全 文 ：中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 47卷 第 7期 2016年 4月

·1163·
猫爪草提取物离子敏感型原位凝胶肺部药物释放及局部安全性初步评价
胡春晖
青海大学医学院 药学系，青海 西宁 810001
摘 要：目的 对制备的猫爪草提取物离子敏感型原位凝胶（RTRE-ISG）进行肺部滞留性、安全性及局部药物浓度的评价。
方法 以海藻酸钠作为辅料，猫爪草提取物（70%乙醇）作为溶剂，在室温下磁力搅拌使其充分溶胀，制备得到 RTRE-ISG。
大鼠通过气管介入给药后，测定肺部灌洗液中的炎症因子和致纤维化因子水平，筛选出相对安全的处方；再采用 Cy5.5作为
荧光染料，借助小动物活体成像系统对 RTRE-ISG肺部滞留性进行评价；最后运用改良肺泡灌洗技术，对大鼠肺部进行灌洗，
测定局部药物浓度。结果 1%海藻酸钠 RTRE-ISG在肺部安全性较好，荧光活体成像技术显示其可在肺部滞留 120～144 h，
肺部局部药物浓度的测定显示 1%海藻酸钠 RTRE-ISG在 5 h释放达到峰值为 5.24 μg/mL，144 h药物浓度为 0.08 μg/mL。
结论 RTRE-ISG在肺部可滞留 120 h以上，可为中药治疗肺结核提供一种新型的缓释制剂。
关键词：猫爪草；离子敏感型原位凝胶；肺部安全性；荧光活体成像；肺泡灌洗技术；介入疗法
中图分类号：R285.5 文献标志码：A 文章编号：0253 - 2670(2016)07 - 1163 - 06
DOI: 10.7501/j.issn.0253-2670.2016.07.017
Preliminary evaluation on drug release and local security of Ranuncoli Ternati
Radix extracts-ion sensitive in situ gels
HU Chun-hui
Department of Pharmacy, Medical College of Qinghai University, Xining 810001, China
Abstract: Objective To evaluate the pulmonary retention, safety, and local drug concentration of Ranuncoli Ternati Radix extracts-
ion sensitive in situ gels (RTRE-ISG). Methods Sodium alginate as excipient, RTRE (70% ethanol) as solvent, it was swollen at
room temperature using magnetic stirring to prepare RTRE-ISG which was administered via endotracheal tube to rats, The levels of
inflammatory cytokines and fibrosis factors were detected in BALF to screen the relative safe priscription. Then using CY5.5 as
fluorescent dye, the pulmonary retention of RTRE-ISG was evaluated with the aid of the small animal in vivo imaging system. In the
end, the lung lavage was performed by using the improved alveolar lavage technique and the local drug concentration was determined.
Results The safety of RTRE-ISG prepared by 1% sodium alginate was better, the retention time in lung was 120—144 h revealed by
fluorescence in vivo imaging system. The results showed that the release of drug reached to a peak of 5.24 μg/mL in 5 h after
administration and 0.08 μg/mL in 144 h after administration. Conclusion RTRE-ISG was good safety with the retention time in lung
more than 120 h, which is a nevol sustained preparation of Chinese materia medica for the treatment of pulmonary tuberculosis.
Key words: Ranuncoli Ternati Radix; ion sensitive in situ gels; safety in pulmonary; fluorescence in vivo imaging system; alveolar
lavage technique; interventional therapy

猫爪草 Ranuncoli Ternati Radix的抗结核作用于
20世纪 50年代被报道，是目前抗结核疗效最好的药
物之一[1]。传统剂型猫爪草胶囊，由于口服给药，药
物随血液分布到全身，但病灶部位如结核感染局部
药物浓度较低，无法达到杀死结核杆菌的最低杀菌
浓度，在一定程度上影响了药效发挥[2]。多耐药难治
性肺结核的病灶内有不同程度的纤维化，以常规制
剂给药，病灶部位达不到最低抑菌浓度，因此现阶
段临床上采用介入疗法，运用纤维支气管镜将抗结
核药物的水溶液或普通凝胶剂直接注入病灶部位[3]，
增加病灶药物浓度，同时减少全身用药不良反应。
但水溶液或普通凝胶剂无法在病灶部位长期滞留，
为了制备在病灶部位长期滞留、缓释效果良好的制
剂，本课题组设计了将抗结核药物制备成原位凝胶

收稿日期：2015-09-10
基金项目：青海大学中青年基金项目（2012-QYY-1）
作者简介：胡春晖，硕士，副教授，从事中药制剂学研究。Tel: (0971)5312252 E-mail: chunhuihu@hotmail.com
中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 47卷 第 7期 2016年 4月

·1164·
（in situ gel，ISG）的方案。ISG是一种新型药物传递
系统，该系统在储藏条件下是自由流动的液体，给药
后可根据环境变化而迅速发生相转变，在给药部位形
成固态或半固态的凝胶[4]。本课题组前期研究制备了
猫爪草提取物离子敏感型原位凝胶（Ranuncoli
Ternati Radix extracts-ISG，RTRE-ISG），本研究对大
鼠经纤维支气管镜肺部介入给予 RTRE-ISG，考察其
肺部安全性、局部滞留性和局部药物释放性，为猫
爪草新型给药体系的开发提供依据。
1 材料
1.1 仪器
85-2A 数显测速恒温磁力搅拌器（江苏省金坛
市荣华仪器制造有限公司）；ZRS-4型智能溶出试验
仪（天津大学无线电厂）；VV2000型旋转蒸发仪（德
国 Heidolph）；SNB-1 数字黏度计（上海精密科学
仪器有限公司天平仪器厂）；AR2140 型电子天平
（上海天平仪器厂）；LC-10AT 型高效液相色谱
（N2000型色谱工作站，日本岛津公司），FZ102微
型植物粉碎机（天津泰斯特仪器有限公司），
XW-80A 型旋涡混合器（上海精科有限公司）；Fx
Pro型多功能活体成像系统（美国 Kadak公司）；酶
标仪（VersaMax，Molecular Devices）。
1.2 药品与试剂
猫爪草药材（原产地河南，购自北京同仁堂）
经青海大学医学院药学系袁明副教授鉴定为毛莨
科植物小毛莨 Ranunculus ternatus Thunb. 的块根；
LF240D 海藻酸钠（批号 S20527，美国 FMC）；氯
化钙（CaCl2，批号 20080431），北京凤礼精求商贸
有限公司；小毛茛内酯对照品（美国 Sigma公司，
质量分数＞99%，批号 BC4821），Cy5.5荧光染料，
北京泛博生物化学有限公司；DIR荧光染料（批号
781178），美国 Invitrogen公司。甲醇为色谱纯，水
为娃哈哈矿泉水，其他试剂均为分析纯。
1.3 动物
健康 SPF级 SD雄性大鼠，体质量 150～200 g，
健康 Nu/Nu雌性裸鼠，体质量 18～20 g，均购自
北京维通利华实验动物技术有限公司，动物许可证
号 SCXK（京）2012-0001；动物饲养室保持温度
（23.0±1.5）℃，相对湿度（45±15）%。动物自由
饮食饮水，适应 1周后开始实验。
2 方法与结果
2.1 猫爪草提取物的制备[5]
精密称取适量猫爪草粉末（80 目），置于圆底
烧瓶中，料液比 1∶3，加 70%乙醇回流提取 3次，
每次提取 2 h，滤过，浓缩，1 200 r/min离心 10 min，
上清液以 70%乙醇定容于 50 mL量瓶中即得（提取
物中含小毛茛内酯 174 μg/mL）。
2.2 猫爪草提取物离子敏感型原位凝胶的制备[6]
精密称取处方量海藻酸钠，在室温的条件下搅
拌使其在 50 mL猫爪草提取物中充分溶胀 24 h，制
备 RTRE-ISG（含小毛茛内酯 174 μg/mL）。
2.3 统计学处理
使用 SPSS 13.0 软件对实验资料进行统计分
析，实验所得数据以 ±x s表示，采用 SPSS软件单
因素方差分析方法（ANOVA），进行组间差异的显
著性检验。
2.4 肺部安全性的初步评价[7-8]
2.4.1 分组及给药 将 SD大鼠随机分为 7组，分
别以 A～G表示，A、B组分别给予生理盐水 1、7 d，
C、D组分别给予 1%海藻酸钠 RTRE-ISG 1、7 d，
E、F组分别给予 2%海藻酸钠 RTRE-ISG 1、7 d，G
组为不处理的正常对照，每组 6只。除 G组外，各
组大鼠 ip戊巴比妥钠（60 mg/kg）麻醉，气管插管，
将0.2 mL生理盐水或RTRE-ISG（含小毛茛内酯174
μg/mL，小毛茛内酯抑制肺结核杆菌的最低抑菌浓
度为 64 μg/mL[2,7]），注入肺底并注入 0.1 mL CaCl2。
2.4.2 肺灌洗液的制备及指标检测 实验结束时，
大鼠 ip过量戊巴比妥钠致死，仰卧位固定在手术台
上，打开胸腔，延甲状软骨的上缘开口。采用外径
为 1.8 mm 的静脉导管作为肺泡灌洗用导管，并将
插管沿气管缓缓插入，待插管到达气管杈时，用 2.5
mL预热的生理盐水（37 ℃）作为灌洗液对双肺灌
洗，重复 4次，收集灌洗液，4 ℃离心（1 500 r/min，
10 min），取上清液 4 ℃保存备用。采用试剂盒（均
购自南京建成生物工程研究所）方法分别测定肺灌
洗液中的总蛋白、白细胞介素-6（IL-6）、白细胞介
素-8（IL-8）、羟脯氨酸（Hyp）、肿瘤坏死因子-α
（TNF-α）水平。
表 1结果表明给药 1 d后，A、C及 E组各项
指标较 G组均有升高（P＜0.01），且 C、E组较 A
组各项指标水平显著升高（P＜ 0.01），说明
RTRE-ISG 对大鼠肺部可能具有损伤作用，E 组大
鼠各项指标均显著高于 C 组（P＜0.01），说明 2%
海藻酸钠 RTRE-ISG 较 1%海藻酸钠 RTRE-ISG 毒
性增加；给药 7 d后，B组各项指标水平与 G组相
比差异不显著，表明生理盐水不会对大鼠肺部产生
中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 47卷 第 7期 2016年 4月

·1165·
表 1 各组大鼠肺灌洗液中相关指标测定结果 ( x±s, n = 6)
Table 1 Determination of relative indicators in BALF of rats in each group ( x±s, n = 6)
组别 TNF-α/(μg·L−1) Hyp/(μg·mL−1) 总蛋白/(μg·mL−1) IL-6/(pg·mL−1) IL-8/(pg·mL−1)
G 14.26±2.69 17.59±3.66 40.99±1.67 11.98±0.99 9.99±1.98
A 19.96±1.26** 23.58±2.59** 61.38±2.39** 15.48±0.29** 12.83±1.29**
C 27.84±2.69**## 32.25±1.39**## 45.35±3.48**## 23.26±2.78**## 25.83±3.48**##
E 43.53±2.36**##△△ 56.92±2.19**##△△ 69.15±3.58**##△△ 31.52±4.22**##△△ 34.27±2.98**##△△
B 15.96±2.33 17.33±3.36 40.79±2.57 11.93±0.59 10.08±1.29
D 14.63±1.36 23.58±5.66* 42.80±5.96 10.98±3.59 10.11±1.59
F 30.23±1.39**▲▲●● 66.87±5.79**▲▲●● 53.26±2.39**▲▲●● 21.79±1.39**▲▲●● 28.35±1.48**▲▲●●
与 G组比较：*P＜0.05 **P＜0.01；与 A组比较：##P＜0.01；与 B组比较：▲▲P＜0.01；与 C组比较：△△P＜0.01；与 D组比较：●●P＜0.01
*P < 0.05 **P < 0.01 vs group G; ##P < 0.01 vs group A; ▲▲P < 0.01 vs group B; △△P < 0.01 vs group C; ●●P < 0.01 vs group D
不良影响，D组的 IL-6、IL-8、TNF-α 与 G组比较
差异不显著，这可能跟海藻酸钠本身具有免疫调节
作用有关，但总蛋白、Hyp较 G组升高；F组各项
指标均显著高于 B 组和 D 组（P＜0.01），且 Hyp
与 E 组相比无下降趋势，表明 2%海藻酸钠
RTRE-ISG 可能由于黏度过大或其他一些原因使肺
部炎症反应和致纤维化作用强于 1%海藻酸钠
RTRE-ISG，但 D组中 Hyp的表达较 C组中有所下
降，说明随着时间的推移 1%海藻酸钠 RTRE-ISG
致肺纤维化作用有所减弱。
2.5 体内滞留性研究[9]
2.5.1 Cy5.5-凝胶体系的制备 将 1%海藻酸钠
RTRE-ISG灭菌后，加入水溶性荧光染料 Cy5.5[10-11]
（激发波长 670 nm，发射波长 760 nm），使其在凝
胶中溶解，均匀分散后，4 ℃冷藏保存。
2.5.2 受试药物 考察 1%海藻酸钠制备的
RTRE-ISG（含小毛茛内酯 174 μg/mL）在体内的滞
留性，同时以 2%卡波姆凝胶 RTRE-ISG（含小毛茛
内酯 174 μg/mL）为对照。
2.5.3 活体荧光成像 采用 Nu/Nu 裸鼠（20 g 左
右），分成 2组，每组 3只。小鼠 ip戊巴比妥钠（7.5
mg/kg）麻醉，气管插管，将 0.2 mL 1%海藻酸钠
RTRE-ISG 或 2%卡波姆凝胶 RTRE-ISG 注入肺底
部，再注入处方量的 CaCl2，分别在规定时间点置
入活体成像仪中观察复合缓释载体在小鼠体内的
滞留情况。由实验结果（图 1和 2）可知，1%海藻
酸钠RTRE-ISG注入Nu/Nu裸鼠肺部后即刻出现荧
光，随着时间的推移肺部荧光逐渐减弱，且其在肺
部滞留时间长达 120～144 h，而 2%卡波姆凝胶
RTRE-ISG在体内的滞留时间仅为 25～36 h。
2.6 肺部药物浓度的测定[9]
2.6.1 色谱条件 Hypersil ODS 色谱柱（150
mm×4.6 mm，5 μm，伊利特公司），流动相甲醇-
乙腈-水（40∶40∶20），体积流量 1 mL/min，柱温
30℃，检测波长 254 nm，进样量 20 μL。
2.6.2 标准曲线绘制 精密称取小毛茛内酯对照
品 1.24 mg，加甲醇定容于 50 mL量瓶中，作为储
备液。精密吸取适量储备液，加甲醇分别稀释成
24.80、12.40、6.20、3.10、1.55、0.78、0.39、0.18、
0.09、0.05 mg/L的系列溶液，按“2.6.1”项条件测
定，以质量浓度为横坐标（X），峰面积为纵坐标（Y），
得回归方程 Y＝32 658 X－259（R2＝0.999 1），线性
范围 0.18～24.8 mg/L。
2.6.3 精密度试验 分别精密量取 0.39、3.1、24.8
mg/L共 3个质量浓度的小毛茛内酯对照品溶液，于
1 d内重复测定 5次，计算日内精密度 RSD分别为
1.32%、0.33%、0.17%，连续测定 5 d，计算日间精
密度 RSD分别为 1.74%、1.02%、0.85%。
2.6.4 稳定性试验 取大鼠空白肺灌洗液 1 mL，配
成含小毛茛内酯对照品 4.28 μg/mL的灌洗液（n＝
5），作为质控样品，分别在 0.5、1、2、4、8、12、
24、48 h进行 HPLC分析，计算得 RSD均小于 5%，
可知小毛茛内酯在大鼠肺灌洗液中 48 h稳定。
2.6.5 回收率试验 取大鼠空白肺灌洗液 1 mL，配
成含小毛茛内酯对照品分别为 0.27、4.28、34.20
μg/mL 的灌洗液，每个浓度配制 5 份，作为质控样
品，进行 HPLC 分析，将测得结果与相应浓度对照
品溶液结果相比较，计算绝对回收率。0.27、4.28、
34.20 μg/kg的灌洗液的绝对回收率分别为（86.61±
3.96）%、（92.60±1.32）%、（94.96±1.91）%，RSD
分别为 4.17%、1.14%、2.21%。
2.6.6 改良肺泡灌洗技术的建立 大鼠 ip过量戊
巴比妥钠致死，仰卧位固定在手术台上，打开胸腔，
沿甲状软骨的上缘剪下气管，取出全肺，采用外径
中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 47卷 第 7期 2016年 4月

·1166·


0 h 12 h 24 h 48 h 72 h 96 h 120 h 144 h
图 1 1%海藻酸钠制备的 RTRE-ISG肺部滞留性
Fig. 1 Retention ability of RTR-ISG prepared by 1% sodium alginate in lung


图 2 2%卡波姆凝胶制备的 RTRE-ISG肺部滞留性
Fig. 2 Retention ability of RTRE-ISG prepared by 2% CG in lung
为 1.8 mm的静脉导管作为肺泡灌洗用导管，并将
插管沿气管缓缓插入，待插管到达气管叉时，气管
上端用线扎紧，用注射器吸取生理盐水 2.5 mL，
通过导管将生理盐水缓慢注入肺部，可见肺部逐渐
变得膨大、苍白，缓慢回抽灌洗液，再将所得液体
缓慢注入肺部，如此反复抽注 4次，最后一次边回
抽边将插管缓慢外拔，此为第 1次灌洗，重复上述
操作 3次，共完成 4次灌洗，最后挤压出存留在肺
部的全部灌洗液，合并上述所有灌洗液，4 ℃离心
（1 500 r/min）10 min，冷冻干燥待测。
2.6.7 给药方案 大鼠 ip戊巴比妥钠（60 mg/kg）
麻醉后，气管插管，注入 1%海藻酸钠 RTRE-ISG
或 2%卡波姆凝胶 RTRE-ISG（均含小毛茛内酯 174
μg/mL）0.2 mL，并注入处方量的 CaCl2，分别在 0、
0.5、1、3、5、8、12、24、48、72、96、120、144 h
处死大鼠，每个时间点 6只动物，按“2.6.6”项方
法提取肺灌洗液并处理样品，按“2.6.1”项下条件
测定得药物质量浓度。
0 h 1 h 3 h 5 h 8 h 12 h 24 h 36 h
中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 47卷 第 7期 2016年 4月

·1167·
2.6.8 肺部药物浓度-时间曲线 以时间为横坐标，
药物浓度为纵坐标，绘制 RTRE-ISG的肺局部药物
浓度-时间曲线图。结果见图 3。由结果可知，1%
海藻酸钠 RTRE-ISG在大鼠肺部 5 h药物释放浓度
达到峰值为 5.24 μg/mL，144 h 药物浓度为 0.08
μg/mL，2%卡波姆凝胶 RTRE-ISG 在大鼠肺部 3 h
药物释放浓度达到峰值为 9.21 μg/mL，48 h药物浓
度为 0.03 μg/mL。



图 3 RTRE-ISG肺局部药物浓度-时间曲线
Fig. 3 Concentration-time curves of RTRE-ISG in local lung
3 讨论
由于猫爪草提取物中含有多种成分，可能会影
响 RTRE-ISG的离子敏感性，通过实验证明，1%和
2%海藻酸钠的 RTRE-ISG再加入 CaCl2后，依然能
形成凝胶，证明其离子敏感性未受影响。
在外源性化合物经呼吸道染毒对肺毒性作用
的研究中，特别是动物实验研究，已越来越多地应
用支气管肺泡灌洗技术。可以通过对支气管肺泡灌
洗液中多种成分的分析，探讨外源化合物对肺的毒
性作用机制。
在本研究中选取了 5 种细胞因子作为观察指
标，分别为总蛋白、Hyp、IL-6、TNF-α、IL-8，肺
灌洗液中总蛋白的变化可反映肺的急性损伤情况；
Hyp作为胶原纤维中特有的一类非必需氨基酸，是
肺成纤维细胞是肺内胶原的主要合成细胞，而肺组
织 Hyp的量与胶原量之间具有较确定的数量关系，
因此，研究肺组织 Hyp量的表达变化可以反映肺纤
维化的程度。IL-6是由活化的单核细胞、成纤维细
胞、内皮细胞等产生的细胞因子，是炎症急性期合
成的重要介质，作为一种重要的非特异性炎症因
子，参与肺部炎症病理过程。TNF-α 是早期主要的
前炎症因子之一，是炎性反应释放最早、最重要的
内源性介质。IL-8是一种强而有力的中性粒细胞趋
化和活化因子，由单核细胞、上皮细胞、表皮细胞、
纤维母细胞和 T淋巴细胞在 IL-1、TNF和外源性因
子细菌多糖的刺激下产生，主要生物学作用是趋化
并激活中心粒细胞，促进中性粒细胞的溶酶体酶活
性和吞噬作用，对嗜碱性粒细胞和 T细胞也有一定
的趋化作用。
通过对大鼠肺部灌洗液细胞因子检测发现，给
药 1 d后，给予生理盐水组及 RTRE-ISG组较对照组
均有升高，这可能是由于异物进入实验动物肺部引
起的一过性反应；给药 7 d后，给予生理盐水组细胞
因子与对照组相比无显著性差异，表明生理盐水不
会对大鼠肺部产生不良影响，给予 1%海藻酸钠制备
的 RTRE-ISG组的 IL-6、IL-8、TNF-α 较对照组无差
异，这可能跟海藻酸钠本身具有免疫调节作用有关，
但总蛋白、Hyp 较对照组较高，表明制剂有潜在的
致肺纤维化的作用，2%海藻酸钠 RTRE-ISG组各项
指标较生理盐水组均高，且 Hyp与给药 1 d相比无
下降趋势，表明 2%海藻酸钠组可能由于黏度过大或
其他一些原因使肺部炎症反应和致纤维化作用强于
1%海藻酸钠 RTRE-ISG 组，但 1%海藻酸钠
RTRE-ISG给药 7 d后Hyp的水平较给药 1 d 后有所
下降，这说明随着时间的推移 1%海藻酸钠
RTRE-ISG致肺纤维化的作用有所减弱，但其长期给
药致肺纤维化问题还需进一步通过实验证明。安全
性实验数据显示 1%海藻酸钠 RTRE-ISG 较 2%海藻
酸钠 RTRE-ISG肺部安全性好。
本实验共有 2处制备肺泡灌洗液的方法，但在
操作手法上有所不同，第 1次是经典的肺泡灌洗液
的制备方法，主要是为了得到肺部表达的炎症因
子，第 2次是本课题组改良的肺泡灌洗液的制备方
法，重点是为了得到肺部滞留的药物，两者操作最
大的区别在于最后一步经典的方法无需挤压肺部，
只是用导管吸出肺部灌洗液即可（避免挤压时炎症
因子等过度表达），而改良法为了充分得到肺部滞
留的药物，需要挤压肺部时灌洗液全部挤出，最大
限度地提高药物的回收率。
本实验大鼠肺部滞留性实验与肺部药物浓度实
验均采用 2%卡波姆凝胶 RTRE-ISG作对照，结果显
示，1%海藻酸钠 RTRE-ISG体内滞留性优于对照组。
参考文献
[1] Girling D J. The hepatic toxicity of antituberculosis regimens
containing isoniazid, rifampicin and pyrazinamide [J].
Tubercle, 1977, 59(1): 13-32.
小
毛
茛
内
酯
/(μ
g·
m
L−
1 )
10
8
6
4
2
0




0 24 48 72 96 120 144
t/h

1%海藻酸钠 RTRE-ISG
2%卡波姆凝胶 RTRE-ISG
中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 47卷 第 7期 2016年 4月

·1168·
[2] 何柯新 , 吕世静 . 猫爪草有效成分抗结核治疗进展
[J]. 检验医学与临床, 2008, 5(6): 354-356.
[3] 陈 志, 张广宇. 支气管镜介入技术在支气管结核治疗
中的应用进展 [J]. 中国防痨杂志, 2011, 33(8): 509-510.
[4] 胡春晖, 朱春燕. 利福平微球-ISG 复合给药系统的研
究 [J]. 中国药学杂志, 2011, 46(4): 283-286.
[5] 胡春晖, 邱祥建, 袁 庆. 正交试验优选猫爪草中小毛
茛内酯的提取工艺 [J]. 中国实验方剂学杂志, 2012,
20(12): 17-19.
[6] 胡春晖. 猫爪草提取物离子敏感型原位凝胶的制备及
体外释药研究 [J]. 时珍国医国药 , 2015, 26(10):
2412-2413.
[7] Ji X Y, Li S Y, Meng S, et al. Synthesis and
antimycobacterial activity of ternatolide [J]. J Chin
Pharma Sci, 2012, 21(3): 265-268.
[8] 李艳贞, 张志荣, 林 燕, 等. 肺部吸入微球致大鼠急
性肺损伤的初步研究 [J]. 中国药学杂志, 2012, 47(15):
1123-1126.
[9] Hu C H, Feng H Z, Zhu C Y. Preparation and
characterization of rifampicin-PLGA microspheres/
sodium alginate in situ gel combination delivery system
[J]. Colloids Surf B Biointerfaces, 2012(95): 162-169.
[10] AlHilal T A, Alam F, Park J W, et al. Prevention effect of
orally active heparin conjugate on cancer-associated
thrombosis [J]. J Controlled Release, 2014, 195: 155-161.
[11] Hu S H, Fang R H, Chen Y W, et al. Photoresponsive
Protein-Graphene-Protein Hybrid Capsules with dual
targeted heat-triggered drug delivery approach for
enhanced tumor therapy [J]. Adv Funct Mater, 2014,
24(26): 4144-4155.