全 文 ：·2434· 中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 46卷 第 16期 2015年 8月

以成纤维细胞生长因子受体 1为靶点的姜黄素类似物的抗肿瘤活性研究
姜程曦 1, 2，宋 娇 2，林良义 2，李校堃 2*，张 颖 2，叶清清 2，张亚利 1, 2
1. 池州市九华山黄精研究所，安徽 池州 242811
2. 温州医科大学药学院，浙江 温州 325035
摘 要：目的 寻找以成纤维细胞生长因子受体 1（FGFR1）为靶点，并具有良好抗肿瘤活性的小分子抑制剂。方法 通过
改造单羰基姜黄素类似物 3,5-双(2-氟苯亚甲基)哌啶-4-酮（EF24），合成了其类似物［3,5-双(2-溴苯亚甲基)哌啶-4-酮，B6］；
采用 FGFR1酪氨酸激酶实验验证其靶向性；MTT法检测 EF24和 B6对正常人肝细胞 HL7702、4种肿瘤细胞（人大细胞肺
癌 NCI-H460、人胃癌细胞 SGC-7901、人小细胞肺癌 A549、人星形胶质瘤细胞株 U251）增殖的影响；Western blotting法检
测 B6（2.5、5、10 μmol/L）对 NCI-H460细胞 bFGF/FGFR下游信号蛋白表达的影响；Caspase-3试剂盒检测 Caspase-3因子
的表达。结果 EF24类似物 B6可以以 FGFR1为靶点，抑制 NCI-H460细胞 FGFR1以及下游信号蛋白丝氨酸/苏氨酸蛋白
激酶（AKT）和细胞外调节蛋白（ERK1/2）的磷酸化，抑制肿瘤细胞的增殖，促进细胞凋亡。结论 成功改造并获得靶向
FGFR1的 EF24类似物 B6，其具有良好的体外抗肿瘤活性，为寻找 FGFR1抑制剂候选抗肿瘤药物提供新思路。
关键词：成纤维细胞生长因子受体 1；单羰基姜黄素类似物；3,5-双(2-氟苯亚甲基)哌啶-4-酮（EF24）；3,5-双(2-溴苯亚甲基)
哌啶-4-酮（B6）；抗肿瘤；凋亡
中图分类号：R285.5 文献标志码：A 文章编号：0253 - 2670(2015)16 - 2434 - 05
DOI: 10.7501/j.issn.0253-2670.2015.16.016
Study on anti-tumor activity of curcumin analogues with FGFR1 as target
JIANG Cheng-xi1, 2, SONG Jiao2, LIN Liang-yi2, LI Xiao-kun2, ZHANG Ying2, YE Qing-qing2, ZHANG Ya-li1, 2
1. Jiuhua Mountain Research Institute of Polygonatum, Chizhou 242811, China
2. School of Pharmaceutical Sciences, Wenzhou Medical University, Wenzhou 325035, China
Abstract: Objective To search for the small molecule inhibitor with anti-tumor activity by fibroblast growth factor receptor 1
(FGFR1) as target. Methods The analogue B6 of EF24 was obtained by reforming mono carbonyl curcumin analogues and applied
to identifying the target with FGFR1 kinase activity assay. The effect of EF24 and its analogue B6 on the proliferation of HL7702 in
normal human and four tumor cells, such as NCI-H460, SGC-7901, A549, and U251; With the concentration of 2.5, 5, and 10 μmol/L,
B6 was used to investigate the phosphorylation inhibition of bFGF/FGFR downstream signal protein expression in NCI-H460 cells and
Caspase-3 factor expression. Results With the FGFR1 as target, B6 could inhibit the phosphorylation of FGFR1 in NCI-H460 cells,
AKT, and ERK1/2; It also could inhibit the proliferation of cancer cells and promote cell apoptosis. Conclusion The analogue B6 of
EF24 is obtained from the leading compound EF24 with in vitro anti-tumor effect, which provides the basis of looking for the candidate
anti-tumor drugs of FGFR1 inhibitor.
Key words: fibroblast growth factor receptor 1; mono carbonyl curcumin analogues; EF24; B6; antitumor; apoptosis

成纤维细胞生长因子受体（fibroblast growth
factor receptors，FGFR）是酪氨酸激酶受体家族中
的一员，bFGF/FGFR信号转导在促进肿瘤细胞有丝
分裂和肿瘤血管生成过程中起着重要的作用，与肿
瘤的发生发展密切相关[1]。研究表明，FGFR 在多
种肿瘤细胞中高表达，如肺癌[2]、胰腺癌[3]、乳腺
癌[4]、肝癌[5]、头颈癌[6]和黑色素瘤[7]，促进了肿瘤
细胞的增殖分裂、肿瘤血管的生成以及肿瘤的浸润
转移[8]。因此以 FGFR 为靶点的抗肿瘤药物开发成
了靶向肿瘤治疗药物研发的热点。

收稿日期：2015-04-04
基金项目：“十二五”国家科技支撑计划项目（2011BAI04B04）；浙江省自然科学基金资助项目（LY15H280014）
作者简介：姜程曦（1971—），男，安徽青阳人，副研究员，博士，研究方向为中药学。Tel: 18969715696 E-mail: jiangchengxi@126.com
*通信作者 李校堃，男，陕西富平人，博士生导师，“长江学者”特聘教授，研究方向为基因工程蛋白药物的基础研究、工程技术和新药研
发、临床应用和转化医学研究。Tel: (0577)86699891 E-mail: xiaokunli@163.net
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姜黄素是姜黄、郁金和莪术中的主要活性成分[9]，
研究显示，姜黄素可以被用于预防和治疗肿瘤[10]，但
其结构中的 β-二酮基团导致其存在化学结构不稳
定且体内代谢快等缺点，严重影响了姜黄素临床上
的进一步应用[11]。因此，对姜黄素进行结构改造研
究具有重要现实意义[12]。研究发现 3,5-双(2-氟苯亚
甲基)哌啶-4-酮（EF24，图 1）为一种人工合成不含
β-二酮结构的单羰基姜黄素类似物，其活性远远高
于姜黄素[13]，并在体内外都显示出良好的抗肿瘤作
用[14]。但 EF24 在体内抗肿瘤作用的确切靶点仍不
明确。本课题组前期深入研究了 EF24对 FGFR1酪
氨酸激酶的抑制活性，发现其半数抑制浓度（IC50）
达到 14 μmol/L，由于其对激酶有效抑制浓度较大，
尚未达到理想值。因此，以 EF24 为先导化合物，
对其进行合理的结构改造获得了对 FGFR1 酪氨酸
激酶有更好抑制活性的 EF24类似物［3,5-双(2-溴苯
亚甲基)哌啶-4-酮，B6，图 1］，本实验进一步比较
EF24和 B6体外抗肿瘤活性，并探讨其抗肿瘤活性
与碱性成纤维生长因子（bFGF）/FGFR信号通路的
关系，为寻找具有抗肿瘤作用的高效低毒姜黄素类
似物提供依据。

N
H
F FO
N
H
Br O Br

EF24 B6
图 1 EF24及其类似物 B6的化学结构
Fig. 1 Chemical structures of EF24 and its analogue B6
1 材料
1.1 细胞株
正常人肝细胞 HL7702、4种肿瘤细胞（人大细
胞肺癌 NCI-H460、人胃癌细胞 SGC-7901、人小细
胞肺癌 A549、人星形胶质瘤细胞株 U251）均购买
于中国科学院上海细胞生物学研究所。
1.2 试剂
胎牛血清，Gibco公司；p-FGFR1（Tyr 653/654）
抗体购买于 Cell Signal Technology公司；磷酸化丝
氨酸/苏氨酸蛋白激酶［p-AKT（Ser437）］、磷酸化
细胞外调节蛋白（p-ERK1/2）、成纤维细胞生长因
子受体 1（FGFR1）、丝氨酸 /苏氨酸蛋白激酶
（AKT）、细胞外调节蛋白（ERK）和甘油醛-3-磷酸
脱氢酶（GAPDH）均购买于 Santa Cruz 公司；
Caspase-3试剂盒购买于碧云天生物技术有限公司。
4-羟乙基哌嗪乙磺酸缓冲液（HEPES）、十二烷基聚
乙二醇醚（Brij-35）、二硫苏糖醇（DTT）、羧基荧
光素（FAM）、四乙酸乙二胺（EDTA）和氯化镁
（MgCl2）均购买于 Sigma公司。
1.3 药物
EF24（质量分数大于 98%，批号 B434770）购
买于百灵威公司；N-[2-[[4-(二乙基氨基)丁基]氨
基 ]-6-(3,5-二甲氧基苯基 )吡啶并 [2,3-D]嘧啶 -7-
基]-N′-叔丁基脲（PD173074，质量分数 99.61%，
批号 S126404）购买于 Selleck 公司；B6 自制，质
量分数大于 98%。
1.4 仪器
EnVision®Multilabel Reade（PerkinElmer）；倒
置显微镜（日本尼康）；Spectra Max M2多功能酶
标仪（Molecular Devices）；凝胶成像系统（Bio-rad）。
2 方法
2.1 FGFR1酪氨酸激酶抑制活性检测
采用 Caliper Mobility Shift Assay方法检测酪氨
酸激酶抑制活性，该方法是以微流体芯片技术的迁
移率检测技术为核心的检测系统。首先配制 1.25×
激酶反应缓冲液（62.5 mmol/L HEPES，pH 7.5；
0.001 875% Brij-35；12.5 mmol/L MgCl2；2.5 mmol/L
DTT）和激酶反应终止液（100 mmol/L HEPES，pH
7.5；0.015% Brij-35；0.2% Coating Reagent #3）；在
5 μL的不同浓度的化合物溶液（用 DMSO 溶解，
用水稀释 10倍）中加入 10 μL的 2.5×FGFR1激酶
溶液（在 1.25×激酶反应缓冲液中加激酶），室温
孵育 10 min后再加入 10 μL的 2.5×底物肽溶液（在
1.25×激酶反应缓冲液中加 FAM标记肽和 ATP），
在 28 ℃下反应特定时间后加入 25 μL激酶反应终
止液。在 Caliper 上测试荧光度（F），计算激酶活
性抑制率。以 DMSO为溶剂对照，以不加激酶为阴
性对照。测定 IC50时每种样品设 5个稀释度（0.01、
0.1、1.0、10、100 μmol/L）各 3个复孔，重复 3次
实验。
激酶活性抑制率＝(FDMSO对照－F 样品)/(FDMSO对照－F 阴性对照)
2.2 MTT法检测细胞增殖抑制活性
HL7702、NCI-H460、SGC-7901、A549、U251
细胞均为贴壁生长，U251使用DMEM高糖培养基，
其他细胞均使用 RPMI 1640培养基，培养基中均含
有 10%胎牛血清和 1%的青-链霉素。细胞于恒温
37 ℃含 5% CO2饱和湿度的细胞培养箱中培养。用
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含EDTA的胰酶消化处于对数期生长的细胞，离心，
各取 HL7702、NCI-H460、SGC-7901、A549和 U251
细胞悬液 100 μL 接种于 96孔板（每孔细胞数约
3 000个），用含有 10%胎牛血清的完全培养基进行
培养，待细胞贴壁过夜后换液加药。设置空白组、
阴性对照（DMSO）组、阳性对照 EF24（10/27、
10/9、10/3、10、30 μmol/L）组和受试药 B6（10/27、
10/9、10/3、10、30 μmol/L）组，每组 3个复孔。
药物作用 72 h后，观察细胞存活情况，并在每孔
各加入 25 μL MTT（5 mg/mL）溶液，置于 37 ℃、
5% CO2培养箱培养 4 h以上，弃上清，用 DMSO
溶解结晶，室温下避光振荡 10 min，在酶标仪 490
nm处读取吸光度（A）值，计算细胞增殖抑制率，
计算 IC50值。
增殖抑制率＝(加药组 A平均值－空白组 A平均值)/(阴
性对照组 A平均值－空白组 A平均值)
2.3 Western blotting检测 bFGF/FGFR下游信号
蛋白表达
用含 EDTA 的胰酶消化处于对数期生长的
NCI-H460细胞，并离心，取细胞悬液接种于六孔板
（4×105个/孔），用含有 10%胎牛血清的完全培养基
进行培养，待细胞贴壁过夜后换饥饿培养基（不含
胎牛血清）饥饿作用 24 h，加药，设置阴性对照
（DMSO）组、DMSO＋bFGF组、bFGF＋EF24（2.5、
5.0、10.0 μmol/L）组和 bFGF＋B6（2.5、5.0、10.0
μmol/L）组，药物作用 1 h，bFGF终质量浓度为 30
ng/mL，刺激 10 min 后收蛋白。考马斯亮蓝测定细
胞总蛋白浓度，配置上样缓冲液，蛋白凝胶电泳后
敷一抗（p-FGFR1、p-AKT、p-ERK1/2、FGFR1、
AKT、ERK2和参比 GAPDH），室温摇床 2 h，4 ℃
摇床孵育过夜后 TBST洗一抗，二抗室温摇床 1 h后
TBST洗二抗，凝胶成像仪显色。
2.4 Caspase-3试剂盒检测 Caspase-3因子的表达
取对数期生长的 NCI-H460 细胞悬液铺于 60
mm的皿中（1×106个/皿），含有 10%胎牛血清的
完全培养基贴壁过夜后换液加药，设置阴性对照
（DMSO）组、EF24（5 μmol/L）组和 B6（5 μmol/L）
哎，37 ℃，5% CO2培养箱作用 12 h；用胰酶消化
贴壁细胞，并收集至备用的细胞液中。600×g 4 ℃
离心 5 min收集细胞，除上清，PBS重悬，加入裂
解液，重悬沉淀，水浴裂解 15 min，4 ℃、16 000～
20 000×g离心 10～15 min，把上清转移到冰浴预
冷的离心管中，用考马斯亮蓝法测定样品蛋白浓
度，使蛋白的质量浓度达到 1～3 mg/mL；同时测
定游离硝基苯胺（pNA）标准曲线；根据 Caspase-3
试剂盒说明书检测蛋白样品中其酶的活性（以
GAPDH为参比蛋白），并计算 1个样品单位质量蛋
白中所含的 Caspase-3的酶活力单位。
2.5 统计学方法
所有实验数据均来自 3 次重复实验，并输入
GraphPad Prism 5.0 统计软件包进行统计分析。
3 结果
3.1 对 FGFR1酪氨酸激酶的抑制活性
从激酶活性的结果（表 1）看，FGFR 抑制剂
PD173074对 FGFR1酪氨酸激酶抑制作用的 IC50值
为 2.9×10−3 μmol/L；溴取代的 EF24类似物 B6表
现出很好的抑制活性，对于 FGFR1 酪氨酸激酶的
IC50为 8.1 μmol/L，较先导化合物 EF24（IC50＝14
μmol/L）抑制效果有明显提高和改善，推测有可能
化合物中的卤素与蛋白形成卤鍵的强弱不同，使得
化合物与 FGFR1的结合能力有差异。
表 1 EF24及其类似物 B6的 FGFR1酪氨酸激酶抑制活性
Table 1 Inhibition of EF24 and its analogue B6 on FGFR1
kinase activity
化合物 对 FGFR1酪氨酸激酶的 IC50/(μmol·L−1)
EF24 14
B6 8.1
PD173074 2.9×10−3

3.2 对多种肿瘤细胞的增殖抑制活性
表 2为先导化合物EF24及其类似物B6对正常
细胞 HL7702 及 4 种肿瘤细胞 NCI-H460、
SGC-7901、A549 及 U251 的 IC50值，药物作用时
间为 72 h。从表 2中可以看出 EF24及其类似物 B6
对 4种肿瘤细胞的 IC50值均达到微摩尔级别，但是
EF24类似物 B6对正常肝细胞 HL7702的抑制作用
较弱，表现出较弱的细胞毒性作用，相对 EF24 有
较高的安全性。从结果还发现类似物 B6 对
NCI-H460 的 IC50值相对其他肿瘤细胞要低很多，
说明 EF24类似物 B6对 NCI-H460的增殖抑制具有
很好的细胞选择性。
3.3 对肿瘤细胞 NCI-H460中 FGFR1及下游信号
AKT、ERK1/2活化的抑制活性
为了进一步探索 EF24类似物 B6对 FGFR1的
作用机制，在肿瘤细胞 NCI-H460 中检测其对
FGFR1活化的影响，EF24或 B6作用细胞 1 h后，
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表 2 EF24及其类似物 B6的细胞增殖抑制活性
Table 2 Inhibitory activity of EF24 and its analogue B6 on cell proliferation
化合物
IC50/(μmol·L−1)
HL7702 NCI-H460 A549 SGC-7901 U251
EF24 5.30±1.10 3.21±1.03 4.08±0.42 6.21±1.50 0.83±0.29
B6 19.05±1.20 1.09±0.24 8.95±1.22 2.88±0.92 2.63±0.21

加 bFGF刺激 10 min，采用Western blotting技术检
测。图 2结果显示，B6对 NCI-H460中 FGFR1及
其下游信号分子AKT及ERK1/2活化有明显抑制作
用，并且抑制效果较先导化合物 EF24 好。且随着
化合物浓度的增加（2.5、5.0、10.0 μmol/L），对
FGFR1 及其下游信号分子 AKT 及 ERK1/2 活化的
抑制作用逐渐增强，表现出很好的剂量依赖性。上
述结果进一步证明了EF24类似物B6确实是通过阻
断 bFGF/FGFR1通路起作用的。
3.4 对肿瘤细胞 NCI-H460细胞的促凋亡作用
从图 3可以看出 5 μmol/L B6作用于NCI-H460
细胞 12 h后能有效地诱导 Caspase-3的表达，且强
于先导化合物 EF24。凋亡蛋白 Caspase-3酶的活性
较阴性对照组有明显增强。
4 讨论
FGFR1是 FGFR家族中的一员，该家族中另外
3个成员分别为 FGFR2、FGFR3、FGFR4[15]，均能
被 bFGF激活，从而激活细胞内相关信号通路，对
细胞增殖信号通路的激活有重要意义。据报道很多



图 2 EF24及其类似物B6对NCI-H460细胞中FGFR1信号
通路的抑制作用
Fig. 2 Effect of EF24 and its analogue B6 on inhibiting
FGFR1 signaling in NCI-H460 cells





图 3 EF24及其类似物B6对NCI-H460细胞的促凋亡作用
Fig. 3 Apoptosis-promoting effect of EF24 and its analogue
B6 on NCI-H460 cells
肿瘤细胞（H460、A549、SGC7901和 U251）中由
于 FGFR的高表达从而导致细胞恶性增殖[16-19]。因
此通过阻断肿瘤细胞内 bFGF/FGFR1信号通路已经
成为治疗某些肿瘤的靶点之一。人工合成的单羰基
姜黄素类似物 EF24 对结肠癌和卵巢癌等都具有良
好的体内外抗肿瘤活性[14]，但由于其体内靶点不明
确，因此以 EF24 为先导化合物设计并获得其结构
类似物 B6，通过体外 FGFR1酪氨酸激酶抑制活性
实验验证了 B6可以抑制 FGFR1酪氨酸激酶活性，
因此将其进行进一步的体外抗肿瘤活性研究。
在体外抗肿瘤活性实验中，发现 EF24 类似物
B6 有效地抑制了多种肿瘤细胞的增殖，并且对
NCI-H460有较好的选择性，且具有很高的安全性。
细胞内信号分子检测发现 EF24 类似物 B6 对
bFGF/FGFR 信号通路中 FGFR1 以及下游信号蛋白
AKT 和 ERK1/2 的活化具有很强的抑制作用，并呈
现出良好的剂量依赖性，因此表明该类似物 B6不仅
可以抑制 FGFR1 激酶的活性，同时还可以抑制
bFGF/FGFR 信号通路中 FGFR1 以及下游的信号蛋
白 AKT和 ERK1/2的活化，说明了类似物 B6确实
是 FGFR1的抑制剂。进一步Western blotting实验结
p-FGFR1
FGFR1
p-AKT
AKT
p-ERK1/2
ERK1/2
GAPDH
DMSO bFGF 2.5 5.0 10.0 2.5 5.0 10.0
EF24/(μmol·L−1) B6/(μmol·L−1)
cleaved Caspase-3
GAPDH
DMSO EF24 B6
3


2



1



0




C
as
pa
se
-3
相
对
活
性

DMSO EF24 B6

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果表明 B6 能有效地诱导 Caspase-3 的表达，同时
Caspase-3试剂盒的检测结果也进一步验证了这一点。
通过先导物 EF24 设计改构获得的类似物 B6
体外对多种肿瘤细胞有增殖抑制作用，尤其是对
NCI-H460细胞；对 FGFR1激酶有很好的抑制活性，
也能明显抑制了 FGFR1 及下游增殖信号蛋白 AKT
及 ERK1/2 的活化，促进肿瘤细胞的凋亡，其效果
较先导化合物有明显提高和改善，并具有更好的安
全性。证明了以 EF24 为先导化合物合成靶向
FGFR1的小分子抑制剂的思路是可行的，并具有很
好的研发前景。
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