全 文 ：中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 46卷 第 20期 2015年 10月 ·3039·

• 药理与临床 •
丹红注射液中主要有效成分在脑缺血大鼠体内药动学研究
艾进超 1，何 昱 1，杨荣兵 1，周惠芬 1，虞 立 1，张宇燕 1，杨洁红 1，赵 涛 2，万海同 1*
1. 浙江中医药大学 心脑血管病研究所，浙江 杭州 310053
2. 山东步长制药股份有限公司，山东 菏泽 274000
摘 要：目的 建立同时测定给予丹红注射液主要组分后脑缺血再灌注损伤大鼠血浆中丹参素、原儿茶酸、香草酸、丹酚酸 B
和羟基红花黄色素 A（HYSA）质量浓度的 HPLC-DAD 方法，为其药动学研究提供准确可靠的方法。方法 制备大鼠大脑
中动脉栓塞（MCAO）模型，iv丹红注射液主要有效成分丹参素、原儿茶醛、丹酚酸 B和 HYSA后，收集血样，采用 Eclipse
XDB-C18（150 mm×4.6 mm，5 μm）色谱柱，以乙腈-0.4%磷酸水溶液为流动相进行梯度洗脱，检测波长 280 nm用于检测
丹参素、原儿茶酸、香草酸和丹酚酸 B，403 nm用于检测 HYSA，柱温为 30 ℃，内标法定量。结果 原儿茶醛在MCAO
大鼠体内迅速被代谢，3 min即可检测到其代谢产物原儿茶酸和香草酸。丹参素、原儿茶酸、香草酸、丹酚酸 B和 HYSA的
进样浓度分别在 0.35～140 mg/L（R2＝0.999 8）、0.15～60 mg/L（R2＝0.999 0）、0.05～20 mg/L（R2＝0.998 8）、0.25～100 mg/L
（R2＝0.999 6）、0.075～30 mg/L（R2＝0.998 5）呈良好线性关系，平均回收率均在 80%～120%，日内、日间 RSD均小于 10%，
稳定性符合体内药物分析要求。大鼠 iv给予丹红注射液主要有效成分后丹参素、原儿茶酸、香草酸、丹酚酸 B和HYSA的主要
药动学参数：AUC0～∞分别为（1143.862±230.840）、（427.024±59.293）、（135.785±47.631）、（418.631±66.242）、（288.788±87.809）
mg·min/L，t1/2z分别为（71.496±29.067）、（82.379±26.279）、（40.331±6.006）、（125.164±59.709）、（177.577±112.836）min。
结论 所建立的 HPLC-DAD 分析方法专属性强，各成分分离度好，分析时长适宜，操作简单快速，可用于 MCAO 大鼠体
内丹参素、原儿茶酸、香草酸、丹酚酸 B、HYSA的同时测定及复方丹红注射液的药动学研究。
关键词：HPLC-DAD；脑缺血；丹红注射液；丹参素；原儿茶醛；丹酚酸 B；羟基红花黄色素 A；香草酸；原儿茶酸
中图分类号：R285.51 文献标志码：A 文章编号：0253 - 2670(2015)20 - 3039 - 06
DOI: 10.7501/j.issn.0253-2670.2015.20.013
In vivo pharmacokinetic study on active constituents in Danhong Injection
against cerebral ischemia of rats
AI Jin-chao1, HE-Yu1, YANG Rong-bing1, ZHOU Hui-fen1, YU Li1, ZHANG Yu-yan1, YANG Jie-hong1, ZHAO
Tao2, WAN Hai-tong1
1. Institute of Cardiovascular-Cranial Disease, Zhejiang Chinese Medical University, Hangzhou 310053, China
2. Shandong Buchang Pharmaceutical Co., Ltd., Heze 274000, China
Abstract: Objective To develop an HPLC-DAD method for the simultaneous determination of danshensu, protocatechuic acid, vanillic
acid, salvianolic acid B, and hydroxysafflor yellow A (HYSA) in cerebral ischemic injury of rats, in order to provide an accurate and reliable
analytical method to study the pharmacokinetics. Methods The middle cerebral artery occlusion (MCAO) model was established, in which
all the rats were iv injected with the active constituents in Danhong Injection simultaneously (danshensu, protocatechuic aldehyde,
salvianolic acid B, and HYSA). The analysis of the measured components’ plasma concentration was carried at 30 ℃ on the reversed-phase
column of Agilent Eclipse XDB-C18 (150 mm × 4.6 mm, 5 μm) and eluted with acetonitrile and water containing 0.4% phosphate acid as
mobile phase in gradient mode. Detection wavelengths were 280 nm for danshensu, protocatechuic acid, vanillic acid, salvianolic acid B and
403 nm for HYSA. The propyl p-hydroxybenzoate was used as the internal standard (IS). Results Protocatechuic aldehyde rapidly
metabolized in MCAO rats, but its metabolites, protocatechuic acid and vanillic acid, were easily detected. The linear

收稿日期：2015-02-06
基金项目：国家自然科学基金资助项目（81173647，81473587，81373898）；浙江省自然科学基金项目（LR16H270001）
作者简介：艾进超，男，主要从事中药有效成分分离及药动学、药效学研究。Tel: 18806508544 E-mail: 18806508544@163.com
*通信作者 万海同 Tel: (0571)86613711 E-mail: whtong@126.com
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ranges of danshensu, protocatechuic acid, vanillic acid, salvianolic acid B, and HYSA were 0.35—140 (R2 = 0.999 8), 0.15—60
(R2 =0.999 0), 0.05—20 (R2 = 0.998 8), 0.25—100 (R2 = 0.999 6), and 0.075—30 mg/L (R2 = 0.998 5), respectively. The mean recoveries
were between 80% and 120% and the RSD value of intra-day and inter-day was less than 10%. The results of stability meet the
requirements for biopharmaceutical analysis. The main pharmacokinetic parameters of danshensu, protocatechuic acid, vanillic acid,
salvianolic acid B and HYSA were as follows: AUC0~∞ were (1143.862 ± 230.840), (427.024 ± 59.293), (135.785 ± 47.631), (418.631 ±
66.242), (288.788 ± 87.809) mg·min/L and t1/2z were (71.496 ± 29.067), (82.379 ± 26.279), (40.331 ± 6.006), (125.164 ± 59.709),
(177.577 ± 112.836) min. Conclusion The method is simple, rapid, precise and stable, which can be used to the pharmacokinetic studies
on the compatibilities of danshensu, protocatechuic aldehyde, salvianolic acid B, and HYSA in MCAO rats.
Key words: HPLC-DAD; cerebral ischemia; Danhong Injection; danshensu; protocatechuic aldehyde; salvianolic acid B; HYSA;
vanillic acid; protocatechuic acid

丹红注射液是由丹参和红花制成的中药复方
制剂，具有活血化瘀、通脉舒络等功效，临床上广
泛用于治疗冠心病、脑血管疾病、肺心病等[1-2]。丹
参中丹参素、原儿茶醛和丹酚酸 B等水溶性成分是
丹参活血化瘀功效的主要有效成分[3]，具有抗血栓、
抗氧化和改善血液循环等作用。红花总黄酮中羟基
红花黄色素 A（HYSA）是红花的最有效水溶性成
分，具有良好的抗血小板聚集和抗炎活性[4-5]。有关
丹参素、原儿茶醛、丹酚酸 B和 HYSA在大鼠体内
的药动学研究已有不少报道，但大多限于单体或复
方在正常大鼠体内的研究[6-9]。为进一步考察丹红注
射液中主要有效成分丹参素、原儿茶醛、丹酚酸 B
和 HYSA 正交配伍后在脑缺血再灌注损伤大鼠中
药动学特征，本实验利用 HPLC-DAD 技术，建立
了丹红注射液中主要有效成分（丹参素、原儿茶醛、
丹酚酸 B和 HYSA）及其在脑缺血再灌注损伤大鼠
体内代谢产物（原儿茶酸、香草酸）的定量分析方
法，并运用此分析方法对被测组分在脑缺血再灌注
损伤大鼠体内的药动学特征进行研究，为丹红注射
液的临床应用提供参考。
1 材料
1.1 仪器
Agilent 1200 型高效液相色谱系统（包括
G1311A 四元梯度泵、G1316A 柱温箱、G1315D
二极管阵列检测器、G1315D DAD 检测器、
G1322A在线脱气机和化学工作站）；XS205DU梅
特勒精密天平（METTLER TOLEDO 公司）；
CascadaTM BIO MK2超纯水仪（美国 PALL公司）；
ND100-1氮气吹扫仪（杭州瑞诚仪器有限公司）；
QL-861涡旋混合仪（海门市其林贝尔仪器制造有
限公司）；SK5210HP 超声波清洗器（上海科导超
声仪器有限公司）；SHB-IIIA循环水式多用真空泵
（河南省太康科教器材厂）；2-16PK离心机（德国
Sigma公司）。
1.2 试药
丹参素原料药（HPLC 检测质量分数≥98%，
批号 110516）购自西安鸿生生物技术有限公司；原
儿茶醛、丹酚酸 B和 HYSA原料药（HPLC检测质
量分数均≥98%，批号 140312）购自南京泽朗医药
科技有限公司；对照品丹参素钠（质量分数≥98%，
批号 20120911）、HYSA（质量分数≥98%，批号
Z01010BA13）、丹酚酸 B（质量分数≥98%，批号
20110822），上海源叶生物科技有限公司；原儿茶
醛和原儿茶酸对照品（质量分数≥98%，批号
140312，南京泽朗医药科技有限公司）；香草酸对
照品（质量分数≥98%，批号 110776-200402），中
国食品药品检定研究院；对羟基苯甲酸丙酯（内标，
质量分数≥99%，天津光复化工研究所）；肝素钠（北
京鼎国昌盛生物技术有限责任公司，批号
2B010350）；甲醇、乙腈均为色谱纯（Tedia公司），
水为超纯水，其他试剂均为分析纯。
1.3 动物
清洁级 SD大鼠，雄性，体质量（280±20）g，
由上海西普尔-必凯实验动物有限公司提供，动物许
可证号 SCXK（沪）2013-0016。
2 方法与结果
2.1 溶液配制
2.1.1 对照品溶液的配制 精密称取丹参素钠、原
儿茶酸、香草酸、丹酚酸 B和 HYSA对照品适量，
分别用甲醇溶解配成质量浓度均为2 g/L的储备液，
4 ℃冷藏备用。临用前分别精密吸取一定量的 5种
对照品储备液，用大鼠空白血浆稀释成质量浓度分
别为丹参素钠 140 mg/L、原儿茶酸 60 mg/L、香草
酸 20 mg/L、丹酚酸 B 100 mg/L、HYSA 30 mg/L的
混合对照品溶液。
2.1.2 内标溶液的配制 精密称取对羟基苯甲酸
中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 46卷 第 20期 2015年 10月 ·3041·

丙酯适量，用甲醇溶解配成质量浓度为 2 g/L的内
标储备液，4 ℃冷藏备用。临用前用空白血浆稀释
成质量浓度为 100 mg/L的内标溶液。
2.2 脑缺血再灌注大鼠模型制备
大鼠实验前禁食 12 h 以上，自由饮水。按照
Longa等[10]的线栓法制备大鼠大脑右侧中动脉局灶
性脑缺血（MCAO）模型，脑缺血 1 h后，拔出线
栓进行再灌注。整个过程均在室温（24～25 ℃）
下进行。模型成功的标志是大鼠清醒后出现右眼
Horner征及对侧前肢为主的偏瘫。
2.3 给药与样品采集
5只模型大鼠均按照丹参素 20 mg/kg、原儿茶
醛 15 mg/kg、丹酚酸 B 8 mg/kg、HYSA 2 mg/kg的
给药剂量，准确称取这 4种药物加适量生理盐水制
成药液，于大鼠再灌注同时尾 iv给药。分别在给药
后 3、10、20、30、45、60、90、120、180 min眼
眶静脉取血 0.5 mL，血样置肝素化离心管中，4 ℃
下 5 000 r/min离心 10 min，取上清液即得含药血浆
样品。
2.4 血浆样品预处理
精密吸取大鼠血浆样品 200 μL，精密加入 15
μL内标溶液和 10 μL 10%磷酸水溶液，混匀后，加
入 600 μL甲醇，涡旋振荡 3 min后，13 000 r/min
离心 15 min，取 720 μL上清液常温下氮气吹干。
进样前，残留物精密加入甲醇-0.4%磷酸水溶液（1∶
1）100 μL涡旋复溶，13 000 r/min离心 15 min后，
取上清待测。
2.5 色谱条件
Eclipse XDB-C18色谱柱（150 mm×4.6 mm，5
μm），柱温为 30 ℃，自动进样，进样量 30 μL，内
标法峰面积定量。流动相采用二元体系，A为乙腈，
B为 0.4%磷酸水溶液，梯度洗脱程序：0～15 min，
9%～30% A，0.7～1 mL/min；15～25 min，30%～
40% A，1 mL/min。双波长检测，280 nm用于检测
丹参素钠、原儿茶酸、香草酸和丹酚酸 B，403 nm
用于检测 HYSA。
2.6 专属性考察
按“2.5”项下色谱条件对处理后的空白血浆、
混合对照品溶液和血浆样品进行分析，结果见图 1。
结果表明，在选定色谱条件下，丹参素钠、原儿茶
酸、香草酸、丹酚酸 B、HYSA与内标对羟基苯甲
酸丙酯分离完全，峰形良好，23 min以内出峰完全
且血浆内源性杂质不干扰被测组分的测定，方法专
属性良好。





t/min
1-丹参素 2-原儿茶酸 3-香草酸 4-丹酚酸B 5-内标物 6-HYSA A-大鼠空白血浆 B-大鼠空白血浆＋对照品＋内标 C-大鼠给药后 5 min的
含药血浆＋内标 I-280 nm II-403 nm
1-danshensu 2-protocatechuic acid 3-vanillic acid 4-salvianolic acid B 5-IS 6-HYSA A-blank plasma of rats B-blank plasma of rats spiked
with mixed reference substances and IS C-plasma sample of rats with drug after 5 min of administration + IS I-280 nm II-403 nm
图 1 大鼠血浆 HPLC图
Fig. 1 HPLC of plasma in rats
A-I A-II
B-I B-II
C-I C-II
0 5 10 15 20 0 5 10 15 20
6

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2.7 线性关系考察
取混合对照品溶液，用空白血浆进行稀释，使
血浆药物质量浓度分别为丹参素钠 0.35、1.4、14、
35、70、140 mg/L；原儿茶酸 0.15、0.6、6、15、
30、60 mg/L；香草酸 0.05、0.2、2、5、10、20 mg/L；
丹酚酸 B 0.25、1、10、25、50、100 mg/L；HYSA
0.075、0.3、3、7.5、15、30 mg/L。取上述系列混
合对照品血浆溶液，按“2.4”项下方法处理，“2.5”
项下色谱条件测定，记录色谱图和峰面积。以血浆
中各药物的质量浓度为横坐标（X），药物与内标的
峰面积比值为纵坐标（Y）进行线性回归，得标准
曲线的回归方程和相关系数，结果见表 1。按色谱
峰信噪比 S/N＝3 计，得丹参素、原儿茶酸、香草
酸、丹酚酸 B、HYSA的最低检测限分别为 0.13、
0.04、0.03、0.11、0.01 mg/L。
表 1 各被测成分的线性关系
Table 1 Linear relationship of each measured component
成分 回归方程 R2 线性范围/(mg·L−1)
丹参素钠 Y＝0.071 5 X＋0.004 8 0.999 8 0.35～140.00
原儿茶酸 Y＝0.218 9 X－0.048 3 0.999 0 0.15～60.00
香草酸 Y＝0.256 6 X＋0.007 0 0.998 8 0.05～20.00
丹酚酸 B Y＝0.087 6 X－0.063 8 0.999 6 0.25～100.00
HYSA Y＝0.260 3 X－0.088 0 0.998 5 0.075～30.00

2.8 精密度试验
在标准曲线线性范围内选择各成分的低、中、
高 3 个质量浓度，见表 2，以空白血浆配制成相应
的标准血浆样品，按“2.4”项下方法进行处理，相
应色谱条件下进行检测。在 1 d内连续测定 5次计
算日内精密度，1周内连续测定 5 d 计算日间精密
度。结果见表 2，各成分日内、日间 RSD 均小于
10%，符合生物样品分析要求。
2.9 回收率试验
取空白血浆配制上述各成分低、中、高 3个质
量浓度的血浆样品，每个质量浓度平行 5份，按相
同的预处理方法和色谱条件进行处理和测定。将各
测定成分的峰面积与内标峰面积之比代入回归方
程计算相应浓度，并以测定值的平均值与配制的理
论质量浓度比较，计算相对回收率。结果见表 2。
2.10 稳定性试验
平行制备 10 份中质量浓度的混合标准血浆样
品，经处理后立即测定 1 次。5 份于 4 ℃条件下放
置 24 h后重新测定 1次，记录色谱峰面积，以考察
表 2 各成分在大鼠血浆中的精密度和回收率 ( x ± s, n = 5)
Table 2 Precisions and recoveries of each reference substance
in plasma of rats ( x ± s, n = 5)
成分 ρ/(mg·L−1)
精密度 RSD/%
相对回收率/%
日内 日间
丹参素钠 1.40 4.37 4.96 102.82± 6.98
14.00 2.43 5.78 105.42± 8.91
70.00 1.56 7.82 96.58± 7.23
原儿茶酸 0.60 6.43 5.21 110.21±10.32
6.00 0.95 1.37 103.51± 5.46
30.00 1.58 3.02 96.83± 5.83
香草酸 0.20 1.53 6.26 104.87±13.33
2.00 1.02 4.17 103.79± 3.68
10.00 1.60 4.13 97.28± 6.29
丹酚酸 B 1.00 4.92 3.29 108.51± 3.04
10.00 0.62 8.77 97.07±10.43
50.00 1.36 7.75 91.13± 9.41
HYSA 0.30 3.89 4.72 99.93± 2.93
3.00 2.29 1.89 103.71± 6.65
15.00 1.60 2.19 95.66± 7.40

各成分在血浆样品测定过程中的稳定性；5 份于
−80 ℃冰冻条件下贮存 1周，室温解冻后处理测定，
记录色谱峰面积，以考察样品的长期稳定性。结果
表明，血浆样品在 4 ℃下放置 24 h后丹参素钠、原
儿茶酸、香草酸、丹酚酸 B、HYSA 和对羟基苯甲
酸丙酯的 RSD分别为 3.60%、0.51%、0.94%、4.38%、
0.81%和 1.00%；血浆样品在−80 ℃下冷冻储存 1周
后丹参素钠、原儿茶酸、香草酸、丹酚酸 B、HYSA
和对羟基苯甲酸丙酯的 RSD分别为 4.48%、2.85%、
2.48%、7.22%、5.25%和 2.00%。各成分 RSD 均小
于 10%，表明血浆样品稳定性良好。
2.11 药动学研究
所取血样按“2.4”项下方法处理，在“2.5”
项色谱条件下测定，记录各检测成分和内标的峰面
积，代入回归方程，计算脑缺血再灌注大鼠给药不
同时相丹参素、原儿茶酸、香草酸、丹酚酸 B 和
HYSA的血药浓度。所得血药浓度数据以 DAS 3.2.6
药动学程序软件进行非房室模型拟合，采用统计矩
法计算药动学参数。各被测成分平均血药浓度-时间
曲线见图 2，主要药动学参数见表 3。
3 讨论
本实验目的是为了后期进行丹红注射液中主
要有效成分丹参素、原儿茶醛、丹酚酸 B和 HYSA
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图 2 各被测成分在 MCAO 大鼠体内的药 -时曲线
( x±s, n = 5)
Fig. 2 Drug-time curves of each measured component in
MCAO rats in vivo ( x±s, n = 5)
正交配伍在脑缺血再灌注损伤大鼠体内的药动学研
究。经预试验发现给药 30 min后血浆中基本检测不到
原儿茶醛原型药物，但其代谢产物原儿茶酸和香草酸
在给药 3 min后即能检测到，且滞留时间较长，说明
原儿茶醛在机体内被迅速代谢[11-12]。因此，本实验对
MCAO大鼠血浆中丹参素、原儿茶酸、香草酸、丹酚
酸 B 和 HYSA 进行了定量研究。经全波段扫描，检
测成分丹参素、原儿茶酸、香草酸、丹酚酸B、HYSA
及内标对羟基苯甲酸丙酯的最大吸收波长分别为
280、260、290、286、403、258 nm。为方便、准确
地测定各成分的量，综合考虑，在 HPLC-DAD 检测
通道中选取 280和 403 nm作为检测波长。此外，考
察了甲醇-磷酸水溶液体系和乙腈-磷酸水溶液体系为
流动相对色谱峰分离的影响，结果表明在乙腈-0.4%
磷酸水溶液体系下，色谱峰峰形和分离度均较好。
表 3 各被测成分在MCAO大鼠体内的主要药动学参数 ( x±s, n = 5)
Table 3 Main pharmacokinetic parameters of each measured components in MCAO rats in vivo ( x±s, n = 5)
参数 单位 丹参素 原儿茶酸 香草酸 丹酚酸 B HYSA
AUC0~t mg·min·L−1 1 074.815±281.230 376.255±44.444 132.344±46.400 254.366±6.911 172.044±36.973
AUC0~∞ mg·min·L−1 1 143.862±230.840 427.024±59.293 135.785±47.631 418.631±66.242 288.788±87.809
MRT0~t min 26.195±5.076 34.429±3.944 37.473±2.721 36.094±8.489 64.197±5.770
MRT0~∞ min 44.779±20.055 66.671±26.262 42.451±4.770 142.016±49.378 222.764±125.784
t1/2z min 71.496±29.067 82.379±26.279 40.331±6.006 125.164±59.709 177.577±112.836
tmax min 3.0±0.0 3.0±0.0 13.333±5.774 3.0±0.0 3.0±0.0
Vz L·kg−1 1.936±1.016 4.177±1.218 6.749±1.368 3.363±1.114 1.719±0.688
CLz L·min−1·kg−1 0.018±0.003 0.036±0.005 0.120±0.042 0.020±0.004 0.007±0.003
Cmax mg·L−1 49.166±12.015 13.268±1.046 3.090±1.000 10.508±4.473 3.007±0.703

丹参酚酸类物质和 HYSA 在酸性介质中较为
稳定，且易氧化和降解，故样品在预处理及检测中
均加入了一定量的酸性介质，并于低温下避光保
存。固相萃取具有较高的回收率[13]，但固相萃取小
柱成本较高。液液萃取操作繁琐且不适宜血浆中
HYSA的提取分离[14]。在本实验中血浆样品采用甲
醇沉淀蛋白法预处理后浓缩样品，操作简便快速，
内源性物质对测定物质干扰较少，经方法学证实，
此法能够应用于 MCAO 大鼠血浆中丹参素、原儿
茶酸、香草酸、丹酚酸 B和 HYSA的同时测定。本
实验尝试使用对羟基苯甲酸作为内标物，但效果不
理想，原因是对羟基苯甲酸结构与原儿茶酸（3,4-
二羟基苯甲酸）极为相似，难以分离，且血浆内源
性杂质干扰对羟基苯甲酸的检测。改用对羟基苯甲
酸丙酯作为内标后，各被测组分分离度良好，内标
峰无干扰。
本实验建立了脑缺血大鼠血浆中丹参素、原儿
茶酸、香草酸、丹酚酸 B和羟基红花色素 A同时测
定的 HPLC-DAD 方法，通过专属性、线性关系、
精密度、回收率、稳定性试验充分地验证了此分析
方法的可靠性。并运用此方法对脑缺血大鼠血浆中
的丹红注射液主要有效成分及代谢产物进行了定
量分析，获得了被测组分在 MCAO 大鼠体内的相
关药动学参数。本研究对中药主要活性物质在病理
状态下的药动学特征研究具有一定的参考价值。
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丹参素
原儿茶酸
香草酸
丹酚酸 B
HYSA
血
药
浓
度
/(m
g·
L−
1 )
60
50
40
30
20
10
0




0 50 100 150 200
t/min
·3044· 中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 46卷 第 20期 2015年 10月

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