全 文 ：第24卷 第8期
2012年8月
Vol. 24, No. 8
Aug., 2012
生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
文章编号：1004-0374(2012)08-0803-06
铁代谢紊乱与阿尔茨海默病
万　莉，赵保路*
(中国科学院生物物理研究所，脑与认知国家重点实验室，北京 100101)
摘　要：很多研究表明脑内铁代谢紊乱与阿尔茨海默病有关，但其机理尚需深入探讨。综述这方面近年来
的研究进展，特别是结合本实验室的研究结果，对铁代谢紊乱和氧化应激、β-淀粉样蛋白和金属离子代谢
紊乱、转铁蛋白和转铁蛋白受体、铁调节蛋白、二价金属离子转运体，及天然抗氧化剂通过调节金属代谢
平衡缓解 β-淀粉样蛋白的毒性对细胞损伤的保护作用进行了深入讨论，旨在对今后这方面的研究及预防和
治疗阿尔茨海默病有所帮助。
关键词：阿尔兹海默病；铁失衡；氧化应激；β-淀粉样蛋白 (Aβ)；β-淀粉样蛋白前体蛋白；铁调节蛋白；
二价金属离子转运体；天然抗氧化剂
中图分类号：R589; R749.16 文献标志码：A
Iron homeostasis disruption and Alzheimer’s disease
WAN Li, ZHAO Bao-Lu*
(State Laboratory of Brain and Cognitive Science, Institute of Biophysics, Chinese Academy of Sciences, Beijing 100101, China)
Abstract: Many studies have shown there is a close relationship between iron homeostasis disruption and
Alzheimer’s disease, but the mechanism needs to be discussed. Recent progresses about these studies are reviewed
especially the results in author’s laboratory are discussed. Iron homeostasis disruption, oxidative stress, β-amyloid
(Aβ), amyloid precursor protein (APP), iron regulatory protein (IRP) and divalent metal transporter 1(DMT1) are
discussed in detail. The protective effects of natural antioxidant and mitochondrial ferritin (MtFt) against
Alzheimer’s disease through regulating iron homeostasis disruption and oxidative stress are also discussed. This
review may be useful for further research and prevention and therapy of Alzheimer’s disease.
Key words: Alzheimer’s disease; iron homeostasis disruption; oxidative stress; β-amyloid (Aβ); amyloid precursor
protein (APP); iron regulatory protein (IRP); divalent metal transporter 1 (DMT1); natural antioxidant
收稿日期：2012-04-19
基金项目：国家自然科学基金项目(30930036, 30870587)
*通信作者：E-mail: zhaobl@sun5.ibp.ac.cn; Tel: 010-64888569
主要研究领域：自由基生物学和医学及天然抗氧化剂，近期主要集中
研究老年退行性疾病的自由基发病机理和天然抗氧化剂对老年退行性疾病
的预防和治疗措施和剂量。其中一个重要工作是老年痴呆症相关金属蛋白
(APP/Aβ、MT3、CuZn-SOD)和金属离子 Cu、Fe在神经细胞内的稳态平衡
调控分子机制研究。目前已经发现铁、铜等金属离子缺乏可能主要与 AD
早期关系密切，而铁、铜等金属离子过载可能主要与 AD后期损伤关系密切，
天然抗氧化剂可以调节铁、铜等金属离子代谢失衡，减少氧化应激损伤，
可能预防 AD的发生和延缓 AD进程。
赵保路
生命科学 第24卷804
过渡金属元素铁和铜是人体必需微量元素，由
于其独特的化学反应活性，在维持细胞和机体正常
代谢过程中起着至关重要的作用，如氧气的输送、
线粒体电子转移、神经递质、DNA合成、氮的固定、
电子传递及光合作用等。然而，如果铁和铜离子不
能以适当方式与蛋白或其他配体结合，就会通过
Fenton 反应等途径催化形成具有代谢毒性的活性氧
(ROS)，攻击生物分子，诱导细胞损伤。大量临床
研究发现，包括阿尔茨海默病 (Alzheimer’s disease,
AD)、帕金森病在内的多种神经退行性疾病都与铁
和铜离子代谢紊乱引起的 ROS损伤有关。AD患者
脑内呈现病理性、区域性铁或铜沉积，用铁铜螯合
剂进行治疗能够有效缓解 AD和帕金森病症状。因
此，铁、铜代谢紊乱与神经退行性疾病的发病密切
相关。本综述重点讨论铁代谢失衡和 AD的关系。
本文综述了这方面近年来的研究进展，特别是
结合本实验室的研究结果进行了分析和讨论。重点
对铁代谢紊乱和氧化应激、β-淀粉样肽 (β-amyloid,
Aβ)和金属离子代谢紊乱、转铁蛋白和转铁蛋白受
体、铁调节蛋白 (iron regulatory protein, IRP)、二价
金属离子转运体 (divalent metal transporter 1, DMT1)，
及天然抗氧化剂通过调节金属代谢平衡缓解 β-淀
粉样蛋白的毒性诱导细胞损伤的保护作用进行了深
入讨论。
1　铁代谢紊乱和氧化应激
目前 AD的具体发病机理还不是很清楚，研究
发现自由基的损伤和 AD有着密切的联系 [1-2]。在
AD中，最主要的自由基来源是由过渡态金属产生
的 [3-4]。在 AD患者脑中的 Aβ蛋白沉积斑中发现了
高浓度的铜、锌和铁离子 [5-6]。Aβ与金属元素相互
作用产生的活性氧导致了 β-淀粉样蛋白的神经毒
性，是 AD大脑氧化损伤的直接诱因。
氧化应激是指能导致化学或代谢来源的 ROS
和活性氮 (RNS)及其代谢产物产生的一种细胞内或
细胞外的损伤状态。线粒体的电子传递的许多环境
和基因因素都可以诱导产生过量的 ROS及 RNS，
在铁的作用下，发生 Fenton反应，形成氧化能力很
强的羟基自由基。大脑皮层神经元、小脑颗粒细胞
和星形胶质细胞等多种细胞在病理条件下，特别是
在炎症条件下，可以产生过量的一氧化氮 (NO)，
NO与超氧阴离子反应可以生成反应活性更强的过
氧亚硝基 ONOO- 及其代谢产物羟基自由基。由于
脑组织的氧代谢率很高，金属离子铜和铁的含量也
很高，同时抗氧化的保护机制又相对缺乏，极易导
致脑组织的氧化损伤和抗氧化防御之间失去平衡。
过量的 ROS及 RNS不仅可以影响细胞膜的通透性，
引起 Ca2+内流和细胞第二信使含量的升高，进而激
活多条氧化还原通路，而且可以直接通过与线粒体
的相互反馈调节启动细胞的凋亡通路。线粒体是
ROS敏感的细胞器之一，它的损伤还能反馈性地促
进 ROS的产生，释放凋亡因子细胞色素 C，激活
Caspases蛋白家族，最后导致细胞凋亡。任何始发
因素引起的神经元死亡都能导致脑内大量铁释放和
活性氧物质生成的增加 [7]。在脑内，高代谢速率，
低浓度的谷胱甘肽和抗氧化酶，以及高比例的多不
饱和脂肪酸使脑组织对氧化损伤极其敏感。多种神
经退行性疾病都出现氧化应激，使氧化 -抗氧化稳
态失衡朝氧化方向倾斜 [8]。
细胞有氧代谢产生的超氧阴离子和过氧化氢，
特别是由铁催化产生的羟自由基将造成涉及所有类
型生物分子的损伤。细胞内产生这些自由基的部位
包括线粒体、溶酶体、过氧化物酶体、细胞核、内
质网和细胞质膜，自由基和它们的产物也存在于细
胞质里。自由基攻击的主要靶位置是细胞膜脂的不
饱和链，造成脂质过氧化，引起膜流动性的降低，
膜上受体排布的改变最终可导致细胞的破裂。活性
氧自由基可以引起一些含硫酶和其他蛋白的损伤，
导致蛋白的失活、交联和变性。活性氧自由基还可
以攻击核酸，造成 DNA的损伤而导致突变和癌变。
自由基对糖类的损伤将导致主要由糖蛋白构成的细
胞膜上各种受体功能的改变，影响细胞信号转导的
正常进行，引起机体免疫和内分泌功能的改变。
大量证据表明，过渡金属离子，特别是铁离子，
作为生物分子氧化损伤的催化剂，是引起氧化应激
的一个重要因素。铁离子除了参与体内活性氧的产
生外，自身在氧化还原过程中所形成的与氧结合的
复合物也能引起脂质过氧化、DNA损伤、各种蛋
白和非蛋白中巯基的氧化，并改变细胞内钙离子的
浓度。铁离子与其他过渡金属离子 (如铜、铬、镉、
铅、汞、镍和钒 )一样，可以引起对神经、肝和肾
的毒性作用 [9]。
铜和铁是还原态的金属，它们在很多酶中都有
很重要的催化活性。铜和铁的含量在生物体内是受
严密调控的，以免其过量地诱导 ROS的产生而对
细胞产生损害。AD的标志物之一，Aβ在 AD大脑
皮层中大量聚集，Aβ可以把 Cu2+还原成 Cu+，把
Fe3+还原成 Fe2+，并在这一过程中催化产生过氧化
万　莉，等：铁代谢紊乱与阿尔茨海默病第8期 805
氢 [10]。过氧化氢可以自由地穿透细胞膜，如果过氧
化氢没有被抗氧化酶如过氧化氢酶 (CAT)、超氧化
歧化酶 (SOD)、过氧化物酶等充分清除，就会和
Cu+、Fe2+反应产生羟基自由基。羟基自由基在体
内的氧化性很强，它会导致脂质过氧化、蛋白羧基
修饰、核酸加和物 (如 8-羟基鸟苷 )生成等 [11-14]。
研究发现，在过表达 Aβ的 SH-SY5Y细胞和线虫中，
铁的含量显著升高，氧化应激明显加强 [15]，这些结
果有助于更好地理解衰老过程中 AD的发病机理。
2　Aβ蛋白和金属离子代谢紊乱
正常情况下，β−淀粉样蛋白前体蛋白 (APP)
有两条蛋白分解代谢途径，一条为 α分泌酶介导的
非淀粉样肽源途径，是一条主要代谢途径。α分泌
酶作用于 APP的 16位赖氨酸和 17位亮氨酸间的
肽键，将 APP裂解成携带有 Aβ1-16位氨基酸残基
的可溶性分泌型 APP和一个含有 Aβ17-43位氨基
酸的肽段，不能产生完整的 Aβ；另一条为 β-、γ-
分泌酶介导的淀粉样肽源途径。β-分泌酶水解
APP596-597位、671-672位或 682-683位的肽键，γ-
分泌酶裂解 Aβ39-43之间的肽键，从而将 Aβ肽段
从 ΑPP上水解下来。根据 γ-分泌酶在 Aβ C端的裂
解位点不同，可产生 Aβ1-40、 Aβ1-42和 Aβ1-43肽
段。由于 Aβ C端最后几个氨基酸残基的疏水性很
强，因此 C端越长越易沉积，Aβ1-42和 Aβ1-43较
Aβ1-40易发生聚集，沉积形成斑块。
APP蛋白是 Aβ的前体蛋白，在 Aβ的形成中
起重要作用。一项研究表明，APP蛋白具有亚铁氧
化酶活性，有助于输出细胞内的铁，但这种作用在
AD中被二价锌离子抑制 [16]。Aβ的沉积和 AD的发
病有着非常密切的联系。研究表明，Aβ蛋白的沉
积以及其在 AD中的毒性与皮层和海马区的金属离
子的代谢紊乱有关，尤其是锌、铜和铁离子。大脑
中的铜和铁的含量会随着年龄的增长而增加，它们
会和 Aβ反应产生 ROS，最终导致神经元的损伤。
皮层中铁随着年龄的增加而聚集，从而导致淀
粉样 (Aβ)蛋白的过量表达，抑制细胞内的金属离
子浓度的升高。如果金属离子的浓度持续升高，Aβ
就会和金属超强结合，在微酸的环境下会加快这个
反应。结合金属的淀粉样 (Aβ)蛋白会催化产生
H2O2，并且 Aβ-Cu和 H2O2反应产生氧化型的和交
联型的 Aβ，并从膜上脱离。氧化型的 Aβ对蛋白水
解酶具有抗性。这些氧化型的 Aβ是老年斑沉积中
的主要成分。从突触小体中释放出的高浓度的锌也
会使 Aβ沉积，因此老年斑中就会有大量的铁、铜、
锌的聚集。氧化型的 Aβ也会激活小胶质细胞，激
活的小胶质细胞可以特异地产生大量 H2O2和髓过
氧化物酶。
我们研究了转 Aβ基因细胞和线虫模型中 Aβ
蛋白与铁相互作用和和引起的氧化应激损伤机理。
结果发现，转染了 Aβ基因 SH5Y细胞和线虫模型
增加了铁含量和氧化应激损伤，包括细胞内 ROS、
钙离子和一氧化氮水平增加，SOD和抗氧化水平降
低。而且铁离子处理转染 Aβ基因的细胞和线虫模
型，其铁含量和氧化应激损伤比正常细胞明显增加，
正常细胞在很高铁离子的浓度才表现出损伤迹象 [14]。
3　转铁蛋白和转铁蛋白受体
目前普遍认为哺乳动物细胞主要有两种铁
摄取机制，即转铁蛋白依赖性铁摄取 (transferrin-
dependent iron uptake)和非转铁蛋白依赖性铁摄取
(transferrin-independent iron uptake)。一般认为，转
铁蛋白介导的铁转运是细胞摄铁的主要途径，而大
量的研究表明，细胞亦能通过载体介导等机制摄取
非转铁蛋白结合铁。所以由于神经元活动特别依赖
需氧代谢，铁的获取对脑细胞非常是重要的。铁是
细胞色素蛋白中血红素的关键成份，在细胞呼吸过
程中介导线粒体内的电子传递，所以铁代谢对脑组
织的功能活动极为重要。
细胞通过转铁蛋白 (transferrin，Tf)的循环不
断地获取铁。转铁蛋白分子由含有大约 680个氨基
酸的单链多肽组成，相对分子质量约为 80 000，对
铁有很高的亲和力。Tf由两个部分组成，分别为 N
裂片 (N-lobe)和 C裂片 (C-lobe)，二者由一条短肽
连接起来，每个裂片含有一个铁结合位点。
血浆中的转铁蛋白受体 (TfR)是细胞从转铁蛋
白中摄取铁过程中的重要蛋白。在生理条件下 TfR
结合含有两个铁离子的 Tf，然后 TfR-Tf 复合体
通过细胞膜网格蛋白包被的凹陷进入特定的内涵
体 [17]。一旦内涵体成熟并失去包被时，开始吸收质
子，使内涵体中的 pH值迅速降到 5.5左右，从而
引起TfR和Tf的结构变化，导致铁和Tf的结合减弱，
最终铁释放到细胞中。空的 Tf仍然保持着开放的
结构结合在它的受体上，然后含有 Tf和 TfR的内
涵体通过细胞分泌到达细胞表面。这时，空的 Tf
从其受体上解离下来，等待再次获取铁，而受体结
合其他已经含有铁的 Tf，从而让铁运输可以循环进
行 [18]。研究表明，在 AD患者大脑的海马和视皮层
生命科学 第24卷806
内，TfR的浓度都显著下降 [19]。
4　铁调节蛋白
铁调节蛋白 (iron regulatory protein, IRP)能与特定
的 RNA上 3端或 5端的非翻译区 (untranslated region,
UFR)存在的铁反应元件 (iron responsive element,
IRE) 结合，从而控制铁蛋白和转铁蛋白受体的表
达水平。IRP是存在于胞浆中的相对分子质量为
90 000的蛋白质，它不但与铁蛋白的 mRNA的 5
端 IRE结合，也与 TfR mRNA 3端 IRE结合。但
这种结合对上述两种蛋白质 mRNA表达的影响不
同。当 IRP以高亲和力的形式存在时，它与铁蛋白
的 RNA的 5端 UTR上的 IRE结合，可阻断其翻译
为铁蛋白。相反，当其与 TfR的 3端 UTR的 IRE
结合后，可防止 mRNA受核酸酶的攻击，从而使
TfR得以高水平地表达 [20]。IRP具有一个活跃的 Fe-S
中心，是细胞内铁水平的分子感应器。当细胞内铁
过多时，IRP与 IRE的亲和力下降，TfR 的 mRNA
不稳定，易遭受核酸酶的攻击而致 TfR 的表达下降，
细胞摄铁的活动亦减少；而铁蛋白的 mRNA因 IRP
与 IRE结合力下降而使其翻译增加，铁蛋白表达增
加，细胞内过多的铁被贮存在铁蛋白内而封闭起来，
细胞的铁稳态得以维持。相反，当细胞内铁耗竭时，
执行相反的调控过程，使细胞摄铁增加而贮铁减少，
同样起到了维持细胞内铁稳态的作用。有研究表明，
AD中，IRP表达增加 [21]。
5　二价金属离子转运体
二价金属离子转运体 (divalent metal transporter
1, DMT1)在人体分布十分广泛，在近端小肠表达最
高，在肾、胸腺和脑有中等程度的表达。在脑内，
DMT1主要分布在神经元内。DMT1 mRNA在神经
元及脉络丛上皮细胞有表达，而在同一脑区的胶质
细胞和室管膜细胞却不表达；在密集排列的细胞群，
如海马锥体和颗粒细胞、小脑颗粒细胞、视上核和
梨状皮层的锥体细胞，DMT1 mRNA的表达相对较
高 [22]。人的DMT1基因超过36 kb, 包括17个外显子，
鼠科动物 DMT1的 DNA结构与人的类似 [23]。通过
选择性剪接 DMT1 3端外显子可产生两种不同的
mRNA：一种在mRNA 3UTR含有铁反应元件 (IRE)，
为 +IRE型 DMT1；另一种则不具有 IRE，为 -IRE
型 DMT1。DMT1是一种跨膜糖蛋白，相对分子质
量为 61 456 000，可转运 Fe2+、Zn2+、Mn2+、Co2+、
Cd2+、Cu2+、Ni2+和 Pb2+等二价金属离子 [24-25]。DMT1
能主动转运 Fe2+，尤其是转运细胞表面 Fe3+还原产
生的 Fe2+，或者是内吞小体腔内的 Fe2+，且在低 pH
值时，DMT1的转运功能最佳 [23]。研究表明，大鼠
大脑皮层、海马、纹状体和黑质中 DMT1的表达具
有年龄依赖性。内吞小体中转铁蛋白内铁移位进入
细胞过程中，-IRE型 DMT1起了转运的作用，-IRE
型 DMT1主要位于细胞膜、内吞小体和内质网三个
部位中 [26-27]。
在中枢神经系统中，铁跨过血脑屏障后，一部
分与脑内少突胶质细胞和脉络丛上皮细胞分泌的 Tf
结合形成 Tf-Fe, 结合的铁通过 Tf-TfR途径为神经
元所摄取，然而由于脑内铁量超过了Tf的结合能力，
所以脑内 Tf是完全饱和的，因此另外相当一部分
铁为非 Tf结合铁，可能通过 DMT1或其他途径被
神经元和神经胶质细胞所摄取 [28-29]。DMT1与 TfR
在交感神经元内存在共分布的现象 [24]，TfR优先分
布在细胞膜表面和细胞核周围的再循环内吞小体
的小泡中，+IRE型 DMT1较一致地分布在胞体中，
而不是在细胞膜上，大多数 -IRE型 DMT1都存在
于细胞核与细胞表面 (包括树突和轴突表面 )，胞
体中较少，在胞体中也不像 TfR那样集中于核周小
泡中。DMT1无论在脑铁摄取还是在脑铁转运中都
扮演着重要角色。
研究发现， DMT1介导的铁转运或许不是正常
生理条件下神经元和神经胶质细胞摄取铁的限速途
径 [26]，在异常状况下 DMT1对神经元和神经胶质
细胞摄取铁可能起着重要的作用 [30]。研究发现，过
表达 Aβ的 SH-SY5Y细胞、APP/PS1转基因鼠和
AD患者脑中 DMT1的表达都明显增加。DMT1的
两个异构体 DMT1-IRE和 DMT1-nonIRE 与 Aβ的
共定位在 AD患者的老年斑里。与野生型相比，转
基因鼠 APP/PS1 脑皮层和海马中的 DMT1-IRE和
DMT1-nonIRE 明显升高。用高表达 Aβ转基因神经
细胞 SH-SY5Y 证明 DMT1可能参与 Aβ的分泌。
而且发现表达 Aβ的细胞增加 DMT1- IRE 和 DMT1-
nonIRE 水平。用 RNA 干扰沉默内源 DMT1能减少
二价铁的流入，使 APP表达和 Aβ的分泌减少。这
些结果显示，这两种 DMT1在铁调节 AD 的发病机
理中发挥着重要作用，阻挡 DMT1对治疗 AD可能
发挥药理学作用 [31]。在 APP转染的 SH-SY5Y进一
步研究发现，这是由于转了 APP基因，细胞的
DMT1表达增加和 TfR表达降低造成的。这项研究
可能对深入探讨 AD细胞的铁离子损伤病理机制有
一定作用 [14]。
万　莉，等：铁代谢紊乱与阿尔茨海默病第8期 807
6　天然抗氧化剂通过调节金属代谢平衡缓解
Aβ的毒性
尼古丁可以降低 Aβ的毒性并对阿尔茨海默病
(AD)有一定保护作用，笔者实验室对其作用机理
进行了研究。Aβ和金属离子如铁、铜和锌之间的
反应，与 Aβ的沉积有很密切的联系。我们研究了
尼古丁对金属离子在 APPv717I转基因鼠的海马和
皮层的代谢平衡的影响。结果发现，尼古丁可以显
著降低铁、铜离子和锌离子在老年斑和其周围神经
细胞元中的含量。在海马 CA1区的一个亚区中也
观察到了 Fe2+、Cu2+和 Zn2+的分布密度的减少。进
一步用转染 Aβ的 SH-SY5Y细胞研究了尼古丁介
导的金属代谢平衡的可能机理。尼古丁处理可以显
著降低细胞内的 Fe2+、Cu2+的含量，并且这个作用
是不依赖尼古丁乙酰胆碱受体的。这些结果表明尼
古丁降低 Aβ的毒性是部分通过调节金属离子的代谢
平衡来达到的 [32-35]。
研究发现，染料木黄酮能抑制 Aβ25-35导致的海
马神经细胞凋亡，其表现为染料木黄酮抑制 Aβ25-35
导致的细胞活力的降低；抑制 Aβ25-35 导致的核凝集
和片段化；抑制 Aβ25-35 导致的细胞内自由钙离子的
增加、活性氧的积累；抑制 caspase-3的激活。此外，
研究还发现不同浓度的染料木黄酮对 Aβ25-35导致的
海马神经凋亡的抑制作用是通过不同的机制实现
的：在高浓度 (40 μmol/L)时，主要通过其抗氧化
性作用；在低浓度 (0.1μmol/L)时，通过激活雌激
素受体作用 [36]。
使用过表达 APPsw 的 SH-SY5Y细胞，并用铁、
铜离子处理，Aβ 的毒性被显著地提高。木瓜素 (FPP)
是一种发酵的有很强抗氧化性的天然提取物。在实
验中发现 FPP 预处理细胞可以缓解由 Aβ 引起的细
胞内钙离子升高，ROS的过量产生，一氧化氮的升
高，从而降低了 Aβ 对细胞的损害 [6]。
7　结语
铁代谢紊乱、氧化应激、铁转运蛋白机制的改
变与阿尔茨海默病关系非常密切，天然抗氧化剂通
过调节金属代谢平衡对缓解 Aβ毒性诱导细胞损伤
有明显保护作用，今后在这方面进行深入研究是非
常必要的，对阐述阿尔茨海默病和寻找预防策略都
具有重要意义。
[参　考　文　献]
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