全 文 ：第24卷 第2期
2012年2月
Vol. 24, No. 2
Feb., 2012
生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
文章编号：1004-0374(2012)02-0185-06
线粒体相关的疾病治疗及干预策略
郑斌娇1，梁　敏1，薛　凌1，郑　静1，张　婷1，龚莎莎1，方　芳1，吕建新1，管敏鑫1,2*
(1 温州医学院，Attardi线粒体生物医学研究院和浙江省医学遗传学重点实验
室，温州 325035；2 浙江大学生命科学学院，杭州 310058)
摘　要：线粒体疾病是一种累及不同的组织和器官的复杂异质性疾病，由核基因或线粒体基因的遗传缺陷
导致，同时也受环境因素的影响。近十年来，有关线粒体疾病的诊断及发生机制的研究进展迅速，而疾病
的治疗方法却研究较少。着重介绍线粒体疾病的相关治疗方法和干预策略。
关键词：线粒体疾病；基因治疗；氧化磷酸化缺陷；异质性
中图分类号： R589; R363 文献标志码：A
Therapeutic and tampering approaches for
mitochondrial associated diseases
ZHENG Bin-Jiao1, LIANG Min1, XUE Ling1, ZHENG Jing1, ZHANG Ting1,
GONG Sha-Sha1, FANG Fang1, LÜ Jian-Xin1, GUAN Min-Xin1,2 *
(1 Attardi Institute of Mitochondrial Biomedicine and Zhejiang Provincial Key Laboratory of Medical Genetics, Wenzhou
Medical College, Wenzhou 325035, China; 2 College of Life Sciences, Zhejiang University, Hangzhou 310058, China)
Abstract: As heterogeneous disorders, mitochondrial diseases can affect various tissues and organs. They can be
caused by genetic defects (nuclear and mitochondrial DNA) or environmental factors. Last decades, substantial
progress has been made among the diagnosis and pathogenesis of mitochondrial diseases. However, there have been
not many reports about development of therapies approaches for these disorders. In this review article, we will
discuss emerging therapeutic and intervention strategies of mitochondrial diseases.
Key words: mitochondrial diseases; gene therapy; oxidative phosphorylation defects; heteroplasmy
收稿日期：2011-07-19； 修回日期：2011-10-13
基金项目：国家重点基础研究发展计划(“973”项
目)(2004CCA02200)；浙江省医药卫生科学研究基金
项目(2006A100)；浙江省“钱江人才计划”择优资
助项目(2006R10021)；浙江省重大科技专项社会发
展项目(2007C13021)；浙江省研究生创新科研项目
(YK2010084)
*通信作者：E-mail: gminxin88@gmail.com
线粒体疾病是指线粒体基因组 (mitochondrial
DNA, mtDNA)和 (或 )核基因组 (nuclear DNA, nDNA)
突变导致氧化磷酸化 (oxidative phosphorylation system,
OXPHOS)功能缺陷而引起的疾病。mtDNA突变通
常是异质性的，即野生型和突变型mtDNA分子共存，
当突变型mtDNA的数量超过一定的阈值 (阈值效应 )
时个体表现为线粒体疾病。近年来，几种能够校正
线粒体原始缺陷的治疗策略得到了长足的发展，且
已在不同的细胞和动物模型中开展试验。本综述将
对这些治疗和干预策略进行深入探讨。
1　改变突变异质性程度
异质性mtDNA突变致病的阈值水平相对较高，
大多在 80%~90%，所以只要降低受累组织的突
变负荷就可以达到治疗效果，即通过将突变型
mtDNA转变成野生型 mtDNA。这样不仅使突变的
mtDNA比率选择性地下降，而且野生型 mtDNA的
比率也可以升高。
1.1　线粒体靶向限制性内切酶改变突变异质性
限制性内切酶 (restriction enzyme, RE)能在特
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异性限制位点选择性地剪切DNA双链。某些mtDNA
突变会产生一个新的限制性酶切位点，线粒体靶向
RE可以识别这个位点，并对突变的 mtDNA进行降
解，使得剩余的野生型 mtDNA比率相对升高，从
而降低细胞中突变 mtDNA的比例，造成异质程度
改变 [1]。线粒体靶向 RE最初用于异源线粒体的杂
合细胞。因大鼠 mtDNA缺乏 PstI位点 [2]，线粒体
PstI RE(mito-PstI)的表达能够改变同时含有小鼠和
大鼠融合细胞的 mtDNA异质性。含两种鼠类
mtDNA单体型 (BALB和NZB)的无症状小鼠模型 [5]
的体外和体内试验表明，用重组病毒载体定位于
线粒体的 REs表达可以有效地改变mtDNA异质性。
这两种 mtDNA单体型能够通过 RE ApaLI区分，它
能识别 BALB mtDNA的一个位点，而不能识别 NZB
mtDNA中的位点。正因为只有 BALB mtDNA突变
体含有 ApaLI特异性酶切位点 [3]，异质小鼠局部
注射编码线粒体靶向 ApaLI RE(mito- ApaLI)的重
组腺病毒后，肌肉和脑部显示快速、定向且彻底的
mtDNA异质性改变。mtDNA异质性改变的程度和
效率依赖于未被剪切的 mtDNA数量。因为 ApaLI
只剪切 BALB mtDNA，余下的 NZB mtDNA继续
复制以维持正常 mtDNA拷贝数，因此没有观察到
明显的 mtDNA耗损 [4]。线粒体靶向 REs可以作为
异质性改变的策略，但是主要的局限是合适的限制
性位点的临床相关突变极少。
1.2　线粒体靶向锌指核酸酶改变突变异质性
锌指核酸酶 (zinc-finger nucleases, ZFNs)是一
类重组的内切核酸酶，作为一个高效的核基因修饰
工具 [5]，ZFNs能通过断裂双链诱导同源重组 [6]或
非同源末端连接 [7]来实现基因修饰。
ZFNs由 3~9个串联的锌指 DNA结合结构域
和非特异性 FokI内切酶结构域组成。锌指对 DNA
的剪切需要通过 FokI的二聚化作用决定 ZFNs不同
的结构形式。最常用的功能形式是异二聚体 [8]。
Minczuk等 [9]最先发现 ZFNs可作用于线粒体，并
成功将单体锌指甲基化酶定位到线粒体，证明
mtDNA特异性甲基化作用位点。随后，又将单体
ZFN导入到携带 85% T8993G突变负荷的突变体
中 [10]。ZFNs在含有 T8993G突变的线粒体中短暂
表达，导致野生型 mtDNA比率稳定上升，48 h后
只出现轻微的 mtDNA拷贝数减少。相反，针对
D-loop野生型序列，ZFNs的表达并没有改变 T8993G
的突变负荷，2 d后却出现严重的 mtDNA拷贝数降
低。这表明，T8993G水平的下降是由于突变特异
性的 ZFNs具有类似线粒体靶向 RE的清除作用。
1.3　野生型mtDNA的富集改变突变异质性
特异性抑制突变 mtDNA的量并富集野生型
mtDNA有两种方法：生酮饮食和卫星细胞的激活。
生酮饮食是指将携带大片段 mtDNA缺失的细胞系
置于酮体下，使得野生型 mtDNA比率升高 [11]。生
酮饮食已用于治疗由线粒体缺陷引起的癫痫病 [12]，
还可以用于治疗因 mtDNA缺失的积累导致线粒体
解旋酶缺陷的小鼠，改变其 OXPHOS水平，改善
与线粒体解旋酶功能相关的线粒体肌病的表型。然
而，生酮饮食并不影响线粒体数量和质量 [13]。卫星
细胞是骨骼肌未分化的肌源性细胞 [14]。它们可以被
机械性或化学性外伤诱导激活，可以取代或修复受
损的肌肉纤维 [15]。在线粒体疾病的背景下，卫星细
胞的突变负荷比成熟的肌肉纤维低 [16]。激活后由于
低突变负荷改变了异质性，加入肌肉组织的成熟卫
星细胞更偏向野生型基因组。
2　野生型mtDNA替代突变型mtDNA
不均等细胞分裂导致卵细胞具有不同的突变负
荷，这一比率的差异理论上可以导致下一代不同程度
的线粒体功能障碍。mtDNA突变通过母系成员传
递，不管这些母系成员是否表现线粒体疾病症状，
只要携带了mtDNA突变就会遗传给下一代。因此，用
野生型mtDNA替代突变型mtDNA是防止由mtDNA
突变引起的母系遗传线粒体疾病最好的治疗方法。
进行这种替换有两个方案：原核转移和胞质转移。
2.1　原核转移
原核转移是指将携带 mtDNA突变的受精卵体
外除去胞质 (含大多数的线粒体 )，然后将细胞核
转移到一个含有野生型 mtDNA的无核卵细胞，并
将其植入母体子宫 [17-18]。最近这项技术在猴子中试
验成功：一个 nDNA供体和另一个 mtDNA供体的
胚胎卵细胞发育成了一只健康的猴子 [19-20]。这项技
术有望用于预防与线粒体基因突变相关的母系遗传
疾病，但从伦理上讲是有争议的。
2.2　胞质转移
胞质转移是指将胞质中正常的线粒体转移到卵
母细胞中，这样可以使缺陷的 mtDNA比例降低。
胞质转移曾用于提高辅助生殖的成功率，如今这项
技术也用于线粒体疾病患者的治疗。但是通过这种
技术出生的一些婴儿，他们的 mtDNA来自母体卵
细胞，仍然有低水平的异质性 [17-18]。小鼠模型实验
提示，能够用这种技术转移的 mtDNA数量少于总
郑斌娇，等：线粒体相关的疾病治疗及干预策略第2期 187
mtDNA的 1/3，这也解释了为什么在子代观察到的
治疗效果并不明显 [21]。所以这种技术可能对mtDNA
突变患者的治疗价值不高。
3　替换缺陷的线粒体基因和蛋白质
3.1　线粒体tRNA导入
绝大多数 mtDNA突变发生在线粒体 tRNA上。
虽然 tRNA导入到线粒体在酵母中已经实现，但对
哺乳动物仍是一个挑战 [22]。酵母 tRNALys能被成功
导入到携带肌阵挛性癫痫伴碎红纤维病 (myoclonic
epilepsy with ragged red fibers, MERRF)突变患者细
胞中，导入的酵母 tRNALys可以部分恢复线粒体翻
译和 OXPHOS功能 [23]。但是这一方法的缺陷在于
效率低，不稳定且转染载体有毒性。另一个方法是
用利什曼原虫 RNA导入复合体 (RNA import complex,
RIC)。这种复合体能够进入人类细胞，成功诱导
tRNALys导入并恢复 MERRF细胞的线粒体翻译和
OXPHOS活性。其他的胞质 tRNA也可以通过这种
方法导入到线粒体，用于相应 RNA突变的修复 [24]。
利什曼原虫 RIC还能把反义 RNA导入线粒体基质，
从而减少蛋白质合成和降解靶 RNA[25]。
3.2　提高线粒体tRNA的稳定性
tRNA突变降低氨酰化 tRNA水平，导致线粒
体翻译和呼吸链缺陷 [26-29]。tRNA合成酶的过表达
可缓解携带 tRNA突变的细胞株呼吸链缺陷。虽然
tRNA合成酶过表达的细胞增加了 tRNALeu(UUR)的稳
定性，但蛋白合成率却与亲本突变细胞基本一致 [30-31]。
3.3　蛋白质转导/蛋白质转染
由于 mtDNA编码的线粒体蛋白是疏水性的，
这给外源蛋白的导入带来一定的难度，蛋白质转导
则是一种忽略蛋白质自身特性的新型导入方法，具
有细胞渗透性质的蛋白质转导结构域的发现为克服
上述问题提供了可能性 [32]。最常用的蛋白质转导结
构域是 TAT，它是 HIV上较大的短阳性肽，能够穿
过细胞膜 [33-34]。TAT融合蛋白耦合细胞核定位信号
(nuclear localization signal, NLS)或线粒体靶向序列
(mitochondrial targeting sequence, MTS)能够转导进
入细胞并定位保留在亚细胞相应区域 [35]。线粒体
成功靶向导入的报道见于 TAT介导的硫辛酰胺脱氢
酶 (lipoamide dehydrogenase, LAD)，利用固有的MTS
恢复了 LAD缺陷患者细胞内线粒体丙酮酸脱氢酶
复合体的活性 [36]。蛋白质转导的优势在于跨膜转运
不依赖 TIM和 TOM复合体 [37]，而劣势在于这是一
种短暂的修复作用。
近几年，James团队利用蛋白质转导原理改进
了线粒体蛋白质转导的方法，称为蛋白质转染。他
们利用融合蛋白转导结构域和线粒体定位信号构建
成一个线粒体转导结构域 (mitochondrial transduction
domain, MTD)。融合的MTD不会干扰线粒体转录
因子 A(mitochondrial transcription factor A，TFAM)
结合 DNA的能力。最后 MTD-TFAM可以跨膜转
运并定位于线粒体 [38]。
3.4　线粒体基因的异位表达
mtDNA基因的核表达就是一种异位表达。异
位表达的实现需要线粒体密码子变成通用的遗传密
码。此外，剪切后的线粒体靶向序列需加到前体蛋
白上。异位表达首先在酵母中研究成功，第一个异
位表达基因是 ATP8，它融合线粒体靶向序列后转
入细胞核并在核中表达。新合成蛋白表达成功后，
导入并组装进复合体Ⅴ，恢复了酵母 ATP8基因敲
除的细胞功能 [39]。
4　清除毒性中间体
OXPHOS缺陷造成的电子流阻滞能引起醌类
和 NADH/NAD的过量削减，从而导致 OXPHOS
代谢通路各阶段中间产物的积累。其中一些中间产
物是有毒性的，是产生线粒体疾病症状的主要原因
之一。因此，清除这些毒性中间体是防止疾病发生
的关键，是针对 OXPHOS缺陷理想的治疗和干预
策略。
4.1　乳酸缓冲
乳酸中毒是典型的线粒体疾病症状。因为
OXPHOS的阻滞，丙酮酸盐被进一步代谢形成乳
酸，并在血液中堆积导致酸中毒。降低血清中的乳
酸有几种方法，如用重碳酸盐缓冲液或用二氯乙
酸对患者进行治疗 [40]，但二氯乙酸的治疗会导致严
重的神经毒性。
4.2　清除核苷
线粒体神经胃肠型脑肌病 (mitochondrial gastr-
ointestinal encephalopathy, MNGIE)属多系统疾病，
患者常表现为严重的胃肠道功能障碍伴外周神经变
性及脑白质异常等，主要由胸腺磷酸化酶 (thymidine
phosphorylase, TP)缺陷导致 [41]。TP活力降低可引
起血液中脱氧胸苷和脱氧尿苷水平上升 [42]。目前，
清除血液中的核苷有三个方法：血液透析 [43]、异源
干细胞移植和血小板灌注 [41-42]。
4.3　抗氧化剂的使用
OXPHOS缺陷可能导致活性氧产量增加，并
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损伤蛋白、脂质和 mtDNA [44-45]。氧化应激被证实不
仅在线粒体疾病中出现，还出现在许多神经退行性
疾病，如 Friedreich共济失调、亨廷顿病、肌萎缩
侧索硬化症和帕金森病等 [46-47]。为了清除 ROS，
线粒体疾病的治疗引入了抗氧化剂 [48]。醌类就是
近几年一类迅猛发展且作用突出的抗氧化剂，如
CoQ10(辅酶 Q10)、艾地苯醌、MitoQ等。醌类在
呼吸链中具有双重作用。它是复合体Ⅰ /Ⅱ和复合
体Ⅲ的电子传递载体；同时，也是强有力的 ROS
清除剂。作为电子载体，醌能够完全恢复醌缺陷造
成的电子传递障碍 。作为 ROS清除剂，醌适用于
大多数的线粒体疾病。给不同的线粒体疾病患者补
充 CoQ10可以增加 ATP合成 [49]。但 CoQ10是亲脂
性的，所以进入细胞和线粒体就很困难 [49]。艾地苯
醌是 CoQ10的一种人工合成形式，可以有效地通
过血脑屏障，且生物利用率较高 [50-51]。MitoQ是醌
类的新成员，定位于线粒体，它通过结合亲脂阳离
子如三苯基磷 (triphenylphosphonium，TPP)[52]，特
异性定位于线粒体。由于线粒体的高膜电位，亲脂
阳离子不需特殊的机制就可以跨过磷脂分子层，并
在线粒体内聚集 [53]。其中部分醌保护氧化应激，同
时另一部分作为电子载体发挥作用。MitoQ在分离
的线粒体、细胞、动物和人体中广泛研究 [52]。这些
研究揭示MitoQ可以防止脂质过氧化，对抗缺血 -
再灌注诱导的呼吸控制率下降，对复合体Ⅰ损伤和
顺乌头酸酶活性下降有一定的保护作用 [54]。
5　其他
OXPHOS缺陷导致的 ATP供能危机也被认为
是线粒体疾病的主要致病机制之一。优化细胞 ATP
供给目前已成为该领域的研究热点，即在底物水平磷
酸化或氧化磷酸化水平上提高 ATP合成。此外，采
用取代酶绕过缺陷的 OXPHOS酶的方法也可防止
电子传递阻滞及醌和 NADH/NAD的过量减少并阻
止ROS产生和细胞代谢障碍。至今在哺乳动物中发现
两种取代酶：鱼藤酮不敏感的 NADH脱氢酶 (NDi-
1) [55-56]和氰化物不敏感的取代氧化酶 (AOX)[57-59]。
两种酶都可以参与电子传递。
6　展望
过去的十年里有关线粒体疾病发病机制的研究
得到了飞速的发展，然而合适的治疗和干预策略却
停滞不前。最近几年旨在改善线粒体缺陷，影响遗
传、代谢和生物合成的实验方法前景可观。这些方
法彼此互补，可能通过联合作用控制线粒体障碍带
来的影响。细胞和动物模型以及一些临床试验的研
究将有助于揭示这些方法在治疗和干预线粒体疾病
方面的应用前景。
[参　考　文　献]
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