全 文 ：中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 46 卷 第 14 期 2015 年 7 月 ·2062·
• 药剂与工艺 •
统计过程控制结合近红外光谱在栀子中间体纯化工艺过程批放行中的应用
研究
吴 莎 1，刘启安 2, 3，吴建雄 2, 3，靳瑞婷 2, 3，孙仙玲 2, 3，刘 茜 2, 3，毕宇安 2, 3，王振中 2, 3，萧 伟 2, 3*
1. 北京中医药大学，北京 100102
2. 江苏康缘药业股份有限公司，江苏 连云港 222001
3. 中药制药过程新技术国家重点实验室，江苏 连云港 222001
摘 要：目的 采用统计过程控制方法建立热毒宁注射液栀子中间体纯化工艺过程批放行标准，保证批间质量的均一性和稳
定性。方法 收集 48 批栀子中间体纯化溶液作为训练集样本，测定绿原酸、山栀苷、京尼平苷酸、去乙酰车叶草酸甲酯、
京尼平龙胆双糖苷、栀子苷和总酸的量；建立定量放行标准，扫描样本近红外光谱（NIRS），建立基于光谱信息的定性放行
标准。应用 Box-Behnken 实验设计制备不同工艺条件下的 17 批栀子中间体纯化溶液作为验证集，验证建立的定量标准和定
性标准的可行性。结果 建立的定量放行范围为绿原酸 5.753～6.713 mg/g、山栀苷 9.456～10.723 mg/g、京尼平苷酸 3.313～
4.401 mg/g、去乙酰车叶草酸甲酯 15.260～16.419 mg/g、京尼平龙胆双糖苷 30.529～33.473 mg/g、栀子苷 165.17～175.16 mg/g
和总酸 45.028～53.118 mg/g；建立的 NIRS 定性放行限为 Hotelling T2＝4.067 8，DModX＝1.218 8。验证集中只有第 1、5、7、
9、10、14、15、16、17 批的样本各成分的量均在定量放行控制限范围内，NIRS 信息也在定性放行控制限范围内。结论 运
用 NIRS 和统计过程控制技术相结合，建立批放行定量和定性标准，简单可行，可用于栀子中间体纯化工艺过程质量控制。
关键词：统计过程控制；近红外光谱；批放行；热毒宁注射液；绿原酸；山栀苷；京尼平苷酸；去乙酰车叶草酸甲酯；京尼
平龙胆双糖苷；栀子苷；总酸
中图分类号：R286.02 文献标志码：A 文章编号：0253 - 2670(2015)14 - 2062 - 08
DOI: 10.7501/j.issn.0253-2670.2015.14.008
Batch release control of Gardenia jasminoides intermediate purification process
based on statistical process control and near-infrared spectroscopy technology
WU Sha1, LIU Qi-an2, 3, WU Jian-xiong2, 3, JIN Rui-ting2, 3, SUN Xian-ling2, 3, LIU Qian2, 3, BI Yu-an2, 3,
WANG Zhen-zhong2, 3, XIAO Wei2, 3
1. Beijing University of Chinese Medicine, Beijing 100102, China
2. Jiangsu Kanion Pharmaceutical Co., Ltd., Lianyungang 222001, China
3. State Key Laboratory of New-tech for Chinese Medicine Pharmaceutical Process, Lianyungang 222001, China
Abstract: Objective To establish the batch release criteria of Gardenia jasminoides intermediate purification process based on
statistical process control technology in order to ensure the batch-to-batch consistency and stability. Methods Forty-eight batches of
G. jasminoides intermediate purified solution were collected as the calibration set. The content of chlorogenic acid, shanzhiside,
geniposidic acid, deacetyl asperulosidic acid methyl ester, genipin-1-β-D-gentiobioside, geniposide, and total acid were determined to
establish the quantitative release criteria. Near-infrared spectra (NIRS) were acquired to establish the qualitative release criteria.
Seventeen batches of G. jasminoides intermediate purified solution were prepared under different process conditions by the
Box-Behnken experimental design. They were regarded as the validation set to verify the feasibility of the established quantitative and
qualitative release criteria. Results The established quantitative release ranges were: chlorogenic acid 5.753—6.713 mg/g,

收稿日期：2015-02-07
基金项目：科技部重大新药创制：现代中药创新集群与数字制药技术平台（2013ZX09402203）
作者简介：吴 莎（1988—），女，博士研究生，研究方向为中药质量控制及过程分析。Tel: 13601215863 E-mail: wusha729@163.com
*通信作者 萧 伟，研究员级高级工程师，博士，研究方向为中药新药的研究与开发。Tel: (0518)81152367 E-mail: kanionlunwen@163.com
中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 46 卷 第 14 期 2015 年 7 月 ·2063·
shanzhiside 9.456—10.723 mg/g, geniposidic acid 3.313—4.401 mg/g, deacetyl asperulosidic acid methyl ester 15.260—16.419 mg/g,
genipin-1-β-D-gentiobioside 30.529— 33.473 mg/g, geniposide 165.17— 175.16 mg/g, and total acid 45.028— 53.118 mg/g,
respectively. The established qualitative release upper limits were: Hotelling T2 = 4.067 8 and DModX = 1.218 8. For sample 1, 5, 7, 9,
10, 14—17 from the validation set, the content of quality control indicators satisfied the quantitative release criteria and NIRS satisfied
the qualitative release criteria. Conclusion Based on NIRS and statistical process control technology, the developed quantitative and
qualitative release criteria are simple and feasible. They could be used for the production quality control of G. jasminoides intermediate
purification process.
Key words: statistical process control; near-infrared spectroscopy; batch release; Reduning Injection; chlorogenic acid; shanzhiside;
geniposidic acid; deacetyl asperulosidic acid methyl ester; genipin-1-β-D-gentiobioside; geniposide; total acid

中药生产是个十分复杂的动态过程，存在大量
高度相关的过程变量，如温度、压力、流量、液位
等，对这些过程变量进行及时监测和预报十分重要，
因为它们一旦失控，将直接影响产品质量的均一和
稳定[1]。传统质量控制方法直接对成品进行检测，
一旦不合格，直接舍弃，这样易造成资源的浪费，
极大地增加了生产成本[2]。因此，亟需一种有效的
监测手段，对产品中间体进行过程分析，设定批放
行标准，达到标准，实行产品放行，达不到标准，
迅速查找故障原因，尽早采取相应措施，减少不合
格产品的产生。
近红外光谱（near-infrared spectroscopy，NIRS）
凭借其绿色、快速、无损、多组分同时测定的优势，
已成为制药、农业、食品等工业过程在线监测分析
的有力工具[3-8]。多元统计过程控制（multivariate
statistical process control，MSPC）利用正常生产状
态下的过程变量信息建立多元控制模型，将高维过
程变量映射到由少量隐变量定义的低维空间中去，
计算各时间点的统计量，建立控制图，监控生产过
程相对于模型的偏离程度，从而实现对生产过程进
行评价和分析[9]。当过程出现异常波动和故障，在
多元统计控制图上表现为超出控制限的异常点[10]。
将 NIRS 分析技术与多元统计过程控制相结合，不
仅可以实时获取分析对象的整体信息，而且可以对
其内在质量变化进行评估，判断生产过程的变动
情况[11-12]。
本实验以热毒宁注射液栀子中间体纯化工艺为
载体，分别建立关键质控指标成分山栀苷（SZS）、
京尼平苷酸（ GA ）、去乙酰车叶草酸甲酯
（DAAME）、京尼平龙胆双糖苷（GG）、栀子苷（GS）、
绿原酸（CA）和总酸（TA）的定量放行标准和基
于 NIRS 信息的定性放行标准。然后用 Box-Behnken
实验制备不同工艺条件下的栀子中间体纯化溶液进
行放行标准验证，以判断建立的定量和定性放行标
准的可行性。
1 仪器与材料
Agilent 1290 超高效液相色谱仪，美国安捷伦科
技有限公司；Luminar 5030 型 AOTF 近红外光谱分
析仪，美国 Brimrose 公司；H1650-W 台式高速离心
机，湖南湘仪实验室仪器开发有限公司；D2015W
电动搅拌器，上海梅颖浦仪器仪表制造有限公司；
HWS26 型电热恒温水浴锅，上海一恒科技有限公
司；实验室 pH 计，梅特勒-托利多仪器有限公司；
Milli-Q Academic 纯水机，美国 Millipore 公司。
对照品 DAAME（批号 111786-200801，质量分
数＞98%）和 GS（批号 110749-201115，质量分数＞
98%）均购自中国食品药品检定研究院；对照品 SZS
（批号 BBP01688，质量分数＞98%）购自云南西力
生物技术有限公司；对照品 CA（批号 MUST-
13031401，质量分数＞98%）和 GA（批号 MUST-
13121502，质量分数＞98%），均购自成都曼思特生
物科技有限公司；对照品 GG（批号 131120，质量
分数＞98%），购自成都普菲德生物技术有限公司。
乙腈，色谱纯，Tedia 公司；水为超纯水；48 批栀
子中间体纯化溶液（批号分别为 Z140301 ～
Z140316、Z140401～Z140416、Z140501～Z140516）
和栀子浓缩液（批号为 Z140601）均来自江苏康缘
药业股份有限公司生产车间。
2 方法与结果
2.1 样品制备
取栀子浓缩液于洁净烧杯中，90 ℃水浴加热，
用盐酸调节药液 pH 值，以一定转速搅拌 1 h，取出，
冷却至室温，冷藏，取上清液，即得栀子中间体纯
化液。用 Design expert 7.0 软件设计 3 因素 3 水平
的 Box-Behnken 实验制备 17 批栀子中间体纯化溶
液作为验证集。因素水平及实验安排见表 1。其中，
第 1、5、9、16、17 批按照热毒宁注射液生产过程
中栀子中间体纯化工艺条件（pH 值为 3.0，搅拌转
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表 1 实验设计
Table 1 Experimental design
实验号 pH 值 搅拌转速/(r·min−1) 冷藏时间/h
1 3.0 (0) 150 (0) 30 (0)
2 4.0 (+1) 100 (−1) 30
3 2.0 (−1) 100 30
4 2.0 200 (+1) 30
5 3.0 150 30
6 2.0 150 12 (−1)
7 3.0 100 48 (+1)
8 4.0 200 30
9 3.0 150 30
10 3.0 200 48
11 4.0 150 48
12 2.0 150 48
13 4.0 150 12
14 3.0 200 12
15 3.0 100 12
16 3.0 150 30
17 3.0 150 30

速 150 r/min，冷藏时间 30 h）制备，记为正常操作
工艺（normal operating conditions，NOC）批次样本。
Box-Behnken 实验显示影响因素 pH 值对 CA、SZS、
GA、DAAME、GG、GS 和 TA 量的 P 值均小于 0.05，
而搅拌转速和冷藏时间对上述各成分量的 P 值均大
于 0.05，说明 pH 值对各成分量的影响较为显著，
而搅拌转速和冷藏时间对各成分量的影响不显著。
2.2 光谱采集
在室温条件下，用 Luminar 5030 型近红外光谱
分析仪采集样品的 NIRS。光谱扫描范围在 1 100～
2 300 nm，波长增量 2 nm，扫描次数 300 次，分辨
率 1 nm。每个溶液采集 3 张光谱，取平均光谱进行
分析。训练集和验证集样本近红外原始光谱见图 1，
图 1-a 中光谱重叠性较好，图 1-b 中光谱在 1 100～
1 400、1 550～1 850、2 000～2 300 nm 吸收峰波动
明显，说明验证集样本光谱在上述波段间存在差异。
2.3 UPLC 定量测定
2.3.1 色谱条件 色谱柱 Agilent Zorbax SB-C18
（100 mm×3.0 mm，1.8 μm）；预柱 Agilent UPLC
Guard Zorbax SB-C18（5.0 mm×3.0 mm，1.8 μm）；
流动相乙腈 -0.1%磷酸水溶液；体积流量 0.4
mL/min；梯度洗脱：0～10 min，5%～10%乙腈；
10～15 min，10%～20%乙腈；15～30 min，20%～




图 1 训练集 (a) 和验证集样本 (b) NIRS 原始光谱图
Fig. 1 Raw NIRS of calibration (a) and validation samples (b)

30%乙腈[13]；进样量 2 μL；柱温 30 ℃；检测波长
238 nm 和 324 nm，其中 238 nm 测定 SZS、GA、
DAAME、GG 和 GS，324 nm 测定 CA。
2.3.2 对照品储备液的制备 分别精密称取 SZS、
GA、DAAME、GG、GS、CA 对照品适量，加 50%
甲醇制成质量浓度分别为 28.08、15.14、61.54、
113.68、770.20、36.40 mg/L 的混合对照品储备液。
2.3.3 供试品溶液的制备 精密称定 50 mL量瓶的
质量，加入 1 mL 样品溶液，精密称定质量，加入
50%甲醇稀释至刻度，摇匀，离心，精密吸取 1 mL
上清液，置 10 mL 量瓶中，用 50%甲醇稀释至刻度，
摇匀，离心，上清液过 0.22 μm 微孔滤膜，即得。
2.3.4 UPLC 色谱图 根据上述色谱条件和供试品
的制备方法，检测样品溶液中 SZS、GA、DAAME、
GG、GS 和 CA 的量。混合对照品溶液和样品溶液
的 UPLC 色谱图见图 2。
2.3.5 线性关系考察 分别精密量取不同体积的混
合对照品储备液，将其配成不同质量浓度的对照品
溶液，按上述色谱条件进样分析，以峰面积积分值
（Y）对质量浓度（X）进行回归分析，得到各对照
品的回归方程和线性范围，结果分别为 SZS：Y＝
5.512 X－1.07，R2＝0.999 7，线性范围 4.21～42.12
1 100 1 500 1 900 2 300
λ/nm
a
b
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1-SZS 2-GA 3-DAAME 4-GG 5-GS 6-CA

图 2 混合对照品溶液 (A) 和样品溶液 (B) 的 UPLC 图
Fig. 2 UPLC of mixed reference substances (A) and sample solution (B)

μg/mL；GA：Y＝6.144 X－0.90，R2＝0.999 7，线性
范围 2.27～22.71 μg/mL；DAAME：Y＝6.738 X－
2.03，R2＝0.999 9，线性范围 9.23～92.31 μg/mL；
GG：Y＝3.631 X－0.73，R2＝0.999 9，线性范围
17.05～170.52 μg/mL；GS：Y＝6.833 X－6.05，R2＝
0.999 9，线性范围 115.53～1155.30 μg/mL；CA：
Y＝13.736 X－6.95，R2＝0.999 8，线性范围 5.46～
54.60 μg/mL。
2.3.6 精密度考察 按“2.3.3”项下方法制备供试
品溶液，连续进样 6 次，按“2.3.1”项下色谱条件
测定，记录峰面积，结果 SZS、GA、DAAME、GG、
GS 和 CA 峰面积的 RSD 分别为 0.37%、1.09%、
0.32%、0.55%、0.18%、0.27%，说明仪器的精密度
良好。
2.3.7 重复性考察 按“2.3.3”项下方法重复制备
6 份供试品溶液，按“2.3.1”项下色谱条件进样测
定，结果 SZS、GA、DAAME、GG、GS 和 CA 平
均质量分数分别为 9.92、3.75、15.88、31.53、169.91、
6.12 mg/g，RSD 分别为 1.17%、1.36%、0.63%、
1.08%、0.72%、0.92%，说明该方法的重复性良好。
2.3.8 稳定性考察 按“2.3.3”项下方法制备供试
品溶液，室温放置，分别在 0、2、4、8、16、24 h
进样，按“2.3.1”项下色谱条件测定，记录峰面积，
结果 SZS、GA、DAAME、GG、GS 和 CA 峰面积
积分值的 RSD 分别为 1.08%、1.27%、0.68%、0.79%、
0.42%、0.70%，说明样品溶液中各成分在室温下 24
h 内稳定。
2.3.9 加样回收率考察 精密称定 50 mL量瓶的质
量，加入 0.5 mL 样品溶液，精密称定质量，分别精
密加入适量 SZS、GA、DAAME、GG、GS、CA 对
照品，加入 50%甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，离
心，精密吸取 1 mL 上清液，置 10 mL 量瓶中，用
50%甲醇稀释至刻度，摇匀，离心，上清液过 0.22 μm
微孔滤膜。同法制备 6 份，按“2.3.1”项下色谱条
件进样测定，计算加样回收率及其 RSD，结果 SZS、
GA、DAAME、GG、GS、CA 的平均加样回收率分
别为 100.32%、 102.86%、 98.76%、 100.92%、
100.72%、99.04%，RSD 分别为 1.31%、1.87%、
1.66%、1.51%、1.12%、1.01%。
2.4 TA 定量测定
2.4.1 供试品溶液的制备 精密吸取“2.3.3”项下
制备的上清液 2 mL 置 10 mL 量瓶中，用 50%甲醇
稀释至刻度，摇匀，离心，即得。
2.4.2 标准曲线的绘制 精密称取 CA 对照品
5.030 mg 置 50 mL 量瓶中，加 50%甲醇定容至刻度，
摇匀，得到含 CA 100.6 mg/L 的对照品储备液。精
密吸取储备液各 1、2、3、4、5 mL，分别置于 20 mL
量瓶中，加 50%甲醇稀释至刻度，摇匀，以 50%甲
醇为空白，在 324 nm 波长处测定吸光度为 A1，在
400 nm 波长下测定吸光度为 A2，以 ΔA（A1－A2）
为纵坐标（Y），以质量浓度为横坐标（X）绘制标
准曲线，进行线性回归，得回归方程为 Y＝51.250 58
X－0.000 12，r＝0.999 9。
2.5 定量测定结果
训练集和验证集样本 CA、SZS、GA、DAAME、
GG、GS 和 TA 的质量分数，分别见表 2 和表 3。
1 2
3
4
5 6
3
2
1 4
5 6
0 5 10 15 20 25 30 0 5 10 15 20 25 30
t/min
238 nm 324 nm
238 nm 324 nm
A
B
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表 2 训练集样本质控指标的质量分数
Table 2 Content of quality control indicators of calibration samples
质量分数/(mg·g−1) 质量分数/(mg·g−1) 样品号
CA SZS GA DAAME GG GS TA
样品号
CA SZS GA DAAME GG GS TA
1 6.145 10.247 3.823 15.516 31.592 169.827 48.572 27 5.996 9.891 3.595 15.642 31.607 169.336 47.439
2 6.317 10.167 3.722 15.707 31.780 168.900 47.901 28 6.080 9.981 3.631 15.583 31.554 168.192 47.218
3 6.524 10.306 3.946 15.922 31.847 169.930 47.863 29 5.955 9.903 3.674 15.640 31.414 169.134 48.650
4 6.617 10.237 3.936 15.881 31.591 168.387 49.081 30 5.886 9.798 3.569 15.564 31.693 167.729 48.087
5 6.510 9.863 3.502 15.476 31.381 167.413 48.142 31 6.246 10.412 4.076 16.108 32.931 170.110 51.967
6 6.393 10.398 4.067 16.022 32.508 173.210 51.930 32 6.031 9.902 3.826 15.888 31.723 169.417 49.527
7 6.642 9.988 3.635 15.479 31.267 169.334 49.668 33 5.841 9.616 3.538 15.593 31.549 167.782 47.581
8 6.650 10.589 4.268 16.063 32.996 171.462 46.282 34 5.980 9.786 3.866 15.774 32.111 167.202 49.496
9 6.185 9.876 3.714 15.520 31.330 171.926 48.647 35 5.937 9.751 3.796 15.672 31.810 168.654 48.260
10 6.334 10.202 3.842 15.827 31.897 170.201 48.193 36 6.125 9.768 3.760 15.648 31.643 168.412 50.274
11 6.581 10.434 4.113 16.164 32.698 173.563 49.835 37 6.321 10.020 4.033 15.942 32.484 171.711 51.686
12 6.024 10.067 3.816 15.844 31.640 171.951 47.067 38 5.927 9.897 3.866 15.851 31.843 169.538 50.548
13 6.107 10.104 3.728 15.793 31.949 169.074 47.392 39 5.813 9.812 3.877 15.808 31.867 171.148 49.051
14 6.295 10.367 3.987 15.927 32.044 173.364 49.490 40 5.919 9.770 3.763 15.735 31.230 169.236 49.624
15 6.392 10.393 3.951 15.983 32.464 172.954 48.620 41 5.983 9.838 3.881 15.853 31.362 168.999 50.091
16 6.327 10.028 3.874 15.799 31.746 169.089 47.736 42 5.895 9.922 3.981 15.984 32.537 170.481 50.499
17 6.571 10.582 3.800 15.695 31.500 167.587 48.254 43 6.079 10.189 4.192 16.356 33.194 173.700 52.735
18 6.371 10.240 3.848 15.712 31.614 167.758 47.434 44 5.991 10.160 4.111 16.282 33.080 172.679 52.499
19 6.556 10.416 4.174 16.261 32.661 171.000 50.710 45 6.509 10.523 4.283 16.389 33.302 173.431 51.952
20 6.445 9.897 3.532 15.631 31.672 168.771 52.661 46 6.311 10.270 4.126 16.227 32.422 172.358 47.023
21 6.337 9.800 3.555 15.575 31.397 168.318 48.184 47 6.157 10.087 3.970 16.039 32.388 170.427 49.002
22 6.273 10.043 3.787 15.794 31.867 170.359 47.237 48 6.443 10.332 4.241 16.351 33.224 173.164 49.056
23 6.288 10.160 3.678 15.622 31.783 169.355 47.902 最小值 5.813 9.616 3.502 15.476 31.230 167.202 46.282
24 6.245 10.357 3.900 15.869 32.438 172.466 49.030 最大值 6.650 10.589 4.283 16.389 33.302 173.700 52.735
25 6.574 10.013 3.698 15.671 31.573 168.275 47.381 平均值 6.233 10.089 3.857 15.840 32.001 170.160 49.073
26 6.044 9.867 3.582 15.624 31.844 170.590 48.019

表 3 验证集样本质控指标的质量分数
Table 3 Content of quality control indicators of validation samples
质量分数/(mg·g−1) 质量分数/(mg·g−1) 样品号
CA SZS GA DAAME GG GS TA
样品号
CA SZS GA DAAME GG GS TA
1 6.326 10.051 3.931 15.922 32.308 170.750 49.835 10 5.962 9.763 3.659 15.690 31.462 167.273 48.724
2 4.098 6.377 2.651 7.351 17.439 140.952 36.787 11 3.692 6.335 2.570 7.759 20.743 135.352 38.197
3 5.293 8.550 3.151 10.930 26.731 151.056 43.269 12 4.974 8.493 3.122 10.442 24.100 147.608 41.092
4 5.167 8.624 3.251 10.754 28.097 152.090 42.462 13 3.821 6.050 2.381 7.597 19.571 136.147 37.199
5 6.115 9.777 3.637 15.512 31.549 167.599 47.472 14 6.598 10.481 4.253 16.266 32.898 173.140 51.796
6 4.778 8.630 2.971 10.899 27.251 152.071 43.287 15 6.260 10.191 4.070 15.966 32.415 171.592 50.232
7 6.094 9.829 3.850 15.716 31.751 168.944 47.987 16 6.320 9.926 3.945 16.099 32.449 171.642 49.787
8 3.522 5.847 2.736 7.351 21.088 138.120 35.267 17 6.534 10.255 3.816 16.108 32.625 172.704 51.944
9 6.222 9.968 3.974 15.873 32.177 169.772 50.327
中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 46 卷 第 14 期 2015 年 7 月 ·2067·
2.6 定量放行标准
单变量统计过程控制（ univariate statistical
process control，USPC）是对生产过程中重要质控
指标单独进行过程控制[14-15]。本实验采用 USPC 方
法分别确定栀子中间体纯化溶液中 CA、SZS、GA、
DAAME、GG、GS 和 TA 量的放行控制限，按下列
公式进行计算。
UCL＝μ＋3σ
LCL＝μ－3σ
UCL 为放行上限，LCL 为放行下限，μ 为均值，σ 为标准差
建立的各成分单变量定量放行限分别为 CA
5.753～6.713 mg/g、SZS 9.456～10.723 mg/g、GA
3.313～4.401 mg/g、DAAME 15.260～16.419 mg/g、
GG 30.529～33.473 mg/g、GS 165.17～175.16 mg/g
和 TA 45.028～53.118 mg/g。判断验证集样本各成分
的量是否处于受控状态。从图 3 中可以看出，样本
1、5、7、9、10、14、15、16、17 的 7 种成分的量
均在放行限范围内，其中 1、5、9、16 和 17 为 NOC
批次样本，7、10、14 和 15 为 pH 值为 3.0 时不同
搅拌转速和冷藏时间条件下样本。可能由于搅拌转
速和冷藏时间对各成分的量影响较小，所以样本
7、10、14 和 15 中各成分的量也在确定的放行限范
围内。
2.7 定性放行标准
单变量统计过程控制只是对单个质量指标进行
检测，如果监控的指标较多，需要多张单变量控制
图，不利于实际操作，因此考虑用多变量统计过程
方法对光谱信息进行分析，建立定性放行标准。
Hotelling T2和 DModX（distance to the model）是较
为常用的 2 个多变量统计量。Hotelling T2 统计量主
要依据主成分得分来反映主成分模型内部变量的波
动是否异常，而 DModX 统计量主要依据主成分模
型外部残差值来反映变量波动是否异常。取 α＝0.95
为控制限置信水平，计算 Hotelling T2 和 DModX 的
控制限，作为定性放行标准。数据分析采用
SIMCA-P＋12.0（Umetrics AB，瑞士）软件。
2.7.1 主成分分析（PCA） 采用主成分贡献率累
积和百分比（CPV）的方法，计算各主成分贡献率，
选择累积和百分比＞85%的主成分个数[16]。对训练
集样本光谱矩阵（48 行 601 列的二维数据矩阵）进
行 PCA，当提取 3 个主成分时，累积贡献率为
96.1%，因此选择 3 个主成分建立 MSPC 监控模型。
2.7.2 Hotelling T2 分析 Hotelling T2 主要通过主
成分模型内部的主元向量波动来反映过程变化的情
况。Hotelling T2 统计量的控制限可以利用 F 分布按
下列公式进行计算[17]。
Ti2＝∑
=
A
a 1
(tia2/Sta2)

tia 表示第 i 个观测值在第 a 个主成分上的得分值，S2ta 是训
练集 tia的方差估计值
计算得到训练集样本 Hotelling T2 的放行控制
限为 4.067 8，对验证集样本进行分析，结果见图 4，
样本 1、4、5、7、9、10、14、15、16、17 均在控
制限范围内。
2.7.3 DModX分析 DModX表示在变量空间内点
到模型的距离，主要通过主成分模型外部数据残差
来反映过程变化的情况，按下列公式进行计算[18]。
si＝[∑eik2/(K－A)]1/2×ν
eik 表示第 i 个观测值和第 k 个变量的原始值与投影值的偏
差，K 是变量数，A 是模型维数，ν 是校正因子
计算得到训练集样本 DModX 的放行控制限为
1.218 8，对验证集样本进行分析，结果见图 5，样
本 1、5、7、9、10、14、15、16、17 均在控制限范
围内。
考虑到 Hotelling T2 和 DModX 这 2 个统计量具
有互补性，可同时用于中间体质量监控，当任意 1
个统计量超出放行控制限时，表明中间体质量达不
到放行标准。由图 4 和 5 可以得出样本 1、5、7、9、
10、14、15、16、17 的 Hotelling T2和 DModX 值均
在放行控制限范围内，这也与定量放行分析的结果
一致。
3 讨论
本实验应用统计过程控制方法建立栀子中间体
纯化工艺关键质控指标的定量放行标准和基于样本
NIRS 信息的定性放行标准。将 Hotelling T2 监控图
和 DModX 监控图相结合，同时将定量与定性标准
相结合可以更好地理解和监控栀子中间体纯化工艺
过程，及时地判断过程异常情况，最终提高中间体
以及成品不同批次质量的一致性和稳定性。
由于中药制剂生产过程中不确定性因素众多，
变量关系极为复杂，往往出现线性和非线性特征合
并的复杂动态过程[19]。如何根据不同剂型的特色，
将统计过程控制技术、过程分析技术与中药生产过
程的自动化、智能化控制系统相集成，实现近红外
在线检测、实时放行分析、异常原因诊断和反馈调
控连续控制，保证中药生产系统更加稳健，保证产
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图 3 验证样本各成分量单值控制图
Fig. 3 Individual control charts of each component of validation samples



图 4 验证集样本 Hotelling T2控制图
Fig. 4 Hotelling T2 control charts of validation samples



图 5 验证集样本 DModX 控制图
Fig. 5 DModX control charts of validation samples
UCL＝6.713
μ＝6.233
LCL＝5.753
UCL＝10.7237.0


6.0


5.0


4.0
质
量
分
数
/(m
g·
g−
1 )

11
10
9
8
7
6
质
量
分
数
/(m
g·
g−
1 )

LCL＝9.456
μ＝10.089
SZS CA
4.5


4.0


3.5


3.0


2.5
16
14
12
10
8
6
质
量
分
数
/(m
g·
g−
1 )

质
量
分
数
/(m
g·
g−
1 )

UCL＝4.401
LCL＝3.313
LCL＝15.260
UCL＝16.419
μ＝3.857
μ＝15.840
35


30


25


20
180
170
160
150
140
130
质
量
分
数
/(m
g·
g−
1 )

质
量
分
数
/(m
g·
g−
1 )
LCL＝30.529
UCL＝33.473
μ＝170.16 μ＝32.001
LCL＝165.17
UCL＝175.16
55


50


45


40


35
质
量
分
数
/(m
g·
g−
1 )

UCL＝53.118
LCL＝45.028
μ＝49.073
1 3 5 7 9 11 13 15 17
样品号
DAAME GA
TA
GG GS
9


6


3


0
H
ot
el
lin
g
T2

1 4 7 10 13 16
样品号
1 4 7 10 13 16
样品号
T2crit (95%)
D-crit (0.05)
2.0

1.5

1.0

0.5

0
D
M
od
X

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品批次间质量的均一性和稳定性，具有重要的应用
价值。
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