全 文 ：生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
第 20卷 第 4期
2008年 8月
Vol. 20, No. 4
Aug., 2008
小肠铁释放机制及相关疾病研究进展
郭　佩，陈伟斌，张　洁，常彦忠，段相林*
（河北师范大学生命科学学院，动物细胞铁代谢研究室，石家庄 0500 16）
摘　要：铁是生物体必需的微量元素。铁缺乏和铁过载均会导致铁代谢紊乱相关疾病，因此有关机体
铁水平稳态的调节机制已成为了目前铁代谢领域的研究热点。小肠吸收细胞是调节肠铁吸收、肠铁释
放，以及维持机体铁稳态的重要部位。最新的研究表明，铁从小肠吸收细胞基底端释放入血液循环，
主要是由膜铁转运蛋白(ferroportin1, Fp1)介导，并在膜铁转运辅助蛋白(haphaestin, Hp)和铜蓝蛋白
(ceruloplasmin, Cp)的参与下完成。其中 Fp1在小肠铁释放过程中起着至关重要的作用。本文重点阐述
铁释放相关蛋白 Fp1的作用机制及其调节机制，并详细介绍 Fp1基因突变导致的铁代谢相关疾病方面的
最新研究进展。
关键词：小肠吸收细胞；铁释放；膜铁转运蛋白；h e p c i d i n；铜蓝蛋白
中图分类号：R329.25；Q584；R322.45　　文献标识码：A
The research for the iron release mechanism and the related disorders in
intestinal absorptive cell
GUO Pei, CHEN Wei-bin, ZHANG Jie, CHANG Yan-zhong, DUAN Xiang-lin *
( Laboratory for Iron Mechanism, Department of Biology, Hebei Normal University, Shijiazhuang 050016, China)
Abstract: Iron is a trace element essential for life. Both iron deficiency and iron overload can lead to iron
metabolism disorders. The maintenance mechanism of iron homeostasis has become the hotspot in iron
metabolism.Intestinal absorption cell is the key region for iron uptake, iron release and the maintenance of iron
homeostasis. Recent study discovered that the release of iron from intestinal absorption cell to the circulation
mainly depends on Fp1 (ferroportin1), and also needs the involvement of Hp(haphaestin)and Cp (ceruloplasmin).
This review will put the emphasis on how iron release from intestinal absorption cell and then transfer to the
circulation, iron metabolism disorders caused by Fp1, Hp and Cp mutations and the newly research progress of
them.
Key words: intestinal absorption cell; iron release; Fp1(ferroportin1); hepcidin; Cp (ceruloplasmin)
文章编号 ：1004-0374(2008)04-0651-06
小肠吸收细胞是肠铁吸收的重要细胞，长期以
来，众多科学家都致力于小肠吸收细胞的铁摄取、
释放和机体铁稳态分子机制的研究，以期为揭示铁
代谢相关疾病的发病机理并为临床治疗铁代谢疾病提
供科学依据。多年来，有关吸收细胞的铁吸收和释
放机制一直是未解之谜，直到最近几年，随着对铁
转运相关蛋白，如二价金属离子转运体(divalent metal
transporter1，DMT1)、膜铁转运蛋白(ferroportin1，
Fp1)、膜铁转运辅助蛋白(haphaestin, Hp）、铜蓝蛋
白(ceruloplasmin, Cp)及十二指肠细胞色素b (duodenal
收稿日期：2008-02-22；修回日期：2008-05-07
基金项目：河北省自然科学基金(C2006000155)
*通讯作者：E-mail：xlduan0311@163.com
cytochrome b, Dcyt b)等相关蛋白的不断深入研究，
使肠铁吸收及释放的调节机制有了突破性进展。
1　小肠吸收细胞的铁释放机制
已有的研究证实了食物中的铁包括血红素铁(有
机铁，主要存在于肉类食物中)和非血红素铁(无机
铁，主要存在于蔬菜和谷类等食物中)两种，血红
652 生命科学 第20卷
素铁主要由亚铁血红素携带蛋白 1(heme carrier pro-
tein 1，HCP-1)[1] 转运进入小肠吸收细胞内，然后
再被亚铁血红素加氧酶(heme oxygenase, HO)降解成
为 Fe2+；非血红素铁中的 Fe3+先被 Dcytb还原成
Fe2+，再由小肠吸收细胞游离端胞膜上的DMT1经
囊泡运输和载体运输方式转运入吸收细胞内。进入
吸收细胞内的 Fe2+经过胞内贮存或直接转运到吸收
细胞基底端，并与吸收细胞基底端胞膜上的 Fp1结
合并转运出胞外。到胞外的 Fe2+再被Hp和 Cp催化
为 F e 3+，并进入血液循环。
早在 1948年，Holmberg 和 Laurell从猪血清中
分离出Cp。人的Cp是由 1 046个氨基酸组成的单一
多肽链，相对分子质量约为 132k，过去人们一直认
为Cp是小肠吸收细胞释放铁的关键蛋白。然而，敲
除Cp基因的小鼠仍然能够从肠腔中自由地吸收铁[2]，
由此可见，小肠存在其他的类似于Cp的蛋白。1999
年，Vulpe等[3]在研究性连贫血(sex-linked anemia,
sla)小鼠时发现小肠吸收细胞摄取铁的功能正常，
但是由于其释放铁功能受阻，而使铁积累在吸收细
胞内，导致机体铁缺乏，并检测发现缺陷基因编码
一种新的蛋白Hp。人的Hp是由 1 158个氨基酸组成
的蛋白质，相对分子质量约为 150k。Hp作为一种
膜蛋白，在机体主要分布在小肠，而在其他组织，
如脾、肝、肺和胎盘表达很少。由于 Hp仅存在一
个跨膜结构域，因此，推测它可能不是小肠吸收细
胞从胞内向胞外转运铁的分子[4,5]。
2000年，国际上三个研究小组几乎同时分离鉴
定了编码能承担铁跨越吸收细胞基部胞膜蛋白的基
因。首先Donovan等[6]采用定位克隆的方法从低血
色素贫血的斑马鱼中分离鉴定出了导致该病的基
因， 命名为Fp1。同时，Abboud和Haile [7]及McKie
等[8]也分别用指数富集配体系统进化技术和消减杂交
法鉴定了该基因，并分别命名为MTP1(metal trans-
port protein1, MTP1)和 IREG1(iron-regulated transporter1,
IREG1)。
目前斑马鱼、非洲爪蟾、小鼠、大鼠和人的
Fp1 的 cDNA已被克隆。人、小鼠和大鼠的 Fp1序
列同源性大于 90%。人的 Fp1基因定位于 2号染色
体上, 长度 20kb, 含 8个外显子。Fp1 mRNA的 5
末端非翻译区含有一个典型的铁反应元件 IRE(iron
response element, IRE)，IRE可以通过与铁调节蛋白
IRP(iron regulatory protein, IRP)结合参与 Fp1翻译水
平的调节。 Fp1 mRNA编码由 571个氨基酸组成的
膜蛋白，经序列分析显示 Fp1有 12个跨膜结构域、
1个还原酶位点和 1个基底端定位信号。关于Fp1以
何种形式存在于胞膜上争议颇多。Pignatti等[9]研究
发现 Fp1在小鼠肝脏和脾脏主要以单体形式存在。
Canonne-Hergaux等[10]也研究证实Fp1在小鼠十二指
肠和巨噬细胞(肝脏和脾脏)的相对分子质量在 63－
70 k之间，比最初根据氨基酸数目计算得到的相对
分子质量 62k要大，这一结果与十二指肠和巨噬细
胞 Fp1经过复杂的 N-糖基化修饰(翻译后调节机制)
相一致，由此也可推断 Fp1在小肠吸收细胞可能是
以单体形式存在。De Domenico等[11]发现大鼠神经
胶质瘤C6细胞和小鼠骨髓巨噬细胞的Fp1是以一种
二聚体形式存在于胞膜上。以上实验结果说明在不
同的组织器官 Fp1的存在形式有差异。
Fp1在机体广泛分布，除了小肠(主要在十二指
肠分布)、肝脏(主要是分布在枯否氏细胞、少量在
肝实质细胞)和脾脏(巨噬细胞)以外，在胎盘、肾、
心脏、肌肉、肺和脑等部位也见其分布。以往研
究发现，在小肠 Fp1 主要分布于十二指肠吸收细胞
基底端的胞膜中，从十二指肠到结肠，Fp1 表达递
减，此分布特点与肠对铁的吸收功能相一致。研究
表明，将非洲爪蛙卵母细胞预先负载 55Fe，然后分
别注射 Fp1和 DMT1的 cRNA，在Cp 和 Tf的存在
下，注射了 Fp1 cRNA的卵母细胞将 80%的 55Fe释放
出来，而注射DMT1 cRNA的卵母细胞则极少释放
55Fe[8]。Donovan等[6]也证实表达 Fp1的卵母细胞释
放铁的量比不表达 Fp1的至少要高 5倍。上述实验
结果表明 Fp1具有将铁从细胞中释放出来的重要作
用。Donovan等[12]研究发现直接敲除 Fp1基因会导
致小鼠胚胎不能够存活。因此，Fp1是细胞铁释放
唯一的蛋白，在小肠主要负责将吸收细胞内的铁从
吸收细胞基底端释放到胞外。关于 Fp1在十二指肠
是否有别的作用一直不太清楚。最近研究者发现铁
缺乏的大鼠小肠吸收细胞中 Fp1除了在吸收细胞基
底部胞质以及吸收细胞侧面的胞膜中强表达外，也
在吸收细胞游离面的纹状缘上表达。采用阻断抗体
(blocking antibody,可以中断 Fp1的功能)来研究 Fp1
对 IEC-6 (intestinal epithelial cell line)、Caco-2以及
新鲜分离的大鼠十二指肠吸收细胞的铁摄取及铁释
放的影响。阻断抗体处理后发现铁摄取降低了 40%
－ 50%。上述实验结果说明 Fp1除了在基底端分布
负责铁的释放外，还可能在吸收细胞游离面通过改
变DMT1的活性来改变吸收细胞对铁的摄取[13]。
653第4期 郭　佩，等：小肠铁释放机制及相关疾病研究进展
2　小肠吸收细胞铁释放的调节机制
以往研究表明 Fp1的表达受铁、炎症和发育状
态的影响[14-17]。Fp1的mRNA 5端非翻译区有 IRE，
在铁缺乏时，IRE可以与 IRP紧密结合形成 IRE/IRP
复合物，从而阻止 Fp1 mRNA的翻译。离体研究发
现用去铁敏DFO(desferrioxamine，DFO)处理猴肾成
纤维细胞(COS7细胞)发现 Fp1受铁水平调节[7]。此
外，在HepG2和 Caco-2细胞中将 IRE敲除会导致
Fp1的表达不受铁的控制[18]。以上正反两方面的实
验结果说明离体状态下 Fp1的表达通过 IRE-IRP机
制受铁水平的调节。与之相反，在体研究发现在铁
缺乏(如提供低铁饮食)，Fp1的翻译本应该受到抑
制，结果却发现 Fp1在十二指肠吸收细胞中的表达
增加，铁过载(如注射右旋糖苷铁)却会使 Fp1的表
达降低[7]。因此，在体小肠 Fp1的表达并不受 IRE/
IRP的调节，并且在铁缺乏小鼠的胎盘中 Fp1的表
达无明显的变化[19]，但是肝脏枯否氏细胞 Fp1的表
达受 IRE-IRP的调节[7]。这些结果表明机体存在独
立于 IRE-IRP调节机制之外的 Fp1调节通路。
hepcidin，一种富含半胱氨酸的抗菌多肽，首
先是在 2000年由Krause等[20]从人的尿中分离得到，
随后在 2001年由 Park等[21]从人血液中分离，并将
其命名为 hepcidin。研究表明 hepcidin是由肝脏分
泌，有 20、22和 25个氨基酸多肽等三种组成形式,
相对分子质量介于 2－3 k之间。其中 20和 25个氨
基酸的多肽是hepcidin的主要存在形式，并在维持机
体铁动态平衡中起着必不可少的作用。小鼠 hepcidin
基因位于第 7号染色体上，由3个外显子和 2个内含
子组成。其中第三个外显子编码了hepcidin的氨基酸
序列。目前人们认为 hepcidin主要通过 IL-6/STAT3
和 BMP/HJV两种途径[22]受转录水平的调控，但是，
其精确的调节机制还不清楚。最近普遍认为 Fp1是
hepcidin 的靶分子[23]，hepcidin的表达量受机体铁水
平调控，hepcidin通过与 Fp1的直接作用，调控 Fp1
的表达量，进而控制肠铁吸收及铁的循环再利用，
从而实现机体内的铁稳态。本实验室刘晓志等采用
荧光共振能量转移技术(fluorescence resonance energy
transfer, FRET)技术，在转染表达 Fp1-YFP的动物细
胞培养液中，加入纯化的 hepcidin-CFP，激光共聚
焦显微镜结果显示 hepcidin与 Fp1之间发生了相互作
用。同时也观察到两种蛋白发生相互作用后 Fp1由
细胞膜转移到细胞质中分布。然而，hepcidin到底
是如何与 Fp1结合进而导致其内化和降解的呢？
最新研究发现 Fp1 与 hepcidin结合后，Fp1酪
氨酸残基在质膜上会发生短暂的磷酸化，并发现质
膜内相邻的两个酪氨酸残基为磷酸化位点，两者突
变后会阻止 hepcidin介导的 Fp1的内化[24]。人类 Fp1
的许多突变体由于缺少或削弱的磷酸化而内化速率降
低或不能内化。一旦内化，Fp1会去磷酸化进而发
生泛素化。失去泛素化能力的Fp1不会阻止hepcidin
诱导的内化，但是会阻止 Fp1的降解。通过 siRNA
技术将负责囊泡运输的蛋白功能抑制后，会减少溶
酶体中 Fp1的量，这一结果说明泛素化的 Fp1以小
囊泡的形式运输最终在溶酶体中降解。但是 Fp1与
hepcidin结合发生在胞内还是胞外？Fp1的许多突变
体到底是如何影响到磷酸化进程，进而对hepcidin内
化作用不敏感，其具体的作用机制还不清楚。
3　Fp1和 Cp表达异常与铁代谢相关疾病
3.1　 Fp1表达异常与临床疾病　Fp1一个等位基因
错义突变(目前还没有发现Fp1的无义突变)会导致机
体铁代谢紊乱，人们称其为 F p1 疾病，简称 F D
(ferroportin1 disease），又称为Ⅳ型遗传性血色素
沉着症。FD为遗传性铁过载疾病之一，遗传性血
色素沉着症分为常染色体隐性和常染色体显性疾病
两种，常染色体隐性突变导致的疾病包括如下与铁
代谢相关的基因，如HFE[25]、TfR2(transferrin re-
ceptor 2, TfR2)[26]、hepcidin、HJV(hemojuvelin，
HJV)[27]、Tf(transferrin，Tf)[28]和 Cp(ceruloplasmin，
Cp)[29] 等。最早发现的是与HFE基因突变相关的遗
传性血色素沉着症HH(hereditary hemochromatosis，
HH）。HH在欧洲人中较为常见，患者血浆铁逐渐
缓慢地增加，导致成年机体实质性组织中的铁积
累，尤其是肝实质细胞，最终造成器官病变。1999
年，Pietrangelo等[30]发现一种与HFE基因(位于 6号
染色体短臂 6p21.3)C282Y(半胱氨酸变为酪氨酸)突
变不同的，由SLC40A1基因编码的常染色体显性遗
传性铁过载疾病，称为 Fp1疾病(位于 2q32)。Fp1
疾病的一些患者表现出与经典的 HH 相似的症状，
血清转铁蛋白饱和度较高，主要在肝实质细胞出现
铁积累；而有些患者表现出与HH明显不同的临床
症状，发病早期血清铁蛋白增加，血清转铁蛋白饱
和度低于或处于正常水平，肝脏枯否氏细胞铁沉
积，并且此类患者对放血的耐受性很低。
Fp1疾病可分为两种类型。目前已有许多 Fp1
基因的突变体[31]被识别，根据结构预测人们一致认
为大多数突变区域位于第 1－ 5跨膜结构域，这个
654 生命科学 第20卷
区域可能包括铁的结合位点，也可能具有铁转运活
性或者是与铁从细胞中释放相关的某些蛋白质的功能
性结合位点(hepcidin?)。人们最为感兴趣的是这些突
变体是否具有转运铁的功能以及是否会对 hepcidin的
调节作用敏感。第一种类型(gain of function mutation)　：
Fp1铁转运能力降低，并且对 hepcidin的内化作用不
敏感，临床表现为转铁蛋白饱和度增加，血清铁蛋
白水平适度增加以及肝实质细胞铁积累。通过放血
可以减少肝实质细胞铁积累，肝脏的铁可以通过
Fp1动员。其中 Fp1 C326S突变体对 hepcidin的内化
作用完全不敏感，因此症状更为严重，表现为铁在
肝实质细胞的大量聚集[32]。第二种类型(loss of func-
tion mutation) ：Fp1不能正常的定位在细胞表面，或
者能正常定位但是其铁转运能力降低或丧失，临床
表现为转铁蛋白饱和度正常或降低，血清铁蛋白水
平升高，肝脏枯否氏细胞出现铁沉积。若采用连续
放血的治疗方法会导致患者出现严重的贫血症状，
肝脏铁储存不能被动员。
近年来，有许多 Fp1基因的突变体被发现，下
面将介绍几种最新发现的Fp1突变体。Wallace等[33]
从一名 72岁英国患者(转铁蛋白饱和度为 90%，血
清铁蛋白为1 900µg/L)中发现Fp1基因的另一新的突
变体，在 Fp1外显子 7编码序列的 1014位上的T被
G所替换，使 338位的密码子从AGT变为AGG，其
编码的蛋白质由丝氨酸变为精氨酸(S338R)。患者的临
床症状：患者转铁蛋白饱和度增加，血清铁蛋白水
平适度增加以及肝实质细胞中铁积累。分别用野生
型以及S338R突变体来转染Caco-2细胞和HEK-293
细胞，发现 S338R突变体仍旧定位在细胞的表面并
且具有铁转运的活性。上述实验表明 S338R突变导
致的疾病为第一种类型，发病原因在于 F p 1 对
hepcidin的内化作用不敏感。Zohn等[34]研究发现 ffe
(flatiron，ffe)小鼠患有第二种类型的 Fp1疾病，推
测在其第 1 位跨膜结构域的精氨酸被组氨酸替代
(H32R)，H32R突变的 Fp1不能定位到细胞表面，
体外研究表明，此突变体能够明显地抑制 Fp1正常
的生理功能，起着显著的负调节作用。此外，
Andrews[35]推测功能性的Fp1是一个二聚体或多聚体
形式，突变形式与野生形式共同影响它的定位。
Girelli和Kaplan[36]研究发现59岁的男性患者(转铁蛋
白饱和度为 74.8%，血清铁蛋白为 9 000µg/L)，巨
噬细胞出现明显的铁积累。发现该患者又一新的杂
合 L233P突变，突变后 Fp1不能定位到细胞表面，
对 hepcidin的敏感性降低。斑马鱼 Fpn L233P突变
会导致慢性炎症性贫血以及巨噬细胞铁积累。由此
推测该患者患有第二种类型 Fp1疾病。他们还发现
59岁的女性患者(转铁蛋白饱和度22.7%, 血清铁蛋白
1 771µg/L)，巨噬细胞铁积累，但是能够忍受连续
放血。发现该患者有一新的杂合 I152F突变，此突
变体能定为到细胞表面，能与 hepcidin正常结合，
但是铁转运能力明显下降。它是迄今为止发现的唯
一不属于以上两种类型的病例。
一般HH患者血清铁蛋白水平高于1 000µg/L时
需采用放血治疗，尽管放血是一种有效的治疗手
段，但是 Fp1疾病患者不能忍受连续一周放血，并
且会很快出现轻度贫血和转铁蛋白饱和度的降低，
血清铁蛋白水平仍旧维持较高水平。目前关于 Fp1
疾病的治疗经验不足，但是与其他类型的 HH 相
比，其治疗方案要求不是很严格，因为巨噬细胞内
的铁一般不会引起组织损伤，并且一些患者可以忍
受放血治疗。
综上所述，Fp1在将铁从吸收细胞释放进入血
液循环这一环节中发挥不可替代的作用。Fp1基因
突变会引起 Fp1疾病，突变的 Fp1的行为决定了患
者的临床、生物学以及病理学症状。在体以及离体
的分子表达研究对于区分进而治疗这些疾病具有非
常重要的意义。
3.2　Cp表达异常与临床疾病　1987 年，Miyajima
等[37]首次报道了一位52岁日本妇女无铜蓝蛋白血症
患者的症状。无铜蓝蛋白血症是由于 Cp基因发生
突变产生的一种常染色体隐性铁过载疾病，临床表
现为患者组织器官，如脑、肝脏、脾脏和胰脏等
出现铁积累，并伴有糖尿病、视网膜退行病变、轻
微的缺铁性贫血以及神经学症状。研究发现，神经
病理学特征通常发生在40岁以后，大量的铁沉积在
基底核和视网膜上。由于铁在胰腺组织的沉积，导
致患者在中年时期即发展成为糖尿病[38]。2007年，
Chitaley等[39]研究发现 Cp的增加会削弱糖尿病患者
血管内皮细胞的功能，进而导致心血管疾病。
研究发现无铜蓝蛋白血症患者血清Cp缺乏，血
清铁降低，转铁蛋白饱和度正常或降低，血清铁蛋
白增加。发病原因为 Cp的早期翻译发生中断[40,41]，
缺少可以结合铜的催化中心的 C-末端氨基酸配体，
导致 Cp不具备亚铁氧化酶活性等生理功能。Harris
等[42]、Jeong等[43]，以及 Yamamoto等[44]分别建立
了铜蓝蛋白基因敲除 Cp-/-(Cp gene knock out，Cp-/-)
655第4期 郭　佩，等：小肠铁释放机制及相关疾病研究进展
小鼠模型，Cp-/-小鼠为研究人类无铜蓝蛋白血症提
供理想的动物模型，成为寻找无铜蓝蛋白血症有效
的治疗手段的基础，更为研究铁超载的病理机制提
供了新的方法。
最新研究表明无铜蓝蛋白血症脑内铁积累与
GPI-锚定形式的Cp缺失造成的Fp1水平异常有关[45]。
在脊椎动物中亚铁氧化酶 Cp和Hp可以氧化 Fe2+成
为 Fe3+，最新研究发现 Cp和Hp具有稳定细胞表面
Fp1的作用。抑制Cp的活性和合成会阻止 Fp1在神
经胶质瘤细胞、星形胶质细胞以及巨噬细胞的稳
定，降低铁释放。Fp1负责将 Fe2+通过胞膜转运到
胞外，在 Cp不存在的情况，铁会滞留在 Fp1通道
中，从而影响 Fp1 的构象，导致泛素化，最终导
致 Fp1的内化和降解。这一结果表明 Fp1的内化可
能有除了 hepcidin以外的调节因素。在内源性Cp不
存在情况下，外在的亚铁氧化酶能够保持 Fp1在细
胞表面的表达，导致细胞铁的输出。这一研究结果
表明通过使用铁螯合剂可以增加 Fp1的表达来降低
细胞铁压力，最终达到治疗无铜蓝蛋白血症的目
的。目前还没有发现Hp基因突变所导致的铁代谢
相关疾病。
4　结语
在整个机体铁循环过程中，Fp1、Cp和Hp一
起完成铁输出的任务。Fp1 是唯一细胞铁释放蛋
白，在正常生理条件下，Fp1与 Hp一起负责肠铁
释放，在应激条件下，Cp会发生从小肠吸收细胞
胞质向基底膜的转移，与 Hp一起辅助 Fp1将铁释
放进入血液循环[46]。如果 Fp1、Hp和 Cp基因发生
突变会导致铁代谢相关疾病，影响人类的生活质
量，因此研究小肠铁释放机制对于治疗疾病具有重
要的指导意义。
[参　考　文　献]
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