticulum stress, unfolded protein response, apoptosis
收稿日期：2011-09-13； 修回日期：2012-01-25
基金项目：科技部“十二五”科技重大专项基金
(2012ZX09401-004)
*通信作者：E-mail：lungenlu1965@yahoo.com
内质网 (endoplasmic reticulum, ER)是调节细胞
内蛋白质合成后折叠与聚集、细胞应激反应及细胞
内钙离子水平的细胞器。内质网应激 (endoplasmic
reticulum stress, ERs)是指由于某种原因使细胞内质
网生理功能发生紊乱的一种亚细胞器病理过程，可
促进内质网对蓄积在网腔内的错误折叠或未折叠蛋
白质的处理，从而有利于维持细胞的正常功能并使
之存活。内质网应激一方面激活未折叠蛋白反应
(unfolded protein response, UPR)以抵御应激诱因所
造成的有害影响 , 另一方面当 UPR不足以重建 ER
稳态 , UPR信号通路则将通过细胞凋亡途径而引起
细胞损伤甚至死亡。
1　与细胞生存相关的信号通路
各种损伤因素作用可引起 ER蛋白质加工 /运
输障碍或摄取 /释放 Ca2+障碍 , 从而导致 ER腔内
错误折叠与未折叠蛋白聚集以及细胞内 Ca2+平衡紊
乱 , 激活未折叠蛋白反应 [1]。UPR可通过某些特定
基因的转录而增强蛋白质折叠的能力 , 保持 ER稳
态 , 维持细胞正常功能的作用。但当稳态不能重建 ,
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UPR信号转导途径将引发细胞凋亡 [2]。ER膜上存
在三种感受腔内未折叠蛋白堆积的感受器蛋白 , 即
跨膜蛋白激酶 1(inositol requiring enzyme 1, IRE-1α,
又称核酸内切酶 )、激活作用转录因子 (activating
transcription factor 6, ATF6)和双链 RNA依赖的蛋白
激酶样 ER激酶 (PKR-like ER kinase, PERK)[3]。
1.1　IRE-1α 介导的生存信号通路
IRE-1是内质网 I型跨膜蛋白，具有丝 /苏氨
酸蛋白激酶和位点特异的核酸内切酶活性。IRE-1
基因最早是从酿酒酵母菌 (Saccharomyces cerevisiae)
的纤维醇自养基因突变株中筛选分离出来的，在
酵母菌 ERs中，IRE-1作为基本的内质网分子伴
侣和调节物表达。后来在哺乳动物中发现 IRE-1α
和 IRE-1β，其中 IRE-1α可广泛表达，但 IRE-1β表
达局限于肠上皮细胞 [4]。IRE-1蛋白在 ER腔内的
氨基端、跨膜区域和腔外的羧基端，具有蛋白酶
及核酸内切酶 (RNase) 活性。解离后的 IRE-1 通
过胞浆内结构域的自身二聚化和磷酸化而激活。
IRE-1 核酸内切酶 (RNase)活化是细胞处理 UPR
的关键所在。活化的 IRE-1- RNase在哺乳动物中剪
切 Xbp1 mRNA，并同 TRAF2(tumor necrosis factor
receptor-associated factor-2) 和 ASK1(apoptosis sig na-
ling kinase 1) 介 导 JNK (c-Jun N-terminal kinase) 和
NF-κB (nuclear factor kappa B)活化 [5]。IRE-1 RNA酶
的激活同样通过一种名为调节 IRE-1依赖衰解
(regulated IRE1-dependent decay, RIDD)的作用，该
过程涉及某些细胞的 mRNAs降解 ,其中包括胰岛
素原 mRNA和 IRE-1αRNA自身 [6]。
激活的 IRE-1α剪接由 ATF6诱导表达的 XBP-1
前体 mRNA分子内 26 bp的内含子，剪接后的
mRNA发生翻译框移，编码产生一个含 b-ZIP结构
域有活性的转录因子 sXBP-1 (spliced X-box binding
protein 1) [7]。 XBP-1的剪接和未剪接两种形式可同
为 ERs反应元件 (ER stress response element, ERSE)，
但前者激活 UPR的作用远大于后者 [8]。sXBP-1不
仅可以与 ERSE结合诱导 GRP78、CHOP基因的转
录，而且与启动子区 UPRE (unfolded protein res ponse
element)的结合诱导 EDEM(ER degradation-enhancing
α-mannosidase-like protein)、Herp、MDG1/ERdj4等
基因的转录 [9]。这些 sXBP-1诱导转录的目标基因
具有 ER蛋白折叠和质量控制、ERAD (ER-associated
degradation)、ER生物发生等功能 [8]。
1.2　ATF6介导的生存信号通路
ATF6是真核细胞内质网膜上的Ⅱ型跨膜蛋白，
属于 ATF/CREB(ATF/cAMP response element binding)
转录因子家族成员。其 N端是胞质含 b-ZIP的转录
激活功能域，C端是位于 ER腔内应激响应结构域，
在非 ERs状态下，ATF6主要以酶原形式 (P90ATF6)
存在于内质网，ATF6与 BIP形成稳定的复合物 ,
通过 BIP 对 ATF6 上高尔基体定位信号 (golgi
localization signal, GLS)的抑制作用而停留在 ER膜
上 [10]。在 ERs细胞中，ER腔内未折叠蛋白堆积信
息能使 ATF6与 BIP分离 , 解除 BIP对 GLS的抑制 ,
从而使 ATF6转移到高尔基体，然后在高尔基体
S1P(site-1 protease)和 S2P(site-2 protease)蛋白酶作
用下水解成只含有 N端胞质结构域的相对分子质量
50 000的活性片段。活化的 ATF6激活一些基因启
动子区域的 ERSE, 如 GRP/BIP、GRP94和钙网膜
蛋白等，同时以同源或异源二聚体的形式结合于启
动子 ERSE，诱导 XBP-1转录表达。从而促进蛋白
在 ER腔内的正确折叠 [11]。
1.3　PERK介导的生存信号通路
PERK与 IRE-1α同是内质网 I型跨膜蛋白，属
丝 /苏蛋白激酶，与 GRP/BIP解离后 PERK通过胞
浆内结构域的自身二聚化和磷酸化而激活，激活的
PERK使真核翻译起始因子 eIF2α的第 5l位丝氨酸
发生磷酸化，这使起始 mRNA迅速减少，进而减
缓了 ER腔内蛋白质的合成 [12]。应激细胞中 PERK
活化后能特异性地抑制细胞周期蛋白 D1的翻译表
达 , 导致 G1期的停顿。同时 PERK激活后还会激
活 JNK及 P38信号转导通路，诱导 UPR基因的转
录 [13]。PERK在胰腺中广泛高表达，人类Wolcot-
Rallison综合征的病因为 PERK突变后功能丧失致
使胰岛素不能生成和 β细胞衰竭。PERK缺失的小
鼠可在 4周大小时出现 β细胞为主的胰腺功能不全，
6~8周时以腺泡细胞为主 [14]。eIF2α磷酸化的缺失
增加了 β细胞合成大量蛋白质并促进蛋白质折叠的
需求，这同样增加了胰岛素原的折叠和错误折叠，
不久错误折叠蛋白在ER内堆积，加重了氧化应激 [15]。
这些现象提示 ERs反应中 PERK介导的 eIF2α磷酸
化阻止 mRNA翻译、减少折叠蛋白的负荷而防止
错误折叠蛋白的聚集，从而使细胞得以生存。
同样 eIF2α磷酸化也受到 PKR (protein kinase
RNA-activated)、 HRI (heme-regulated inhibitor) 和
GCN2酶等细胞或环境应激反应酶类的影响。磷酸
化的 eIF2α虽然暂停了多数蛋白质的合成，但少数
与应激相关的基因却表达上调。这种矛盾现象一方
面是磷酸化的 eIF2α会发生去磷酸化，另一方面是
马光斌，等：内质网应激的细胞效应分子机制第3期 289
这些应激蛋白 mRNA基因上的特殊结构起着重要
的协调作用，如上游开放阅读框架 (upstream open
reading frame, uORFs) 和内部核糖体进入位点
(internal ribosome entry site, IRES)可以使这些基因
mRNA在应激初期逃避蛋白质合成的抑制作用得
以优先翻译。这一作用的关键因子是 ATF4，它上
调 eIF2α磷酸化中 mRNA翻译水平 [16]。ATF4介
导的基因涉及抗氧化作用、氨基酸代谢和细胞凋
亡，包括 CHOP(C/EBP homologous protein)，它可
以显性负抑制 (dominant negative)C/EBP家族蛋白、
抑制细胞周期从 G1到 S期转换。ERs时，CHOP
表达水平上调并介导细胞凋亡，同时又介导 GADD44
(growth arrest and DNA damage-inducible gene)激活，
GADD44与 PP1c(protein phosphatase 1)的复合体激
发 eIF2α磷酸化，形成一个负反馈通路 [17]。PERK
也能够激活 NF-κB，在 ERS过程中 NF-κB正向调
节抗凋亡蛋白，如 Bcl-2，从而激活细胞促生存途
径 [18]。
2　内质网应激与细胞凋亡
ERs细胞一方面积极调动 UPR以抵御应激诱
因所造成的有害影响，另一方面当 UPR不足以重建
ER稳态，以上 3个信号通路同样能够启动由 ERs所
介导的凋亡信号通路，诱导细胞凋亡，该信号传递
通路即 ER相关性死亡 (ER-associated death, ERAD)
途径。而 UPR所引起的细胞保护性机制与细胞凋
亡之间的过渡机制仍不清楚。有研究表明，IRE-1α
信号通路在 UPR所引起细胞保护性机制与细胞凋
亡之间的转换中发挥很重要的作用 [19]。IRE-1α介
导的 XBP-1剪接诱导的 UPR能够促进细胞的生存，
但激活的 IRE-1α、胞浆的酶结构域招募接头分子
TRAF2(TNF-receptor-associated factor2)，并与激酶
ASK1(apoptosis signal-regulating kinase 1)共同形成
IRE1-TRAF2-ASK1复合物，从而激活 JNK。JNK
磷酸化 Bcl-2抑制其抗凋亡活性，也可以磷酸化
Bim增加其促凋亡功能。同时，AIP1(ASK1 in ter-
acting protein 1)为 ASK1激活 IRE-1α下游区域的关
键介质 [20]。另外 ,促凋亡蛋白 Bak和 Bax(Bcl-2家
族成员 )在内质网膜上协助 IRE-1α使其 RNA酶具
有活性 [21]。内质网膜蛋白 BI-1(Bax inhibitor 1)可抑
制凋亡，是 IRE-1α的负性调节物，有实验证实
BI-1缺失的小鼠对 ERS所致的凋亡更加敏感 [22]。
然而，在 ERs细胞中 XBP-1剪接和蛋白表达随时间
减少，该变化既与细胞死亡相关，又再次提高 IRE-
1α活性，从某种程度改善了细胞生存 [23]。
内质网 Ca2+稳态的破坏也是引起细胞凋亡的
因素之一。细胞内钙离子浓度通过钙离子通道、钙
离子结合蛋白及与内质网和其他胞内区的结合等复
合作用来调节。钙离子在内质网游离存在或以结合
于钙网膜蛋白、钙联蛋白等腔内蛋白的形式存在。
抗凋亡蛋白 Bcl-2的高表达可减少 ER游离 Ca2+释
放和细胞凋亡。促凋亡蛋白 Bak和 Bax也增加了细
胞对过氧化物等一些致死性刺激的敏感性 [23]。内质
网膜蛋白 BI-1可在酸性环境下促进 Ca2+释放，协
助细胞凋亡 [24]。
转录因子 CHOP/GADD153是最具特征性的促
细胞凋亡通路。PERK、ATF6以及 IRE-1都能够诱
导 CHOP的转录，然而 PERK-eIF2α- ATF4是 CHOP
蛋白表达所必需的 [25]。CHOP/GADD153可降低
Bcl-2表达，使细胞谷胱甘肽耗竭引起细胞凋亡。
PERK信号通路的激活在 ERs早期通过抑制蛋白质
的合成对细胞起保护作用，促进细胞的生存；随着
ERs时间的延长，PERK通过诱导 CHOP的表达而
促进细胞的凋亡。
促凋亡的 Caspase家族在内质网应激引起的凋
亡过程中也起到了关键作用。Caspase12是一种鼠
类的内质网膜结合蛋白，能够且仅被内质网应激导
致的凋亡活化。人类与鼠类 Caspase12具有同样功
能的是 Caspase4，它与 Caspase12具有 48％的同源
性，定位到内质网膜上并且被特异性活化，参与内
质网应激过程 [26]。Caspase12可以被内质网应激通
过多种途径激活，比如细胞质钙活化蛋白可以裂解
并且激活 Caspase12来应答内质网应激导致的钙外
流的刺激，Caspase12还可能通过 eIF2α和 TRAF2
结合而被自身激活。活化的 Caspase-12需与内质网
应激分子协同 Caspase-9激活，活化的 Caspase-9裂
解 Caspase-3酶原等效应 Caspase，效应 Caspase切
割多ADP聚合酶 (PARP)和多种其它细胞内的底物，
最终导致细胞凋亡 [27]。
机体发育和代谢的多样性和复杂性要求 UPR
通路的调节更精细、更具特异性和选择性，这已在
神经细胞、肝细胞和胰腺 β细胞等细胞中被证实，
这些细胞在分化和进行功能活动时都需要折叠和加
工大量的蛋白。在帕金森病、阿尔茨海默病等神经
退行性疾病中，由于蛋白质的非正常折叠或泛素 Z
蛋白酶体通路的功能减退而导致蛋白质在 ER内的
滞留，从而诱导 ER应激。内质网应激可以上调
CHOP基因的表达，从而通过抑制抗凋亡因子
生命科学 第24卷290
Bcl-2的表达来介导细胞凋亡。剥夺神经营养因子
可诱导神经元凋亡，同时伴有 CHOP表达的上调，
如果将小鼠的 CHOP基因敲除，凋亡的神经元数量
将会减少 [28]。阮病毒蛋白诱导神经元凋亡的机制可
能与 ER内钙平衡失调和 Caspase-12的激活有关，
如致病性阮病毒蛋白感染的细胞内 Caspase-12水平
的上调 [29]。另一项研究证实，正常鼠胰腺 β细胞存
在 Ins1和 Ins2两对不等位胰岛素基因，糖尿病动
物模型——Akita小鼠 Ins2基因发生突变，使内质
网内胰岛素原发生错误折叠增多，导致胰腺 β细胞
ERs水平明显增高以及 CHOP表达增强，进而引起
β细胞凋亡和糖尿病的发生，而 CHOP基因敲除则
可以减少 ERs诱导的 Akita鼠 β细胞凋亡，从而延
迟糖尿病的发生。与 Akita小鼠不同的是，单独
Ins2基因敲除的转基因鼠，由于 Ins1基因的代偿性
表达增强使血胰岛素水平保持正常而并无血糖升
高。以上研究显示，Akita小鼠糖尿病的发生主要
是由于错误折叠的胰岛素原在内质网蓄积引发持续
ERs并导致 β细胞凋亡，而并非基因突变致胰岛素
分泌减少 [30]。Marchetti等 [31]发现，2型糖尿病患
者胰岛细胞的内质网密度较非糖尿病者显著增高，
将两者胰岛在正常糖 (5 mmol/L)培养时 ERs标志物
并无差异，但在高糖 (11.1 mmol/L)培养下，糖尿
病患者胰岛细胞 GRP78等 ERs标志物明显增高，
说明 2型糖尿病患者胰岛细胞更易发生由糖代谢紊
乱诱导的 ERs。
此外，肥胖已经成为威胁人类健康的重要危险
因素之一，肥胖常伴有炎性反应、胰岛素抵抗 (IR)
和全身代谢紊乱，其中脂肪细胞内质网应激可能有
重要作用。目前，关于脂肪组织发生内质网应激的
机制尚未完全明了，但有以下几种假说。(1)在营
养过剩的情况下，内质网中蛋白质合成明显增加，
诱发 UPR。(2)过剩的营养物质可以作为诱导 ERs
的信号。研究发现，肥胖状态下，血浆游离脂肪酸
(FFA)水平明显升高，在肝细胞和胰岛 β细胞中，
FFA可以诱导 UPR，但是在脂肪细胞中，FFA对内
质网功能的影响目前还不清楚 [32]。(3)肥胖时发生
ERs的一个原因是葡萄糖缺乏状态，这在许多细胞，
包括脂肪细胞中都被认为是 ERs的诱因。在肥胖的
脂肪细胞中，因为细胞内 IR，胰岛素信号通路受到
抑制，糖份摄取减少，细胞在葡萄糖缺乏或不稳定
的情况下，容易发生应激 [33]。
综上所述，内质网应激在肝、胰、心、脑、肾
等器官多因素所致的损伤中广泛存在，以未折叠蛋
白反应为中心的细胞保护机制和持续应激所致的细
胞凋亡的机制细致复杂，其中许多细节尚未完全阐
明。深入理解内质网应激的分子机制对于探明发病
机制以及获取及时有效的治疗颇有裨益。
[参　考　文　献]
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