全 文 ：第24卷 第8期
2012年8月
Vol. 24, No. 8
Aug., 2012
生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
文章编号：1004-0374(2012)08-0767-08
Hepcidin非铁调控因子研究进展
王贺阳，李　敏*
(第二军医大学海军医学系，军队卫生学教研室， 上海 200433)
摘　要：铁调素 (Hepcidin)是由肝细胞分泌的维持人体系统性铁平衡的核心因子，其通过改变细胞膜铁转
运蛋白 (ferroportin, Fpn)的表达量以调控肠黏膜细胞和巨噬细胞内铁的转出水平，从而决定机体循环铁水平
并影响肝脏等主要储铁脏器的铁负荷程度。根据近年来的研究发现，影响 Hepcidin表达的主要因素可以归
纳为两个方面：一是机体本身对铁的需求，而由于铁本身又是 Hb(hemoglobin, 血红蛋白 )的合成原料以及
携氧成份，因此还应包括机体对 Hb合成和缺氧的反应，介导因子主要包括携铁转铁蛋白 (holo-transferrin,
holo-Tf)、促红细胞生成素 (erythropoietin, EPO)和缺氧诱导因子 -1 (hypoxia-inducible factor 1, HIF-1)；另一
则是源于疾病病理过程中相关致病因素、细胞因子、激素等非铁调控因子的改变对其表达调控机制产生的
影响，并通过扰乱机体铁稳态加速疾病的发展或加重病情。随着研究资料的积累，糖尿病、部分心血管疾病、
酒精性或非酒精性脂肪肝等慢性疾病存在铁过负荷已是不争的事实，多种 hepcidin非铁调控因子在代谢紊
乱型铁过负荷综合征 (sysmetabolic iron overload syndrome)发生过程中的作用受到了广泛重视。对一些常见
疾病中引起 hepcidin表达变化异常和铁代谢紊乱的非铁因子及其作用机制的研究进展进行综述。
关键词：铁调素；铁平衡；非铁调控因子；代谢紊乱型铁过负荷综合征
中图分类号：O614.81+1 文献标志码：A
Non-iron regulators of hepcidin
WANG He-Yang, LI Min*
(Military Hygiene Department, Department of Naval Medicine, Second Military Medical University, Shanghai 200433, China)
Abstract: Hepcidin, which is secreted by the hepatocyte, is a core factor to maintain the systemic iron balance by
regulating the iron output of intestinal mucosal cells and macrophages through changing the ferroportin expression
on the cell membrane. Thus, the expression of hepcidin can significantly affect the extent of iron load of the major
iron storage organs like liver by deciding the body circulating iron levels. Recent studies show that the main factors
affecting the hepcidin expression can be summarized into two aspects, one is the body demand for iron, including
收稿日期：2012-04-17
基金项目：国家自然科学基金项目(30872120)
*通信作者：E-mail：linlimin@hotmail.com
主要研究领域：生理和病理过程中微量元素稳态代谢破坏的分子机制。
主要研究课题包括：(1)不同应激对脑铁代谢的影响及其及机制研究；(2)应
激铁代谢变化对红细胞生成的影响及其预防措施研究；(3)应激诱发低铁血
症的分子机制及其营养干预措施研究；(4)胰岛素对肝细胞铁稳态的影响及
其分子机制研究；(5)应激对锌代谢的影响及其机制研究。
李　敏
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Hepcidin是在 2001年 [1]和 2006年 [2]由两个
独立的实验室分别在人尿和血清中检测到，并被
证实是由肝脏合成分泌，具有抗菌特性的一个由 25
个氨基酸分子组成的在进化上高度保守的多肽，
故最初将其命名为肝脏抗菌多肽 (liver-expressed
antimicrobial peptide, LEAP)[1,3-4]。随后的研究发现，
hepcidin是机体铁稳态的关键负性调节因子，其通
过改变铁转运蛋白 (ferroprotein, Fpn)的表达量以调
控肠黏膜细胞和巨噬细胞内铁的转出水平，从而决
定机体循环铁水平并影响肝脏等主要储铁脏器的铁
负荷程度 [5]。近年来的研究发现，调控 hepcidin表
达的主要因素可以归纳为两大类：一类是源于机体
铁需求的变化，而由于铁本身又是 Hb的合成原料
以及携氧成份，因此还应包括机体对 Hb合成和缺
氧的反应，介导此类反应的铁调控因子主要是 holo-
Tf、EPO以及细胞内氧分压 [6]。在机体铁水平升高
时，holo-Tf与转铁蛋白受体 -1(transferrin receptor-1,
TfR-1)结合增加，竞争性抑制遗传性血色病蛋白
(hereditary hemochro-matosis protein, HFE) 与 TfR-1
的结合，使其从 TfR-1转移到 TfR-2，进而使下游
的信号转导分子 SMADs (drosophila mothers against
decapentaplegic protein)发生磷酸化并形成转录调节
复合物，启动对 hepcidin的诱导表达。Hb合成的
重要诱导因子 EPO可通过抑制 CCAAT增强子结合
蛋白 -α(CCAAT enhancer binding protein-α, C/EBPα)
转录和 DNA结合活性来下调 hepcidin mRNA的表
达，而胞内氧分压降低和铁水平下降也可抑制 HIF-
1α 泛素化蛋白酶活性，减少了 HIF-1α的降解使其
能够与 HIF-1β结合形成有功能的转录调控因子，
发生核定位转运，进而发挥转录调控功能。另一类
则是源自一些疾病对机体 hepcidin表达调控机制的
干扰。随着近年来研究资料的不断积累，酒精性和
非酒精性肝病、糖尿病、炎症等慢性疾病患者存在
铁过负荷，而后者可加速疾病发展进程已是不争的
事实，hepcidin的表达变化被不断揭示并被认为在
铁紊乱发生中具有重要作用，而这些疾病的致病因
素以及在疾病过程中发生明显变化的某些激素和细
胞因子，则被作为 hepcidin表达的非铁调控因子得
到了高度的关注。本综述将对 hepcidin非铁调控因
子的研究进展及其在相关疾病中可能的作用作一介
绍，以期获得启发。
1　乙醇
酒精性肝病 (alcohol liver disease, ALD)患者普
遍存在肝铁过负荷 [7-8]，甚至有调查显示轻中度的
酒精摄取即可升高血铁相关指标 [9]，而铁和酒精的
积聚都可以导致氧化应激和脂质过氧化 [10-11]，两者
同时存在则进一步加重肝损伤。大多数学者将酒精
性肝病患者发生铁稳态异常的原因确定为乙醇对
hepcidin表达和铁稳态的影响。
离体肝癌细胞株实验和动物实验均证实乙醇可
以显著下调肝细胞hepcidin mRNA的表达水平 [12-16]，
而且这一作用可被乙醇代谢酶抑制剂有效阻断 [14]。
由于尚未发现乙醇对铁调节蛋白 1、2(iron regulatory
protein-1、2, IRP-1、2)和铁蛋白 (ferritin)具有直接
调控作用 [14]，表明其并非通过改变细胞的铁摄入
或铁负荷间接影响 hepcidin，而很可能是直接调控
hepcidin的转录表达。乙醇诱导的 hepcidin下调可
以使十二指肠的铁转运蛋白、二价金属转运体 -1
(divalent metal transporter 1, DMT-1)和 Fpn表达增
加，注射补充hepcidin后可以缓解和逆转上述现象 [14]。
有研究显示，乙醇可以使小鼠血清铁升高，肝脏的
ferritin表达增加 [13]，这进一步支持了酒精性肝病
患者铁过负荷是由乙醇对机体铁代谢调控机制扰乱
所引起的观点。需要弄清的问题是，机体铁超载可
以诱导肝脏 hepcidin表达上调，那么乙醇引起的
Hb (hemoglobin) synthesis and the hypoxic response because iron itself is synthetic materials as well as oxygen-
carrying component of the Hb, which contain holo-Tf (holo-transferrin)、EPO (erythropoietin) and HIF-1 (hypoxia-
inducible factor 1); the other is the disease-related factors like cytokines, hormones and other non-iron regulatory
factors, most of which play a key role in the pathophysiological process and may accelerate the development of the
disease by disrupting the body iron homeostasis. With the accumulation of research data, it is considered as an
indisputable fact that some cardiovascular disease, diabetes, alcohol or non-alcoholic fatty liver disease and other
chronic diseases exists iron overload, extensive attention have been paid to the role of a variety of hepcidin non-iron
regulatory factors in the sysmetabolic iron overload syndrome. This article will review the non-iron regulators and
its mechanisms to cause the abnormal expression of hepcidin and iron overload in some common diseases.
Key words: hepcidin; iron balance; non-iron regulators; sysmetabolic iron overload syndrome
王贺阳，等：Hepcidin非铁调控因子研究进展第8期 769
hepcidin表达降低是否会在其导致的机体铁摄入和
负荷不断增加的情况下得到缓解呢？实验证实，在
已经存在铁过负荷的条件下，乙醇仍可以下调肝脏
hepcidin表达，HFE敲除小鼠在给予乙醇后 hepcidin
表达依然进一步下调 [15]。上述实验结果表明，乙醇
可以降低机体对铁负荷反应的敏感性。
在探讨乙醇调控 hepcidin表达的机制研究中，
研究人员发现用抗氧化剂在抑制乙醇导致的氧化
应激的同时，还能阻断乙醇对 hepcidin的下调作
用 [14]。随后的研究发现，乙醇可以抑制肝细胞中
C/EBPα与 hepcidin启动子的 DNA结合活性 (DNA
binding activity, DBA)[14]，并且可抑制随着细胞铁水
平升高而增强的 C/EBPα DNA结合活性，而且这些
作用均可以被抗氧化剂所阻断。这些实验结果表
明，乙醇诱导的氧化应激可能是其影响 hepcidin表
达的重要环节。还有研究发现，乙醇能够显著下调
小鼠肝脏 BMPs通路中多个因子的表达和功能 [16]，
包括 BMPR的蛋白水平，Smad1/5的活化以及 Smad4
的 DNA结合活性，提示除 C/EBPα外，还存在多
条乙醇可能影响 hepcidin的途径。由于在整体动物
实验中观察到铁代谢紊乱的现象明显重于肝细胞实
验，而且枯否氏细胞 (Kuffer cell)的功能变化也包
含于酒精性肝病的病程进展中 [17]，例如枯否氏细胞
在乙醇诱导的氧化应激刺激下可分泌肿瘤坏死因
子 -α (tumor necrosis factor-α, TNF-α)[18]，而后者在
以往的离体实验已被证实可以下调 hepcidin mRNA
的表达 [19]，因此有学者提出，乙醇对肝脏非实质细
胞的作用也应得到重视。然而，最近的一项动物实
验发现，去除小鼠的枯否氏细胞或用 TNF-α特异性
抗体均不能扭转乙醇引起的小鼠肝脏 hepcidin表达
下降，这表明乙醇对 hepcidin的调控过程可能仅发
生于肝实质细胞 [12]。
多数研究人员认为，氧化应激可能是乙醇调
控 hepcidin表达的起点，正如 TfR1/TfR2/HFE在
铁调控 hepcidin中起到的机体铁水平感受器作用一
样，肝细胞中可能也存在氧化应激感受器，即在胞
膜上或胞质内受氧化应激影响的具有细胞信号转导
和传递功能的蛋白或蛋白复合物 [64]，其在接受氧
化应激刺激的同时，也受一些与氧化应激有关的细
胞因子或转录调控因子的影响，进而直接调控
hepcidin表达，或间接影响其他 hepcidin转录调控
因子。当然，其作用地位以及相关细胞因子和胞内
转录调控因子介导调控的具体机制还有待于进一步
研究。
2　丙型肝炎病毒
大量研究结果显示，慢性丙型肝炎 (chronic
hepatitis C, CHC)患者普遍存在不同程度的血清和
肝铁过负荷 [20-24]。临床试验也表明，CHC患者对肝铁
毒性可能比遗传性血色病 (hereditary hemochromatosis,
HH)患者更加敏感 [20]。因此，近年来 CHC发生铁
紊乱的原因成为关注的热点。随着研究资料的不断
累积，铁过负荷很可能在 CHC病理过程中发挥重
要作用得到业内人士的基本认可。但是，作为铁负
荷关键调控因子的 hepcidin为何会改变，目前还存
在争议。主要有下列 3种观点：一些学者认为 CHC
患者的 hepcidin水平升高，是缘于机体对铁超载的
反应能力下降，两者共同造成了 CHC患者铁过负
荷的持续存在。其支持证据主要包括以后三点。(1)
多项临床研究发现 CHC患者血清和肝脏 hepcidin
mRNA高于正常人群，同时也存在血清和肝脏铁过
负荷，且两者之间存在显著地正相关性 [23-24]。(2)
Hepcidin指数 (包括 hepcidin/serum ferritin和 hepcidin/
hepatic iron score)是用来评价 hepcidin对铁超载反
应性升高能力的主要指标，而 CHC患者 hepcidin
指数均显著低于正常人群 [23-24]，在放血治疗后也不
能得到纠正 [23]。(3)以血清中病毒拷贝数为评价指
标，在有效的抗病毒治疗中，血清 prohepcidin
(hepcidin前体 )的水平出现渐进性有统计学意义的
下降，与丙型肝炎病毒 (hepatitis C virus, HCV)mRNA
呈现显著正相关性；在治疗结束时，抗病毒治疗有
效的 CHC患者血清 hepcidin水平显著低于治疗无
效的患者 [21]。但这些研究均未能解释最初铁过负荷
是如何出现的，同时，从 hepcidin的铁调控机制方
面来看，在 hepcidin生物学功能正常的前提下，持
续的铁过负荷和高 hepcidin并存的现象，也并不支
持将 hepcidin作为铁紊乱的启动因素；另外一些学
者的观点与第一种恰好相反，因为在其临床研究中
发现，CHC患者的血清 hepcidin水平显著低于正常
人群，且与血清铁蛋白和肝铁评分呈显著负相关 [22]。
在有效的抗病毒治疗后，在铁过负荷得到缓解的
同时，还可以观察到血清 hepcidin水平回升以及
hepcidin指数的改善 [24]。为什么会出现上述截然相
反的临床观测结果目前尚无法解释。但值得注意的
是，两种观点所持依据中患者人群的种属和血清
hepcidin检测方法有所不同，前者主要来自日本患
者，属黄种人，检测采用表面增强激光解析 /离子
化飞行时间质谱 (surface-enhanced laser desorption/ioniza-
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tion time of flight mass spectrometry, SELDI-TOF-MS)，
而后者的病患是来自美国的白种人，所用技术为经
过验证的酶联免疫法 (enzyme-linked immunosorbent
assay, ELISA)。还有一些学者则是完全否认 hepcidin
在 CHC患者铁过负荷发生过程中的作用，认为
hepcidin的变化是机体对铁过负荷的反应。理由是
其在研究中发现，CHC患者的血清 hepcidin水平只
与反映铁负荷的指标有相关性，而与肝功能、病毒
感染程度，以及肝纤维化状态和血清白蛋白等反应
肝脏病理和肝功能的指标均不相关 [25]。
为了直接观察 HCV是否以及如何对铁稳态和
hepcidin表达产生影响，一些学者利用 HCV复制子
系统转染细胞和小鼠，结果发现可能存在多种介
导 HCV对肝 hepcidinn mRNA表达产生影响的机
制 [26-28]。HCV可以增强肝细胞内的组蛋白去乙酰
酶活性 (histone deacetylase, HDAC)，进而抑制 hepcidin
正向转录调控因子 C/EBP α和信号转导蛋白和转
录激活物 -3(signal transducers and activators of tran-
scription-3, STAT3)与 hepcidin启动子的结合力，同
时，HCV诱导的活性氧族 (reactive oxygen species,
ROS)还可以通过稳定 HIF-1α和 HIF-2α的表达来
抑制 hepcidin的转录，且这两种作用均可被抗氧化
剂所阻断 [26]。HCV病毒还可以引起肝脏 C/EBP同
源体合成增加，进而抑制 C/EBP的 DNA结合活性，
同样起到下调 hepcidin mRNA表达的作用 [27]。除了
直接的转录调控作用，HCV还可以影响白细胞介
素 -6(interleukin-6, IL-6)诱导的 STAT3抑制因子，
细胞因子信号抑制因子 1和 3(suppressor of cytokine
signaling, SOCS)的表达，增强这一负反馈机制对
IL-6促 hepcidin表达的抑制作用 [28]。这些发现提示
HCV对 hepcidin具有负向的转录调控作用，但仍无
法完全解释前面所述临床研究中存在的巨大分歧。
HCV感染后发生铁过负荷的启动因素，尤其是
HCV对 hepcidin的影响及其在铁过负荷中的作用，
仍有待于进一步研究。
3　胰岛素
有研究发现，已确诊多年的 2型糖尿病 (type 2
diabetes mellitus, DMT2)患者血清的铁蛋白和非转
铁蛋白结合铁水平均显著高于新发病例 [29]，而用药
物改善胰岛素敏感性后可以显著降低糖尿病患者的
铁负荷 [30]，这提示 DMT2患者的铁过负荷很有可
能与糖尿病本身的病理生理改变存在某种联系。此
外，流行病学调查发现，DMT2患者在血清铁蛋白
水平升高的同时，伴有血清prohepcidin水平的降低 [31]。
最近，本课题组在一项临床调查中观察了 293例不
同阶段糖尿病患者的铁稳态情况，发现在糖耐量受
损期患者就已经存在铁过负荷，其程度甚至高于糖
尿病阶段，并且这些患者的胰岛素敏感性和 hepcidin
表达呈显著负相关 [32]。这些发现进一步提示糖尿病
发生过程中可能因为 hepcidin或其他铁调控因子表
达量或活性改变进而影响了机体铁代谢。法国的 Le
Guenno等 [33]观察了胰岛素抵抗 (insulin resistance,
IR)对大鼠铁稳态的影响后提出，Hb合成增加可能
是 IR影响铁稳态的机制之一。但临床调查显示，
糖尿病患者及其临床前期高危人群 Hb和 RBC计数
水平的变化并不显著 [34]，这可能是由于 IR反应存
在种属差异所致。因此，尚不能将 Hb合成增加作
为糖尿病发生铁过负荷的主要原因。有细胞实验证
实，细胞外信号调节激酶 1/2(extracellular signal-
regulated kinase1/2, ERK1/2)磷酸化抑制剂 U0126可
以有效阻断骨形态发生蛋白 -2(bone morphogenetic
protein-2, BMP-2)对 HepG2中 furin(弗林蛋白酶 )
蛋白时间 -剂量依赖性的促表达作用，从而抑制和
阻碍 prohepcidin和 BMP家族蛋白的成熟进程，下
调 hepcidin mRNA表达水平 [35]；磷脂酰肌醇 3-激
酶 (phosphatidylinositol 3-kinase, PI-3K)抑制剂 LY-
294002同样可以显著降低 HepG2中 hepcidin mRNA
表达水平，但具体机制尚不清楚 [36]。然而，促分裂
原 活 化 蛋 白 激 酶 (mitogen-activated protein kinase，
MAPK)和 PI-3K通路都是胰岛素下游细胞信号通路，
是否胰岛素及其下游通路可能与 hepcidin这一系统性
铁代谢核心调控因子间存在某种联系，并成为 DMT2
发生铁紊乱的病理生理基础是值得探索的问题。
4　白细胞介素-6
Hepcidin的表达与炎症反应有关。炎症，尤其
是短时间内的剧烈炎症反应，可以明显抑制肠道摄
铁，造成巨噬细胞内铁潴留，从而导致血铁水平降
低，出现低血铁症 [5]。炎症对铁稳态的这一作用被
认为可能是机体的一种自动防御反应，通过降低血
铁起到抑菌作用。
研究表明，白细胞介素 -6(interleukin-6, IL-6)
是介导炎症过程中的 hepcidin反应的主要因子 [37]。
用 IL-6和脂多糖 (lipopolysaccharide, LPS)刺激的巨
噬细胞上清液可以直接诱导人肝细胞和肝细胞系
hepcidin的表达 [37]，给志愿者注射 IL-6后，数小时
内便可观察到其尿液中 hepcidin平均升高 7倍以上，
王贺阳，等：Hepcidin非铁调控因子研究进展第8期 771
同时伴有血铁和转铁蛋白饱和度下降 [38]。Wrighting
和 Andrews[39]通过对 hepcidin启动子区域中 10段
保守序列依次进行点突变处理，发现含有 STAT家
族蛋白结合位点的区域发生突变后能够阻断 IL-6对
hepcidin的诱导表达作用，并进一步研究证实了是
STAT3介导了 IL-6对 hepcidin的调控作用 [40]。IL-6/
STAT3通路同时依赖于 BMPs/HJV (hemojuvelin)通
路的共活化，BMPs 抑制剂、sHJV(soluble HJV)以
及肝脏特异性敲除 SMAD4都可以显著抑制 hepcidin
对 IL-6的反应 [41]，但至今尚不清楚这两条通路之
间发生联系的具体细节。除 IL-6外，还发现 TNF-α、
IFN-γ分别可以诱导人淋巴细胞和支气管表皮细胞
中 hepcidin的表达 [42-43]，TNF-α还可以下调肝癌细
胞株 Hep3B中 hepcidin转录水平 [19]，TNF-α的这
种组织特异性调控作用的机制及其意义有待进一步
明确。本课题组在研究中发现，IL-6除了影响炎症
状态的机体铁稳态之外，还可能是导致机体应激反
应铁代谢紊乱的重要因素之一。心理应激大鼠血清
铁水平明显降低，而肝脏和部分脑区 (诸如海马、
纹状体和前额皮质 )出现铁沉积 [45-47]，同时伴有大
鼠血清 IL-6水平升高 [47]，应用 IL-6受体拮抗剂可
以显著缓解应激引起的 hepcidin水平升高和铁在体
内的重新分布。
从广义上看，炎症也是一种应激，所以两者对
铁稳态的影响和调控机制存在相似之处不足为奇。
问题是，应激机体铁稳态的改变已被证实可影响血
红蛋白的合成和肝、脑铁过负荷 [45-47]，炎症状态铁
代谢变化是否也具有类似或者更大的负面作用，由
于其涉及到诸如肥胖、糖尿病、非酒精性脂肪肝等
常见慢性疾病的病理过程，因此值得关注。
5　骨形态发生蛋白
骨形态发生蛋白 (bone morphogenetic protein,
BMP)家族是影响细胞增殖、分化和组织发展的一
类重要蛋白 [48]。这一看似与铁代谢并无关联的蛋白，
近年来已被证实在 hepcidin表达调控中发挥着极为
重要的作用。不少研究表明，在 BMP家族中，BMP-
2、-4、-6和 -9均能诱导原代培养肝细胞和肝细胞
系 hepcidin 表达，而且作用强度明显大于 IL-6[49]。
在 HFE和 (或 )TfR2敲除的肝细胞系中，BMPs仍
能正常促进 hepcidin mRNA的合成 [49]，表明 BMPs
的调节作用不依赖于 holo-Tf/TfR2/HFE通路。近期
的研究发现，BMPs受体还参与铁对 hepcidin的调控
过程。Lin等 [50]研究指出，用 BMP2/4的抑制剂
noggin、特异性抗体和 sHJV可以明显阻断 holo-Tf
对 hepcidin的诱导作用，但对 BMP9的促表达作用
则没有影响。研究发现，BMP9是通过 HJV之外的
其他 BMP(共 )受体发挥作用 [51]，其中包括转化生
长因子 -β(transforming growth factor-β, TGF-β)受体
家族Ⅰ型受体中的激活素受体样激酶 1 (activin
receptor-like kinase 1, ALK1)和Ⅱ型受体中的激活素
受体 IIA (activin receptor IIA, ActRIIA)以及 BMP受
体 II(BMP receptor II, BMPRII)。上述结果提示，
BMPs可能通过两条信号通路调控 hepcidin的表达：
其一由 BMP-2/4/BMPR/HJV构成，这一复合物很
可能又与 holo-Tf/TfR2/HFE组成更为复杂的启动结
构，从而介导 holo-Tf对 hepcidin的诱导表达；其
二则由 BMP9/BMPRII/ALK1构成。上述两条通路
最终都是通过 SMADs家族蛋白来调控 hepcidin表
达的 [41,52]，BMPs先通过磷酸化激活 SMAD1/5/8复
合物，后者再与 SMAD4结合并具有转录调控功能，
SMAD4在 BMP反应元件 (BMP responsive elements,
BREs)区域与 hepcidin启动子结合，使其组蛋白在
K4位点发生甲基化，从而增强启动子转录活性，
诱导 hepcidin表达。SMAD4敲除的肝细胞中 BMP-4
不能诱导 hepcidin表达，而发生 SMAD4突变的小
鼠 hepcidin表达显著降低且不能对右旋糖酐铁刺激
做出反应。
尽管目前尚未证实除 HH外有哪些疾病与
BMPs通路障碍出现铁过负荷有关，但已有人研究
报道在一些伴有铁稳态改变的疾病中 BMPs及其通
路下游分子表达水平发生了改变。Aigner等 [53]发
现存在铁过负荷的非酒精性脂肪肝 (nonalcoholic
fatty liver disease, NFALD)患者的肝脏和血清中 HJV
mRNA表达明显降低，且可能与 TNF-a升高有关。
但由于作者同时还检测到 hepcidin mRNA含量增
加，使得 HJV表达变化是否最终发挥了生物学功
能产生了疑义。Son等 [54]在一项包含 172名糖尿病
患者的临床研究中检测到患者的血清 BMP-4水平
与收缩压、甘油三酯、自由脂肪酸和一些心血管危
险因子显著负相关，但与正常人群的差别不大。一
项探讨炎性肠病 (IBD)伴发贫血原因的研究结果显
示，IBD患者血清 IL-6和 BMP-6水平升高， hepcidin
表达增加抑制了肠铁吸收，研究人员认为其很可能
是贫血发生的重要原因之一 [49]。
6　瘦素、PPARα和类视红素
与前文所述的铁过负荷不同，近年来有研究者
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报道肥胖患者常常处于铁缺乏状态，而瘦素 (leptin)
介导的 hepcidin升高可能是其主要原因。然而，观
察到的肥胖患者数项反映铁营养状况指标的变化相
互矛盾 [56-57]，例如研究发现在血清铁、转铁蛋白饱
和度降低，sTfR升高的同时，肥胖患者的血清铁蛋
白水平明显高于正常人群或对照组。这一矛盾是否
因肥胖患者的亚炎症状态对血清铁蛋白产生影响所
致，需要在较大规模的流行病学调查中通过矫正诸
如 IL-6、CRP等炎介因子后进行澄清。有意思的是，
虽然肥胖患者铁稳态是否变化尚未确定，但对其血
清 hepcidin水平明显升高，并与 BMI (body mass
index, 体重指数 )呈正相关的结论却无歧义 [57]。多
项研究均发现瘦素与 hepcidin呈显著正相关。利用
HuH7细胞证实，瘦素可以增强hepcidin启动子活性，
显著上调 hepcidin mRNA的表达，并且这一作用可
被 c-Jun氨基末端激酶 -2(c-Jun N-terminal kinase-2,
JAK2)抑制剂和无结合活性的 STAT3突变蛋白阻
断 [58]。上述研究结果提示 JAK2/STAT3通路可能是
介导瘦素调控 hepcidin表达的重要通路。最新研究
证实，肥胖患者脂肪组织中 HJV mRNA和蛋白表
达水平升高，血清中 sHJV含量增加 [59]，而瘦素也
参与骨形成和分化的调控过程。综上所述，提示瘦
素有可能通过 BMPs/HJV通路间接影响 hepcidin
表达。
除瘦素之外，近年来的研究还发现一些脂肪代
谢相关基因可能与 hepcidin表达相关，并参与某些
疾病的铁紊乱发生过程。有研究者发现非酒精性脂
肪肝 (non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)患者
普遍存在铁代谢紊乱 [60]。进一步的研究显示，单纯
肝脂肪变性 (simple steatosis，SS)患者的铁紊乱尚
不显著，但随着病情从 SS进展至非酒精性脂肪性
肝炎 (nonalcoholic steatohepatitis, NASH)，肝铁沉积
逐渐加重，并且与病情的严重程度呈显著正相关
性 [61-62]，这一病理变化可能与TfR2的表达变化有关，
过氧化物酶体增殖物激活受体α(peroxisome prolifera-
tive activated receptor α, PPARα)和类视红素可能是
介导这一过程的重要因素。比较 SS和 NASH患者，
后者的 TfR2、hepcidin 指数明显下降，与 PPARα
升高之间存在显著的负相关性 [61]。因此，有学者提
出，铁过负荷随病情进展而加重是由于 TfR2表达
下降，继而导致 hepcidin对铁超载的反应能力降低
所致，而 PPARα可能也参与了 hepcidin表达调控。
另有学者发现，TfR2、hepcidin并未随病情进展出
现下降，而是从 SS阶段就显著高于正常人群，并
与类视红素代谢基因呈现显著的正相关性，因此提
出可能是类视红素参与介导的 TfR2升高导致了铁
过负荷 [62]。但有研究者提出异议称，在动物和细胞
实验中证实类视红素可以抑制铁诱发的氧化应
激 [63]，同时发现其可以不同程度地下调 HJV和
TfR2表达，但并未就 hepcidin在其中的变化和作用
做进一步的研究和探讨。因此，类视红素对 hepcidin
表达和铁稳态的影响需要更多的研究证据加以确认。
7　展望
多种慢性疾病患者存在铁过负荷已经得到公
认。迄今为止，有关 hepcidin非铁调控机制的研究
结果表明，存在于多种慢性病过程中的铁过负荷可
能是疾病的一种“并发症”，并作为促使病情加重
的原因之一，在病程演进中形成恶性循环。目前，
临床对严重铁过负荷的患者采用的主要治疗手段是
使用铁螯合剂和静脉切开放血，两者都因具有不同
程度的副作用而致使其在临床运用中受到一定的限
制。因此，进一步深入探讨 hepcidin非铁调控因子
的作用机制，发掘潜在的药靶，可能为严重铁过负
荷患者的去铁治疗提供新的有效手段。另外，铁既
是机体必需的微量元素，过多又具有严重的细胞毒
性，可加速加重多种常见慢性病的疾病过程，因此，
对于肥胖、糖尿病、非酒精性脂肪肝等容易出现铁
代谢紊乱的慢性疾病患者提供适宜的铁推荐摄入量
显得尤为重要，hepcidin非铁调控因子的研究可能
为上述患者是否需要采取以及何时采取限铁饮食提
供科学依据。
[参　考　文　献]
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