全 文 :第24卷 第3期
2012年3月
Vol. 24, No. 3
Mar., 2012
生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
文章编号:1004-0374(2012)03-0217-06
HLA-G与自身免疫病相关性研究进展
徐丹萍,林爱芬,颜卫华*
(温州医学院附属浙江省台州医院中心实验室,临海 317000)
摘 要:非经典人类白细胞抗原 G (human leukocyte antigen -G, HLA-G)是机体内一类重要的免疫调节分子,
包括膜结合型 HLA-G (mHLA-G)及可溶性 HLA-G (sHLA-G)两种分子表达形式。HLA-G分子可通过与受
体结合直接抑制多种免疫活性细胞的生物学功能,或通过诱导产生免疫调节细胞间接抑制机体的免疫应答。
研究显示,HLA-G基因多态性及分子表达在母胎免疫、感染、自身免疫病及肿瘤的发生发展中均有重要意
义。对 HLA-G在自身免疫病中的作用作一综述。
关键词:HLA-G;基因多态性;自身免疫病
中图分类号:R392.1 文献标志码:A
The relationship between HLA-G and autoimmune diseases
XU Dan-Ping, LIN Ai-Fen, YAN Wei-Hua*
(Laboratory Center, Wenzhou Medical College Affiliated Taizhou Hospital of Zhejiang Province, Linhai 317000, China)
Abstract: Non-classical human leukocyte antigen-G, an important immune regulatory molecule, plays a critical role
in various physiological and pathological situations. It contains two molecular forms, membrane-bound HLA-G
(mHLA-G) and soluble HLA-G(sHLA-G). Both mHLA-G and sHLA-G could directly inhibit biological functions
of immune cells by binding to receptors, or indirectly inhibit the immune response by inducing regulatory cells.
Previous studies have shown that both gene polymorphisms and the expression of HLA-G are associated with
maternal-fetal immunity, infection, autoimmune disease and the development of tumor. In the present review, we
discuss current findings on the function of HLA-G in autoimmune diseases.
Key words: human leukocyte antigen-G; gene polymorphisms; autoimmune diseases
收稿日期:2011-11-06; 修回日期:2011-12-20
基金项目:国家自然科学基金项目(31170879,8110-
2218)
*通信作者:E-mail: yanwhcom@yahoo.com
人类白细胞抗原 G (human leukocyte antigen-G,
HLA-G)属于非经典 HLA I类分子,是体内一种重
要的免疫耐受分子。HLA-G分子具有直接抑制机
体免疫活性细胞的生物学功能,包括抑制 NK细胞
的杀伤活性,抑制 CTL介导的细胞溶解及抑制树
突状细胞的成熟等;同时能诱导产生调节性 T细胞
(regulatory T cells, Treg)和致耐受树突状细胞等调
节性细胞,间接发挥长效的免疫耐受功能 [1]。正常
生理条件下,HLA-G分子仅分布在母胎界面的绒
毛外滋养层细胞、羊水细胞、红血球前期细胞,以
及胸腺、眼角膜、胰岛、成红细胞和上皮样祖细胞
等少数免疫豁免组织。随着研究的不断深入,发现
HLA-G基因多态性及分子表达在母胎免疫、感染、
自身免疫病及肿瘤的发生发展中均有重要意义。本
文就 HLA-G基因多态性与疾病易感性、HLA-G分
子在自身免疫病中的作用做一综述。
1 HLA-G分子概述
HLA-G基因是 Geraghty等于 1987年首次克隆
证实,位于人染色体 6p21.3,全长 6.0 kb。HLA-G
基因由 8个外显子和 7个内含子组成。外显子 1编
码信号肽;外显子 2~4分别编码 HLA-G分子胞外
α1~α3 结构域;外显子 5编码跨膜区;外显子 6编
生命科学 第24卷218
码胞内区,内含终止密码子。到目前为止,已被
WHO 命名委员会正式命名的 HLA-G 等位基因
仅 47 个,多位于不编码蛋白的内含子或非编码
区,所编码的蛋白序列仅 15种 (http://hla.alleles.org/
nomenclature/stats.html)。HLA-G初始转录产物经
选择性剪切产生 7种 mRNA异构体,分别编码 4种
mHLA-G (HLA-G1~G4)和 3种 sHLA-G (HLA-G5~G7)。
全长 HLA-G mRNA编码的 HLA-G1分子胞外区包
括 α1、α2 和 α3结构域,其中 α1、α2 结构域与肽
结合槽相关,而 α3结构域和 15号染色体编码的 β2
微球蛋白非共价结合,形成完整的 HLA-G复合体。
正常生理条件下,HLA-G的转录产物 mRNA在大
多数的细胞和组织都有表达,但是翻译成熟的
HLA-G分子仅在母胎界面的绒毛外滋养层细胞、
胸腺、角膜、胰岛及间充质干细胞等少数免疫豁免
组织表达。病理情况下,肿瘤、移植、病毒感染等
均能诱导 HLA-G分子的异常表达 [2]。
目前已发现能够识别并结合 HLA-G分子的免
疫球蛋白样受体共有三种:免疫球蛋白样转录物
2(immunoglobulin-like transcript 2, ILT2/CD85j)、免
疫球蛋白样转录物 4 (immunoglobulin-like transcript
4, ILT4/CD85d)及杀伤细胞免疫球蛋白样受体 (killer
cell immunoglobulin-like receptor, KIR2DL4/CD158d)。
ILT2表达在所有的单核细胞、树突状细胞和 B细
胞,以及部分 T细胞和 NK细胞;ILT4仅分布在单
核细胞和树突状细胞等髓样细胞;KIR2DL4主要表
达在 CD56bright NK细胞亚群,Yan和 Fan[3]已初步
证实 HLA-G α1结构域中Met76和 Gln79可能是其特
异性受体 KIR2DL4识别的关键位点。识别 HLA-G
分子的三类抑制性受体在初始型免疫细胞中处于低
水平表达状态,但在活化的免疫细胞或病理条件下
表达上调 [4]。
2 HLA-G基因多态性与自身免疫疾病易感性
HLA-G基因外显子 8有一个 14 bp序列的插入 /
缺失多态性,分别有三种情况:插入纯合、缺失纯
合和插入 /缺失杂合。此基因多态性在不同的人种
中频率不同:在白人中,14 bp缺失基因频率约为
58%,而我国汉族、畲族和傣族群体中 14 bp缺失
基因频率分别为 60%、72%和 68%[5-6]。研究发现,
14 bp插入 /缺失多态性会影响 HLA-G mRNA转录
的稳定性,也和可溶性HLA-G分子表达水平有关 [7]。
Rizzo等 [8]对 200例系统性红斑狼疮 (systemic
lupus erythematosus,SLE)患者进行研究发现 14 bp
插入等位基因频率和插入纯合子基因型都较正常对
照显著升高,而缺失纯合子基因型频率较正常对照
显著降低,提示 14 bp基因插入 /缺失多态性是
SLE的潜在风险因子。Veit等 [9]将 293例巴西 SLE
患者分成 224例欧洲血统和 67例非洲血统,对其
研究发现 14 bp基因多态性与 SLE疾病易感性无关,
基因频率差异可能源于种族和环境的关系。进一步
研究发现,SLE患者对光敏感的 (或有关节炎的 )
相对于不敏感的 (或无关节炎的 )14 bp杂合子基因
型显著升高,而 14 bp缺失纯合基因型频率显著
降低。此外,HLA-G基因的 +3142位置是 miRNA
的结合位点,G/C基因多态性会显著影响 miRNA
的亲和力。Consiglio等 [10]对 195例女性欧洲血统
SLE患者的 14 bp基因多态性和 +3142 G/C基因多
态性进行研究,发现缺失纯合基因型频率较正常
对照显著降低,而 GG纯合基因型和 +3142 G等位
基因频率较对照组显著升高。因此,研究者普遍认
为 HLA-G基因多态性和 SLE疾病易感性极其相关。
Rizzo等 [11]和 Veit等 [12]分别对 157例和 265
例类风湿性关节炎 (rheumatoid arthritis,RA)患者
进行研究,均提示 14 bp基因多态性与 RA疾病易
感性无关。Rizzo等 [11]用 10~15 mg/周的甲氨蝶呤
(methotrexate,MTX)对 RA患者治疗 6个月,根据
疗效分成 2组。研究结果显示,有效组 14 bp缺失纯
合基因型频率较无效组显著升高。此外,Kim等 [13]
对韩国 296例 RA患者研究,发现 HLA-G基因启
动子区 -1202 T/C和 -586 C/T基因多态性与 RA疾
病发展无关。Kroner等 [14]研究发现 HLA-G基因的
-725 C/G基因多态性、HLA-G*01:05N、14 bp插入 /
缺失多态性均与多发性硬化症 (multiple sclerosis,
MS)疾病易感性无关。这些研究结果表明,HLA-G
基因多态性可能与 RA、MS疾病易感性无关。
3 HLA-G的功能及其在自身免疫病中的异常
表达
正常生理条件下,除绒毛外滋养层细胞、胚胎
的羊水细胞和成人眼角膜、胸腺、胰岛、成红细胞
等免疫豁免组织外,HLA-G分子的表达具有高度
的组织局限性。然而,各种病理状态如肿瘤、移植、
病毒感染等都会诱导 mHLA-G和 sHLA-G的异常
表达。
3.1 mHLA-G的功能及其异常表达
组织或免疫细胞上表达的 HLA-G分子能够直
接调节机体免疫细胞的生物学功能 [15](图 1),主要
徐丹萍,等:HLA-G与自身免疫病相关性研究进展第3期 219
表现在:(1)有效抑制CTL和NK细胞的细胞毒作用;
(2)诱导 CD8+ T细胞或 CD8+ NK细胞的凋亡;(3)
抑制 CD4+ T 细胞的增殖或阻碍初始型 T 细胞的
分化;(4)抑制树突状细胞等抗原递呈细胞 (antigen
presenting cell,APC)的成熟和活化,影响抗原递呈;
(5)刺激 APC细胞分泌 TGF-β、IL-10等细胞因子,
使 Th1/Th2平衡移向 Th2。
Monsivais-Urenda等 [16]对 SLE患者免疫细胞上
HLA-G的表达及功能做了研究,发现外周血单核
细胞和成熟 CD83+ DC细胞上表达的 HLA-G分子
较正常对照低;来自 SLE患者的单核细胞在 IL-10
的刺激下不能诱导 HLA-G的表达。此外,来自
SLE患者的淋巴细胞很难通过“trogocytosis”机制
从同源的单核细胞中获取HLA-G分子。Rosado等 [17]
对西班牙 50例女性 SLE患者进行研究,发现外周
血淋巴细胞 mHLA-G分子表达很弱,但比正常对
照要高;同时发现皮肤组织具有较弱的 HLA-G分
子表达。
Mitsdoerffer等 [18]发现MS患者单核细胞膜表
面表达的 HLA-G1分子相对于正常人显著降低,而
Wiendl等 [19]研究结果显示中央神经系统 (central
nervous system, CNS)部位的巨噬细胞、小神经胶质
细胞、损伤部位等 HLA-G分子是高表达的,同时
不管是正常还是病理条件下的 CNS都表达 HLA-G
受体 ILT2。炎症因子 (IFN-γ或 IL-15)在体外实验
中能刺激小神经胶质细胞上调 HLA-G分子的表达。
脑脊液 (cerebro spinal fluid, CSF)中 CD14+单核细
胞较外周血单核细胞膜表面 HLA-G显著上调,其
中 CSF中 CD16+和 CD16-单核细胞 HLA-G分子表
达量分别约为 77.34%和 52.39%。Airas等 [20]采用
芯片技术对MS怀孕妇女的 5 000个免疫相关基因
进行检测,发现 HLA-G在MS患者怀孕前后的免
HLA-G+细胞表面表达的mHLA-G和分泌的sHLA-G可通过多种途径发挥免疫调节功能,主要表现在:(1)有效抑制CTL和NK
细胞的生物学活性;(2)抑制DC细胞等APC细胞的成熟和活化,影响抗原递呈;(3)诱导产生调节性细胞,发挥长效的免疫耐
受功能;(4)促使Th1/Th2平衡朝着Th2转换;(5)刺激APC细胞分泌TGF-β、IL-10等细胞因子。
图1 HLA-G分子的免疫调节功能
生命科学 第24卷220
疫调节过程发挥了重要的作用。MS患者怀孕后期
和产后 CD4+和 CD8+ T细胞以及 CD14+单核细胞
上表达的 HLA-G没有显著差异,而产前和产后稍
有增加。
Abediankenari等 [21]通过流式分选出 1型糖尿病
患者外周血 CD83+的 DC细胞,经 IFN-β刺激可诱
导产生 HLA-G,同时体外实验表明表达 HLA-G分
子的DC细胞会抑制同源 T细胞的活性。Mitsdoerffer
等 [18]对MS患者外周血单核细胞用 IFN-β或 IFN-γ
进行刺激诱导产生 HLA-G1和 HLA-G5分子 (IFN-β
诱导效应较强 ),此类单核细胞同样能抑制同源 T
细胞的活化,且抑制 Th1 (IFN-γ, IL-2)和 Th2 (IL-10)
细胞因子的产生。
3.2 sHLA-G的功能及其异常表达
sHLA-G的功能与 HLA-G1类似 (图 1),主要
包括:(1)sHLA-G分子 α3结构域与 CD8 α/α结合,
通过 Fas/FasL途径诱导 CD8+ T细胞凋亡;(2)抑制
CD4+ T细胞的增殖和凋亡;(3)促进 Th1/Th2平衡
朝着 Th2转换;(4)抑制 APC的成熟等 [2]。此外,
Morandi等 [22]研究发现,sHLA-G通过与 ILT2受
体结合,抑制 Th1细胞、CD8+ T细胞和 TCR Vδ2γ9
T细胞上趋化因子受体 CXCR3,CD4+ T细胞上
CCR2、CXCR3和 CXCR5以及 TFH细胞上 CXCR5
和 CXCL13的表达。而 sHLA-G分子不影响 Th2细
胞 CCR3、CCR4和 CCR8,以及 Th17细胞 CCR6
和 CCR7的表达。sHLA-G还能抑制 CD4+ T细胞、
CD8+ T细胞和 TCR Vδ2γ9 T细胞的体外趋化作用。
研究提示,sHLA-G对 T细胞上趋化因子受体表达
及功能的影响是机体在正常生理及病理条件下调
节 T细胞募集的新机制。
Rosado等 [17]研究的 50例女性 SLE患者血清
sHLA-G和 IL-10均比正常对照显著升高。Rizzo等 [8]
对意大利和丹麦的 SLE患者血浆进行检测,发现
sHLA-G水平均比正常对照低,而 IL-10水平均比
正常对照高,两者不存在相关性。Verbruggen等 [23]
检测了 106例 RA患者血浆 sHLA-G和 sHLA-I,发
现 sHLA-G水平比正常对照显著降低,而 sHLA-I
比正常对照显著升高。此外,Rizzo等 [24]研究发现
MTX可以诱导 sHLA-G的分泌,用 IL-10抗体阻断
则无法检测到 sHLA-G分子,提示其机制可能是依
赖 IL-10通路诱导产生 sHLA-G。
Fainardi等 [25]对 50例MS患者、36例其他神
经炎症混乱 (other inflammatory neurological disorders,
OIND)和 41例非炎症神经混乱 (no-inflammatory neuro-
logical disorders, NIND)患者 (对照 )的CSF进行检测,
发现 sHLA-I类分子在 MS患者和 OIND患者中均
比 NIND患者中显著升高,sHLA-G水平在MS患
者中比在 OIND患者或 NIND患者中显著升高,而
IL-10在这三者中无统计学差异。MS患者 CSF中
sHLA-G与 IL-10具有正相关性,除此之外未发现
其他相关性。Wiendl等 [19] 也证实 MS的 CSF中
sHLA-G比非炎症对照显著增高。进一步研究发现,
复发 - 缓解型 (relapsing-remitting, RR)MS、OIND
和 NIND患者的 CSF中检测到的是 sHLA-G5,而非
sHLA-G1[26]。Airas等 [20]对MS孕妇产前和产后血
清中 sHLA-G进行检测,发现产后 sHLA-G水平显
著下调,而健康孕妇则保持相对稳定。
3.3 HLA-G+ Treg
HLA-G分子可通过与受体结合直接抑制多种
免疫细胞的生物学活性,还通过多种途径诱导产生
免疫调节细胞,间接抑制机体的免疫应答 (图 1)。
体外研究发现,人骨髓间充质干细胞 (mesenchymal
stem cells, MSC)通过与 T细胞接触的方式以及依
赖 IL-10途径分泌 HLA-G5抗原。分泌的 HLA-G5
抗原能诱导 T细胞分化成具有免疫抑制功能的
CD4+CD25highFoxp3+ Treg[27]。Naji 等 [28] 研究显示,
HLA-G1和 HLA-G5均可诱导产生 CD3+CD4low或
CD3+CD8low Treg亚群。该亚群不表达 Foxp3,但具
有抑制同源 T细胞增殖的能力,此功能的发挥需要
IL-10的参与。另外,HLA-G抗原可诱导产生耐受
型树突状细胞,继而分泌细胞因子 IL-10。HLA-G
抗原与树突状细胞 ILT4受体结合,能诱导产生
CD4+CD25+CTLA4+ Treg细胞和 CD8+CD28- T细胞。
此外,通过膜成份胞间交换即“trogocytosis”
机制,活化或静止的 CD4+ T细胞、CD8+ T细胞、
NK细胞及单核细胞均可从 APC细胞或肿瘤细胞上
获取 HLA-G分子。获得 HLA-G分子胞膜片段后,
CD4+ T细胞停止增殖并对刺激信号丧失应答,NK
细胞停止增殖且不再发挥细胞毒作用,两者均表
现出调节性细胞的特性,发挥免疫抑制功能。
HoWang-Yin等 [29]体外研究结果显示,HLA-G分子
在单核细胞表面停留时间比 NK细胞短,其发挥的
抑制功能会随着 HLA-G的消失而停止。Monsiváis-
Urenda等 [16]研究发现来自 SLE患者的淋巴细胞很
难通过“trogocytosis”机制从同源的单核细胞中获
取 HLA-G分子。
细胞表面表达 HLA-G分子的 CD4+ T细胞被
认为是一种新型的天然 Treg (CD4+HLA-G+ Treg)。
徐丹萍,等:HLA-G与自身免疫病相关性研究进展第3期 221
正常生理条件下,HLA-G+ Treg存在于健康人外周
血中,分别占 CD4+ T细胞的 1.6%和 CD8+ T细胞
的 3.3%[30]。Huang 等 [31] 将 CD4+HLA-G+ Treg 与 T
细胞共培养,发现 T 细胞增殖能力受到抑制。其
机制是通过 CD4+HLA-G+ Treg分泌的可溶性因子发
挥作用,这种抑制能力具有可逆性,在共培养体系
中除去 CD4+HLA-G+ Treg后,T细胞增殖能力得以
恢复。Feuchtenberger等 [32]研究发现用利妥昔单抗
治疗 RA,导致 B淋巴细胞大量衰竭,但 CD4+CD25+
Foxp3+ Treg数量一直保持恒定,同时 CD4+/CD8+
HLA-G+ T细胞比例和 sHLA-G水平也没有显著改
变。Huang等 [33]对 MS患者进行研究发现,薄壁
组织、CSF中富含 HLA-G+ Treg;这类细胞具有很
强的迁移能力,能够在炎症趋化因子的作用下穿越
血脑屏障,同时增强其免疫抑制能力。
4 小结
综上所述,HLA-G是机体内重要的免疫耐受
分子,通过异常表达使自身免疫耐受缺失或炎症紊
乱。SLE、1型糖尿病、MS患者外周血单核细胞或
DC细胞 mHLA-G表达量和 sHLA-G水平较正常人
显著偏低;但MS患者 CSF中 HLA-G表达量显著
升高,提示 HLA-G分子表达异常与自身免疫病的
发生发展相关,但 HLA-G参与自身免疫病发病机
理仍需进一步的研究。
[参 考 文 献]
[1] Yan WH. HLA-G expression in cancers: potential role in
diagnosis, prognosis and therapy. Endocr Metab Immune
Disord Drug Targets, 2011, 11(1): 76-89
[2] Yan WH. Human leukocyte antigen-G in cancer: are they
clinically relevant? Cancer Lett, 2011, 311(2): 123-30
[3] Yan WH, Fan LA. Residues Met76 and Gln79 in HLA-G
α1 domain involve in KIR2DL4 recognition. Cell Res,
2005, 15(3): 176-82
[4] Nakajima H, Asai A, Okada A, et al. Transcriptional
regulation of ILT family receptors. J Immunol, 2003,
171(12): 6611-20
[5] Yan WH, Lin A, Li M, et al. Analysis of the 14 bp
insertion and deletion polymorphism in human leukocyte
antigen-G gene in two Chinese ethnic populations. Tissue
Antigens, 2008, 71(3): 227-33
[6] 陈金宝, 史磊, 姚宇峰, 等. 云南傣族、汉族HLA-G基因
14 bp插入/缺失多态性研究. 遗传, 2010, 32(6): 577-82
[7] Gonzalez A, Alegre E, Torres MI, et al. Evaluation of
HLA-G5 plasmatic levels during pregnancy and relation-
ship with the 14-bp polymorphism. Am J Reprod
Immunol, 2010, 64(5): 367-74
[8] Rizzo R, Hviid TV, Govoni M, et al. HLA-G genotype and
HLA-G expression in systemic lupus erythematosus:
HLA-G as a putative susceptibility gene in systemic lupus
erythematosus. Tissue Antigens, 2008, 71(6): 520-9
[9] Veit TD, Cordero EA, Mucenic T, et al. Association of the
HLA-G 14 bp polymorphism with systemic lupus erythe-
matosus. Lupus, 2009, 18(5): 424-30
[10] Consiglio CR, Veit TD, Monticielo OA, et al. Association
of the HLA-G gene +3142C>G polymorphism with
systemic lupus erythematosus. Tissue Antigens, 2011,
77(6): 540-5
[11] Rizzo R, Rubini M, Govoni M, et al. HLA-G 14-bp
polymorphism regulates the methotrexate response in
rheumatoid arthritis. Pharmacogenet Genomics, 2006,
16(9): 615-23
[12] Veit TD, Vianna P, Scheibel I, et al. Association of the
HLA-G 14-bp insertion/deletion polymorphism with
juvenile idiopathic arthritis and rheumatoid arthritis. Tis-
sue Antigens, 2008, 71(5): 440-6
[13] Kim SK, Chung JH, Kim DH, et al. Lack of association
between promoter polymorphisms of HLA-G gene and
rheumatoid arthritis in Korean population. Rheumatol Int,
2012, 32(2): 509-12
[14] Kroner A, Grimm A, Johannssen K, et al. The genetic
influence of the nonclassical MHC molecule HLA-G on
multiple sclerosis. Hum Immunol, 2007, 68(5): 422-5
[15] 许惠惠, 阮嫣赟, 颜卫华, 等. HLA-G诱导DC细胞在免疫
耐受机制中的研究进展. 生命科学, 2011, 23(8): 736-41
[16] Monsiváis-Urenda AE, Baranda L, Alvarez-Quiroga C, et
al. Expression and functional role of HLA-G in immune
cells from patients with systemic lupus erythematosus. J
Clin Immunol, 2011, 31(3): 369-78
[17] Rosado S, Perez-Chacon G, Mellor-Pita S, et al. Expression
of human leukocyte antigen-G in systemic lupus
erythematosus. Hum Immunol, 2008, 69(1): 9-15
[18] Mitsdoerffer M, Schreiner B, Kieseier BC, et al.
Monocyte-derived HLA-G acts as a strong inhibitor of
autologous CD4 T cell activation and is upregulated by
interferon-β in vitro and in vivo: rationale for the therapy
of multiple sclerosis. J Neuroimmunol, 2005, 159(1-2):
155-64
[19] Wiendl H, Feger U, Mittelbronn M, et al. Expression of
the immune-tolerogenic major histocompatibility molecule
HLA-G in multiple sclerosis: implications for CNS
immunity. Brain, 2005, 128(11): 2689-704
[20] Airas L, Nikula T, Huang YH, et al. Postpartum-activation
of multiple sclerosis is associated with down-regulation of
tolerogenic HLA-G. J Neuroimmunol, 2007, 187(1-2):
205-11
[21] Abediankenari S, Eslami MB, Sarrafnejad A, et al.
Dendritic cells bearing HLA-G inhibit T-cell activation in
type 1 diabetes. Iran J Allergy Asthma Immunol, 2007,
6(1): 1-7
[22] Morandi F, Ferretti E, Bocca P, et al. A novel mechanism
of soluble HLA-G mediated immune modulation:
downregulation of T cell chemokine receptor expression
and impairment of chemotaxis. PLoS One, 2010, 5(7):
e11763
生命科学 第24卷222
[23] Verbruggen LA, Rebmann V, Demanet C, et al. Soluble
HLA-G in rheumatoid arthritis. Hum Immunol, 2006,
67(8): 561-7
[24] Rizzo R, Rubini M, Govoni M, et al. HLA-G 14-bp
polymorphism regulates the methotrexate response in
rheumatoid arthritis. Pharmacogenet Genomics, 2006,
16(9): 615-23
[25] Fainardi E, Rizzo R, Melchiorri L, et al. Presence of
detectable levels of soluble HLA-G molecules in CSF of
relapsing-remitting multiple sclerosis: relationship with
CSF soluble HLA-I and IL-10 concentrations and MRI
findings. J Neuroimmunol, 2003, 142(1-2): 149-58
[26] Fainardi E, Rizzo R, Melchiorri L, et al. Soluble HLA-G
molecules are released as HLA-G5 and not as soluble
HLA-G1 isoforms in CSF of patients with relapsing-
remitting multiple sclerosis. J Neuroimmunol, 2007, 192
(1-2): 219-25
[27] Selmani Z, Naji A, Zidi I, Favier B, et al. Human
leukocyte antigen-G5 secretion by human mesenchymal
stem cells is required to suppress T lymphocyte and
natural killer function and to induce CD4+CD25
highFOXP3+ regulatory T cells. Stem Cells, 2008, 26(1):
212-22
[28] Naji A, Le Rond S, Durrbach A, et al. CD3+CD4low and
CD3+CD8low are induced by HLA-G: novel human
peripheral blood suppressor T-cell subsets involved in
transplant acceptance. Blood, 2007, 110(12): 3936-48
[29] HoWangYin KY, Alegre E, Daouya M, et al. Different
functional outcomes of intercellular membrane transfers to
monocytes and T cells. Cell Mol Life Sci, 2010, 67(7):
1133-45
[30] Feger U, Tolosa E, Huang YH, et al. HLA-G expression
defines a novel regulatory T-cell subset present in human
peripheral blood and sites of inflammation. Blood, 2007,
110(2): 568-77
[31] Huang YH, Zozulya AL, Weidenfeller C, et al. T cell
suppression by naturally occurring HLA-G-expressing
regulatory CD4+ T cells is IL-10-dependent and reversible.
J Leukoc Biol, 2009, 86(2): 273-81
[32] Feuchtenberger M, Müller S, Roll P, et al. Frequency of
regulatory T cells is not affected by transient B cell
depletion using anti-CD20 antibodies in rheumatoid
arthritis. Open Rheumatol J, 2008, 2: 81-8
[33] Huang YH, Zozulya AL, Weidenfeller C, et al. Specific
central nervous system recruitment of HLA-G(+) regula-
tory T cells in multiple sclerosis. Ann Neurol, 2009, 66(2):
171-83