全 文 ：第24卷 第10期
2012年10月
生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
Vol. 24, No. 10
Oct., 2012
文章编号：1004-0374(2012)10-1174-05
Toll样受体4对动脉粥样硬化发生、发展的研究进展
郑晓云，刘先哲*
(三峡大学人民医院心内科，宜昌 443000)
摘　要：动脉粥样硬化 (atherosclerosis, AS)是多种细胞、炎性介质参与形成的慢性炎症性疾病。Toll样受
体家族 (Toll like receptors, TLRs)中的 TLR4是机体重要的诱导分泌多种炎性因子的模式识别受体。现有证
据表明，TLR4不仅产生多种炎性因子诱发血管炎症反应，而且促进 AS斑块形成和发展，造成斑块不稳定，
甚至破裂，对 AS的发生、发展具有重要作用。因此，了解 TLR4对 AS的影响有助于发现新的治疗靶点和
对策。主要对 TLR4在 AS发病机制和易损斑块发展中的作用进行综述。
关键词：Toll样受体 4；动脉粥样硬化；心血管疾病
中图分类号：R543.3；R592　　文献标志码：A
Advance in Toll like receptor 4 affect the initiation and development of
atherosclerosis
ZHENG Xiao-Yun, LIU Xian-Zhe*
(Department of Cardiology, the Peoples Hospital Affiliated to China Three Gorges University, Yichang 443000, China)
Abstract: Atherosclerosis (AS) is a multi-factorial chronic inflammatory disease, which is caused by a variety of
cells, inflammatory mediators. TLR4, the member of the family of Toll like receptors(TLRs), is an important
receptor of pattern recognition receptors, could induce the secretion of many inflammatory cytokines. The available
evidence suggests that TLR4 may play a pivotal role in initiation and progression of atherosclerosis, leading to
vascular inflammation and plaque growth. Thus, understanding the correlation between TLR4 and AS could be
beneficial to the discovery of new therapeutic targets and strategies. In this review, we discuss the effect of TLR4 in
the pathogenesis of AS and vulnerable plaque development.
Key words: Toll like receptor 4; atherosclerosis; cardiovascular disease
收稿日期：2012-05-09； 修回日期：2012-07-24
*通信作者：E-mail: yxylxz@163.com, Tel: 0717-6238520
动脉粥样硬化 (atherosclerosis, AS)是一种慢性
炎症性疾病，早期 AS形成脂纹病变，以血管壁内
脂质、炎症细胞聚集为特征 [1]。AS由大量的免疫
炎症细胞及产生的炎症细胞因子、趋化因子和蛋白
水解酶之间复杂的相互作用引起，最终导致不稳定
斑块的发生，甚至斑块破裂 [2]，从而出现一系列临
床急症。Toll样受体 (toll like receptors, TLRs)家族
是重要的模式识别受体 (pattern recognition receptors,
PRRs)，可通过识别病原体相关分子模式 (pathogen
associated molecular patterns, PAMPs)和某些内源性
配体激活胞内信号转导通路，导致天然免疫的激活
和炎性介质的释放，与多种免疫相关疾病的发生相
关 [3]。现有研究表明，多种细胞上表达的 TLR4与
配体结合后可诱导产生大量促炎因子和趋化因子，
参与 AS的发生和发展 [4]。
1　TLRs的结构及信号转导通路
自 1997年Medzhitov 鉴定第 1种 TLR至今已
经发现 11种人 TLRs，可分为细胞膜型 TLRs(TLR1、
2、4、5、6、11)和胞内型 TLRs(TLR3、7、8、9)，
均有内源性和外源性配体 [5]。TLRs家族成员的分子
结构相似，属 I型跨膜受体，由胞外的氨基末端、跨
膜部分和胞内的羧基末端组成。胞外区富含丰富的
郑晓云，等：Toll样受体4对动脉粥样硬化发生、发展的研究进展第10期 1175
亮氨酸重复基序，有利于对配体的识别；胞内区域
与 IL-1受体胞内保守结构域相似，是 TLRs胞内传
递信号的核心元件和起始部分 [6]。
TLR4信号转导有髓样细胞分化因子 88 (myeloid
differentiation factor 88, MyD88) 依赖和 MyD88 非
依赖两条途径 [7]。MyD88依赖信号转导途径主要活
化 NF-κB后进而启动基因的转录，诱导炎性因子
产生。基本过程如下 : TLR4+Ligand→TLR4二聚化
→ MyD88→IL-1受体相关激酶 (IRAK)→ IRAK4-
IRAK1磷酸化复合物→肿瘤坏死因子受体相关因
子 6(TRAF6)→转化生长因子 -β活化激酶 (TAK1)→
NF-κB诱导激酶 (NIK)→IκB激酶 (IKKs)→抑制性
结合蛋白 κB(IκB)磷酸化→IκB蛋白 -NF-κB结合
物→NF-κB释放→移至核内→基因转录→炎性
因子产生。而 MyD88非依赖性途径由 TLR4细胞
内 TIR结构域与 TIR结构域相应的分子 (如 TRIF)
结合，引起干扰素调节因子 3(IRF3)进入核内，诱
导干扰素的表达和树突状细胞 (dendritic cell, DC)的
成熟 [4, 8]。TLR4信号转导的这两条途径均可促发炎
症反应，加速 AS的进程 [8]。
2　TLR4在AS形成细胞中的表达
血管内皮细胞、平滑肌细胞、成纤维细胞等血
管细胞的病变和 DC、单核 /巨噬细胞等免疫细胞
产生的炎性因子是 AS形成的主要原因。现有研究
表明，上述细胞分泌的炎性因子均与 TLR4的高表
达密切相关。
2.1　血管细胞中TLR4表达的变化
血管内皮细胞对维护血管壁完整性具有至关重
要的作用，其功能障碍是 AS的最早表现 [1]。正常
人 TLR4在动脉内皮细胞上表达甚微，而在人 AS
的内皮细胞上表达显著增高；体外培养人血管内皮
细胞发现，基础状态下 TLR4表达很少，但在促炎
因子的刺激下 TLR4的表达明显增高 [9]。
内皮祖细胞 (endothelial progenitor cells, EPCs)
能分化为成熟的内皮细胞，有助于新生血管的形成
及内皮细胞再生。研究发现，人脐静脉血来源的
EPCs上表达有 TLR4，脂多糖 (lipopolysaccharide,
LPS)能通过 TLR4信号通路诱导 EPCs的增殖并维
持其干细胞表型，参与 AS初期血管内皮细胞的损
伤修复 [10]。
血管平滑肌细胞 (VSMCs)可调节血管厚度，参
与新内膜的形成，对血管重建意义重大。研究证实，
人 AS血管壁的中膜平滑肌细胞中 TLR4表达上调，
参与调节平滑肌的增殖 [11]。 Otsui等 [12]认为 TLR4可
能参与了 AS的早期病变，而非不稳定斑块病变。亦
有数据显示，不稳定斑块的血管平滑肌细胞 (vascular
smooth musele cell, VSMCs)中，TLR4信号通路的
作用具有局限性。但由于 AS斑块的稳定性受到多
种细胞影响，故尚不能排除 TLR4在不稳定斑块中
的作用。
Vink等 [13]发现，AS小鼠模型中 LPS能通过
TLR4激活局部的成纤维细胞，从而导致内膜增生。
小鼠股动脉套囊模型也发现血管外膜成纤维细胞上
TLR4的表达与内膜斑块的形成有关。已经证实，
人 AS动脉外膜成纤维细胞上也有 TLR4的表达。
2.2　免疫细胞中TLR4的表达
1995年，首次发现动脉中存在抗原提呈细胞——
树突状细胞 (DC)，后发现正常动脉血管中 DC细胞
数目极少，但 AS病变处 DC却大量聚集 [14]。Spirig
等 [15]认为TLR4信号途径可诱导DC细胞功能成熟。
在单核细胞分化为巨噬细胞过程中，TLR4表
达是上调的 [3]。单核细胞分化为巨噬细胞，摄取脂
质，形成泡沫细胞，从而引发 AS。单核细胞是最
先进入 AS斑块的细胞，人和小鼠的单核细胞上表
达的 TLR4均可促进 AS的发生 [3]。巨噬细胞的凋
亡对动脉粥样斑块坏死核心的形成十分重要，TLR4
不仅能调节巨噬细胞的分化和激活，而且体内外实
验均显示TLR4途径活化与巨噬细胞的凋亡有关 [17]。
3　TLR4与AS的关系
AS斑块形成细胞上高表达 TLR4，AS病变产
生的内源性配体结合 TLR4促进细胞分泌炎症因子。
现认为 TLR4与 AS形成、发展关系密切。
3.1　AS中TLR4的内源性配体(图1)
AS病变中产生 TLR4内源性配体主要有坏死
或凋亡细胞释放的分子、细胞外基质和修饰的脂蛋
白等。动物模型显示，纤维连接蛋白 EDA、轻度修
饰的低密度脂蛋白 (mmLDL)、热休克蛋白 (heat
shock proteins, HSP)等内源性配体均可激活 TLR4
信号途径，加速 AS病变的发生发展 [18]。
AS中，纤维连接蛋白 EDA是具有潜在致AS作
用的 TLR4配体。体外实验显示，动脉损伤处 EDA
高表达，促进血管损伤及诱导内皮过度增生。在细
胞培养初期， EDA既可激活 TLR4，又能上调 TLR4
的表达 [16]。研究表明，ApoE-/-小鼠模型中 EDA的
mRNA水平是增加的 [19]， EDA的缺失可减少 ApoE-/-
小鼠模型中的 AS病变 [20]。
生命科学 第24卷1176
不同的脂质成分对 TLR4表达和激活的作用不
同。mmLDL是氧化低密度脂蛋白 (ox-LDL)的早期
形式，能与巨噬细胞上的 TLR4和 CD14结合，引
起巨噬细胞 NF-κB活化并诱导分泌促炎因子，与
AS病程变化有关 [20]。mmLDL诱导巨噬细胞产生
细胞因子部分程度上依赖 TLR4[21]，但 mmLDL的
作用是否具有 TLR4限制性仍不清楚。另有研究证
实，体外培养时 ox-LDL能促进人单核细胞来源的
巨噬细胞上 TLR4的 mRNA表达，而未氧化的 LDL
无此作用 [10]。但 ox-LDL是否结合 TLR4仍未明确。
然而，作为 ox-LDL的主要生物活性成分氧化磷脂
却能抑制促炎细胞因子的产生和DC成熟 [22]。目前，
AS中 ox-LDL在 TLR4信号通路中的确切作用仍具
有争议。
20世纪 90年代初就发现 HSP60、HSP70与人
AS的病程有关。近期 ApoE-/-小鼠动物模型显示，
高脂饮食小鼠的 AS斑块中，HSP60、HSP70表达水
平较血脂正常小鼠增高，AS斑块稳定的小鼠 HSP
的 mRNA水平由上调转为下降 [16]。尽管现已确认
HSP60、HSP70是 TLR4的内源性配体，但 HSP60、
HSP70通过 TLR4对 AS病变的作用未见报道。
3.2　TLR4对AS斑块发生的作用
TLR4直接参与 AS起始斑块的形成。Michelsen
等 [23]研究发现，TLR4/ApoE基因双敲除、MyD88/
ApoE基因双敲除小鼠的内膜病变无明显减少，但
它们与 ApoE基因敲除小鼠相比，AS病变均显著
降低；两种双敲除小鼠斑块中的脂质和巨噬细胞均
显著减少，这表明 TLR4信号通路对 AS的发生作
用重大。Vink等 [13]应用 LPS刺激小鼠动脉外膜成
纤维细胞可致 TLR4激活，促进新内膜生成，但该
作用在 TLR4缺陷小鼠明显降低，提示 TLR4参与
AS进程中新内膜形成。Castrillo等 [24]进一步证实
TLR4可抑制巨噬细胞中胆固醇的外流，促进斑块
的发生。
3.3　TLR4与血管重塑
血管重塑是 AS管腔狭窄的主要因素，细胞外
基质变化对血管重塑有关键作用，重塑后的再狭窄
会进一步阻碍 AS病变的动脉收缩，加重病情。
TLR4及其配体的表达上调能减少甚至降解细胞外
基质的产生，并参与血管重塑。
在AS的发病机制中，不同的内源性配体都可激活TLR4。在早期，激活TLR4后可促进斑块的形成；在进展期，激活TLR4后
可通过削弱纤维帽来促进不稳定斑块的形成。
图1　TLR4在AS形成过程中的作用
郑晓云，等：Toll样受体4对动脉粥样硬化发生、发展的研究进展第10期 1177
Hollestelle等 [25]发现，在 LPS刺激套囊诱导
新内膜形成和结扎颈内动脉血流中断的小鼠模型
中，TLR4缺陷小鼠均无新内膜的增厚和向外的血
管重塑，而野生型小鼠出现血管向外重塑，且其程
度与 TLR4和内源性配体 EDA、HSP60的 mRNA
水平有关，这表明 TLR4是介导动脉血管重塑的主
要受体。人冠状动脉活化的巨噬细胞上 TLR4结合
经行诱导 LPS可由其分泌基质金属蛋白酶 (matrix
metallopro-teinase, MMP)中的 MMP-9来降解细胞
外基质 [26]。TLR4还可通过 Fas相关死亡结构域途
径诱导 VAMCs这一 AS斑块中主要产生基质的细
胞凋亡，造成细胞外基质减少，从而实现血管重塑。
3.4　TLR4对斑块稳定性的影响
局部大量炎性细胞聚集和产生MMP等都能造
成不稳定 AS斑块的形成，斑块易于破裂并形成血
栓阻塞管腔，从而引发严重临床事件 (如急性心肌
梗死 )。敲除 TLR4的 ApoE-/-小鼠模型显示，斑块
体积明显减少，斑块中的脂质和巨噬细胞浸润均降
低，促炎因子表达显著下调，这使得斑块稳定而不
易破裂 [23]。此外，由于细胞外基质的降解引起的血
管重塑和 VSMCs凋亡都能使纤维帽形成障碍，从
而促进不稳定斑块形成。如前所述，TLR4可造成
血管重塑、VSMCs凋亡以及巨噬细胞分泌MMP-9，
故推测，TLR4可能参与不稳定性斑块形成并诱发
严重后果。
4　TLR4的基因多态性与AS
TLR4基因多态性与 AS发生、发展密切相关，
主要表现在个体是否携带 TLR4基因区中的 Asp-
299Gly，但其确切作用仍未清楚。Kiechl等 [27]报道，
TLR4Asp299Gly除了可引起 TLR4信号通路受损、导
致炎症反应减弱外，还可影响脂质代谢和降低 AS
患者血浆中纤维蛋白原和可溶性 VCAM-1的水平，
减轻 ACS的发生风险，是颈动脉和股动脉 AS以及
心脑血管死亡事件的保护因素。携带 Asp299Gly患
者在服用他汀类药物治疗后较无 Asp299Gly患者发
生心血管事件的风险更低，但有与之完全相反的研
究结果，Edfeldt等 [28]报道，携带有 Asp299Gly和
无 Asp299Gly的男性患者血清中的 IL-6、C反应蛋
白和血浆纤维蛋白原含量未见差异，但前者发生心
肌梗死的风险增加。Hernesniemi等 [29]未发现 AS
病变患者 Asp299Gly和颈动脉内膜中层厚度之间的
相关性。因此，TLR4基因多态性与 AS及其发展
的相互关系仍有待于进一步探讨。
5　结语
AS是一种慢性炎症反应性疾病，参与 AS形
成的多种细胞上均有 TLR4的表达，与其配体结合
后能激活 NF-κB导致促炎因子、趋化因子的转录，
加重炎症反应，导致 AS形成。但在 AS的发展和
不稳定斑块形成的过程中，TLR4内源性配体以及
在此阶段发挥作用的主要效应细胞仍有待于证实。
[参　考　文　献]
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