全 文 ：中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 45卷 第 8期 2014年 4月

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参芪复方防治糖尿病大血管病变机制研究
杨启悦 1，张 帅 1，谢春光 1，李 艳 2*
1. 成都中医药大学，四川 成都 610000
2. 江西中医药大学，江西 南昌 330004
摘 要：糖尿病作为三大高发病种之一，威胁人类健康。参芪复方以益气养阴、活血化瘀为治则，主治瘀血型消渴病。有必
要从多环节、多途径、多靶点阐明黄芪复方作用机制，为临床合理用药提供科学依据。应用网络药理学研究思路，采用整体、
细胞、分子水平的研究方法，探讨参芪复方针对糖尿病多个病理环节在益气健脾、滋阴清热、活血化瘀兼行气导滞方面防治
糖尿病大血管病变的作用机制。该方通过减少胰岛 β细胞的凋亡、修复胰岛 β细胞、抑制胰岛素抵抗，从而改善胰岛病理损
伤，达到益气健脾的作用。通过抑制脂肪毒性，抗炎，抗氧化应激，调节血中尿酸（UA）、尿素（UREA）代谢异常，改善
内皮细胞的分泌功能，改善微循环，抑制细胞外基质积聚造成的肾纤维化、保护肾功能，达到滋阴清热的效果。通过调节细
胞因子及信号通路，抑制血管内皮损伤、动脉粥样硬化及心肌细胞纤维化形成，保持血流通畅，从而达到了活血化瘀兼行气
导滞的作用。参芪复方具有多组分、多层次（整体、细胞、分子）、多途径（血管、肾脏、心肌）作用特点，融防御、保护、
调节于一体，标本兼治。
关键词：参芪复方；糖尿病大血管病变；益气养阴；活血化瘀；网络药理学
中图分类号：R285 文献标志码：A 文章编号：0253 - 2670(2014)08 - 1179 - 05
DOI: 10.7501/j.issn.0253-2670.2014.08.024
Mechanism of Shenqi Compound Recipe on preventing and treating
macroangiopathy of diabetes mellitus
YANG Qi-yue1, ZHANG Shuai1, XIE Chun-guang1, LI Yan2
1. Chengdu University of Traditional Chinese Medicine, Chengdu 610000, China
2. Jiangxi University of Traditional Chinese Medicine, Nanchang 330004, China
Key words: Shenqi Compound Recipe; macroangiopathy of diabetes mellitus; replenishing qi and nourishing yin; promoting blood
circulation; network pharmacology

糖尿病大血管病变发病机制传统认识多从内皮
损伤、葡萄糖毒性作用、脂肪毒性作用、凝血机制
障碍和高纤维蛋白原血症、细胞因子、氧化应激、
低密度脂蛋白（LDL）的危险性等方面进行阐述。
同时，炎症学说及细胞信号转导通路学说也得到高
度关注[1]。在临床治疗手段上，虽经百年发展，尤
其是胰岛素的诞生和使用，使糖尿病急性并发症得
到了有效控制，但各种慢性并发症仍为治疗难题。
中医对糖尿病认识属“消渴”范畴。病名最早
见于《素问•阴阳别论》：“二阳结谓之消”；隋代巢
元方《诸病源候论•消渴候》以“消渴”为病证总名，
指出“夫消渴者，渴不止，小便多是也。”传统中医
认为糖尿病以阴虚为本，燥热为标[2]。但瘀血在此
病及并发症的发生发展中起着举足轻重的作用，元
代张从正《儒门事亲•三消论》云：“内有瘀血则气
为血阻，不得上升，水津固，不能随气上布，是以
消渴”。自祝谌予于 20世纪 70年代首次系统指出消
渴病夹瘀血证以来[3]，越来越多的医家认为瘀血是
消渴的重要病理产物，同时又是产生并发症的重要
原因。瘀可致消，消渴必瘀，消后更瘀，二者互为
因果[4]。因此，对消渴证确立了“益气养阴、活血
化瘀”的治疗原则。中医药在防治消渴证及其并发
症过程中有一定的特点和优势，如不适症状改善明
显，控制血糖疗效稳定、毒性小、不良反应较少等；
特别是以并发症为主的阶段，瘀血为主要矛盾时，
治法当以急则治其标，活血化瘀治疗并发症为主，

收稿日期：2014-01-06
作者简介：杨启悦（1989—），女，硕士在读，研究方向为中西医结合（内分泌方向）。Tel: 13540220206 E-mail: ruozi0920@163.com
*通信作者 李 艳，女，副主任中医师，主要从事中医临床研究与中药新药开发研究。Tel: 13908082205 E-mail: liyan_62@163.com
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而兼顾治疗消渴证[5]。本文通过参芪复方针对糖尿
病大血管病变多个病理环节的网络药理学研究，探
讨网络药理学可以作为研发重大疾病防治药物的重
要手段。
参芪复方为成都中医药大学谢春光教授经验
方，临床使用以控制血糖、改善症状、防治糖尿病
大血管病变即消渴病瘀血病变为主。全方由人参、
黄芪、山药、山茱萸、生地黄、天花粉、丹参、大
黄等组成。多年以来对该方进行实验室研究及临床
疗效观察，从各个层面探讨其有效性。体现出多环
节、多途径、多靶点系统调节特点。
1 益气健脾的作用机制
参芪复方通过减少胰岛 β细胞的凋亡、修复胰
岛 β 细胞、抑制胰岛素抵抗（IR），从而改善胰岛
病理损伤，达到益气健脾作用。
1.1 抗胰岛 β细胞凋亡
过去认为 IR 在 2 型糖尿病（type 2 diabetes
mellitus, T2DM）病理生理机制中占主要位置。目前
越来越多的研究表明，胰岛 β细胞凋亡、数目减少
在 T2DM患者胰岛衰竭中具有重要作用[6]。因此，
延缓和（或）防止胰岛 β细胞凋亡已成为糖尿病治
疗的一个重要方向。半胱天冬氨酸蛋白酶（caspase）
家族是细胞凋亡过程的中心成分。外界信号分子通
过线粒体途径或死亡受体途径激活 caspasae家族导
致凋亡的发生，2条途经的关键环节是 caspase-3的
活化。活化的 caspase-3 通过进一步切割不同的底
物，导致蛋白酶级联切割放大，最终使细胞发生凋
亡。李辉等[7]研究证实参芪复方可能通过抑制 β 细
胞 caspase-3，干预胰岛 β细胞凋亡。
1.2 修复胰岛 β细胞
参芪复方能控制糖尿病模型大鼠血糖，提高胰
岛素和胰高血糖素样肽-1（GLP-1）水平。胰岛素
是胰岛 β细胞分泌的负性调节激素，可维持血糖的
稳定[8]；GLP-1 促进胰岛素基因的转录、胰岛素的
合成和分泌，可刺激胰岛 β细胞的增殖和分化，抑
制其凋亡，增加其数量。因而，推测参芪复方是通
过控制血糖，促进 GLP-1的分泌，从而促胰岛细胞
的增殖修复。
1.3 改善 IR
IR是指脂肪细胞、肌肉细胞和肝细胞对正常浓
度的胰岛素产生反应不足的现象。郭秋慧等[9]实验
证明参芪复方组大鼠空腹血清胰岛素、瘦素以及计
算稳态模型抵抗指数显著降低，从而改善了 IR 情
况。近年研究发现，葡萄糖转运蛋白-4（GLUT4）
是介导的葡萄糖转运的限速步骤，被认为在 IR过程
中起重要作用[10]。参芪复方可上调 GLUT4水平，这
可能是其改善 IR的途径之一[11]。
2 滋阴清热的作用机制
参芪复方通过抑制脂肪毒性、抗炎、抗氧化应
激、调节血中尿酸（UA）、尿素（UREA）代谢异
常；改善内皮细胞的分泌功能，同时改善了微循环、
抑制了细胞外基质积聚造成的肾纤维化、保护了肾
功能，达到了滋阴清热效果。
2.1 抗脂肪毒性
在正常状态下，游离脂肪酸是胰岛 β细胞的重要
刺激物之一，当其长期过量时则对胰岛 β细胞造成毒
性损害，抑制胰岛素分泌，进而引起胰岛 β细胞凋亡，
这个过程则称为胰岛 β细胞脂肪毒性作用。脂联素为
脂肪细胞因子，参与胰岛素信号转导，调节胰岛素敏
感性。实验证实参芪复方可上调脂联素mRNA表达，
提高血清脂联素水平，缓解脂肪毒性[12]。脂肪毒性作
用还表现为胆固醇对胰岛 β 细胞的毒性作用。通过
LDL受体进入胰岛β细胞的胆固醇，削弱胰岛素分泌。
王芬等[13]实验证明参芪复方能降低空腹血糖（FPG）、
游离脂肪酸（FFA）、氧化修饰低密度脂蛋白（ox-LDL）
及血脂水平，表明该方有控制血糖、血脂作用。
2.2 抑制炎症因子
近年来，有学者提出糖尿病大血管病变的初始
因素是内皮细胞损伤。内皮细胞功能失代偿后引起
炎症细胞激活。同时，水解酶、细胞因子、趋化因
子等释放增多。研究证实，炎症标志物及炎症因子
如白蛋白、C反应蛋白（CRP）、白介素（IL）等参
与了糖尿病及其血管并发症的形成，与糖尿病的发
展、转归以及预后明显相关。CRP是指在机体受到
感染或组织损伤时血浆中一些急剧上升的蛋白质
（急性蛋白）。CRP可以激活补体和加强吞噬细胞的
吞噬而发挥调理作用，从而清除入侵机体的病原微
生物和损伤、坏死、凋亡的组织细胞，在机体的天
然免疫过程中发挥重要的保护作用[14]。IL-6是具有
广泛生物学活性的多功能的单链糖蛋白细胞因子，
人的 IL-6由 184个氨基酸组成，可由多种有核细胞
产生，如单核细胞、内皮细胞、上皮细胞以及成纤
维细胞等[2]。IL-6 使细胞表达表面黏附分子，导致
细胞浆游离 Ca2+浓度迅速而短暂升高，并诱导细胞
变形、脱颗粒反应、呼吸爆发和溶酶体酶释放，使
细胞得以激活[2]。黏附分子是指由细胞产生、存在
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于细胞表面、介导细胞与细胞间或细胞与基质间相
互接触和结合的一类分子[14]。
参芪复方在一定程度上降低患者 hs-CRP、IL-6
水平，有效改善血管炎症状态[14]。而在低度炎症里，
单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）和过氧化物酶体增
殖物激活受体（PPARγ）是较公认的致炎、抗炎指
标，且在大血管并发症中起重要作用[15]。参芪复方
具有抑制主动脉 MCP-1 mRNA 及蛋白表达，上调
主动脉 PPARγ 表达，进而减缓 T2DM 及其大血管
病变进程[16]。
2.3 抗氧化应激
氧化作用（oxidization）会产生具有高度化学活
性的自由基（free radical），是人体代谢过程的重要
环节。自由基是人体防御系统中不可缺少的部分，
但过多时会攻击人体内的糖、蛋白质、脂肪和核酸，
从而促进衰老和诱发癌症及一系列退行性疾病。人
体内代谢产生的自由基不仅会引起衰老，还会引发
很多疾病，如动脉硬化、糖尿病等[17]。氧化应激反
应（oxidative stress reaction）即自由基生成与抗氧
化保护作用之间的失衡，可能是糖尿病的一个重要
发病机制。
氧化应激损伤在糖尿病血管并发症的形成发展
过程中具有重要作用。抗氧化酶系统是机体抗氧化
应激损伤的重要因素。还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷
酸磷酸（NADPH）氧化酶在氧化应激反应中起至关
重要的作用，该酶的过度激活是造成组织器官氧化
损伤的关键。NADPH 氧化酶包括多个亚基，当中
的p47phox与p22phox结合可使该酶具有催化活性。
参芪复方具有较强的抗氧化能力[18]，药理学实验结
果表明参芪复方可以下调 p22phox 和 p47phox 的
mRNA表达，从而减少 NADPH氧化酶的活化，降
低机体氧化应激水平。王艳红等[19]报道，参芪复方
可拮抗氧化应激损伤，调整氧化/抗氧化失衡状态，
可以改变血清 H2O2、丙二醛（MDA）、过氧化氢酶
（CAT）、超氧化物歧化酶（SOD）水平变化。
值得注意的是，目前该项研究仅局限在动物体
内实验研究，可以通过体外细胞培养深入研究，今
后可以采用联合培养技术模拟体内细胞微环境，如
内皮细胞与平滑肌联合培养，观察参芪复方是否可
以提高细胞内 SOD、谷胱甘肽过氧化物酶
（GSH-Px）、一氧化氮合酶（NOS）活性，使培养液
中 NO量增加，降低细胞内活性氧簇（ROS）水平，
减少 H2O2 诱导的细胞凋亡率，恢复血管内皮细胞
增殖。综合运用体内外评价方法，互相印证药效。
2.4 调节血 UA、UREA 水平
参芪复方通过多靶点治疗糖尿病及其大血管病
变，还可作用于肾脏，对糖尿病肾病有一定防治作
用。有研究称血 UA、UREA水平是影响 T2DM患
者肾脏病变的主要指标[20]。实验证明使用参芪复方
治疗后，血 UA、UREA较用药前有明显改善[21]。
体现了其“多途径”的特点。
3 活血化瘀兼行气导滞的作用机制
参芪复方通过调节细胞因子及信号通路，抑制
血管内皮损伤、动脉粥样硬化及心肌细胞纤维化形
成，保持血流通畅，从而达到了活血化瘀兼行气导
滞的作用。
3.1 保护内皮细胞
血管内皮细胞具有调节血管通透性、保持血流
通畅以及调节血管平滑肌细胞生长等作用。内皮细
胞功能紊乱已经成为糖尿病及其血管并发症发生发
展的关键因素[22]。
血管内皮细胞生长因子（VEGF）与细胞黏附
分子-1（ICAM-1）是反映内皮功能的重要指标。实
验显示，参芪复方可下调 VEGF 量，降低血清
ICAM-1量和 ICAM-1 mRNA表达[23]。
值得注意的是，参芪复方中的山茱萸、生地黄
具有类环烯醚萜类成分，而环烯醚萜类成分可预防
糖尿病血管并发症的发生[24]。提示参芪方可能一方
面通过抑制高糖激活的核因子-κB（NF-κB）/JNK/
caspase-3途径，另一方面，增加丝氨酸-苏氨酸激酶
（Akt）和内皮型 NO合酶（eNOS）的磷酸化，通过
Akt/eNOS/NO途径，抑制高糖诱导的内皮细胞的凋
亡。而且，参芪复方可能通过 PI-3/Akt/eNOS 途径
对 NF-κB的活性有反馈抑制，而这可以通过细胞培
养实验进一步证实。
3.2 抑制 CD36 mRNA 表达
LDL 经氧化修饰后形成 ox-LDL[22]，可大量沉
积于血管内皮，可形成动脉粥样硬化斑块，也可直
接与血管基质结合，损伤血管内皮细胞，刺激血小
板的聚集；CD36属于 B类清道夫受体，CD36基因
缺陷时，单核细胞源性巨噬细胞对 ox-LDL 的摄取
率则会降低 [25]。参芪复方下调内皮细胞损伤的
CD36 mRNA的表达，抑制其生成，阻断 CD36对
ox-LDL的摄取，防止其对血管的损伤[26]。
3.3 抑制 caspase-3 表达
细胞凋亡[17]是由基因控制的程序性死亡，可通
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过线粒体通路、死亡受体通路及内质网通路来调控。
涉及一系列基因的激活、表达。其中，caspase蛋白
的表达是各种细胞凋亡机制的最后共同通路，caspase-
3 是关键效应酶，它的活化在细胞凋亡的过程中起
到至关重要的作用[7]。参芪复方可显著减少主动脉
caspase-3表达[27]，证实参芪复方可减缓动脉粥样硬
化的发生和发展。
3.4 抑制 PI3-K/Akt 信号通路
磷脂酰肌醇 3-激酶（PI3-K）/Akt信号通路在
胰岛素信号传递中起重要作用[2]。高血糖状态下激
活该通路，可使病理性新生血管生成、炎症细胞聚
集、血管平滑肌细胞功能异常、促进血管收缩，导
致血管重塑，动脉粥样硬化形成。高血糖可能通过
该通路的解偶联参与糖尿病的血管并发症的发生
发展。参芪复方可抑制 PI3-K/Akt途径，从而抑制
血管内皮细胞凋亡，减轻炎症细胞聚集，减少动脉
血管壁上动脉粥样斑块生成，达到防治大血管病变
作用[28]。
3.5 抗心肌细胞纤维化
参芪复方“多途径”的特点还体现在对心肌细
胞的保护。心肌细胞间质纤维沉积与纤维化是临床
上引起糖尿病性心肌病的一个重要因素[29]。转化生
长因子-β1（TGF-β1）参与糖尿病心肌病变病理过
程，促使组织纤维化[30]。参芪复方可降低 TGF-β1
蛋白及 mRNA表达，说明该方能抑制糖尿病心肌纤
维化，从而发挥心脏保护作用[31]。结缔组织生长因
子（CTGF）是近年发现的一种致纤维化细胞因子，
具有促进成纤维细胞活化、细胞外基质产生积聚的
特性。殷丽平等 [32]发现参芪复方能降低 TGF-β1
mRNA及其蛋白表达，这可能也是该方保护心肌的
作用机制之一。
4 结语
参芪复方在临床上运用多年，尤其针对气阴两
虚、气滞血瘀类型的消渴证，疗效显著。该方通过
减少胰岛 β细胞的凋亡、修复胰岛 β细胞、抑制 IR，
从而改善胰岛病理损伤，达到益气健脾作用。通过
抑制脂肪毒性、抗炎、抗氧化应激、调节血中 UA
和 UREA代谢异常，改善内皮细胞的分泌功能，同
时改善微循环、抑制细胞外基质积聚造成的肾纤维
化、保护肾功能，达到了滋阴清热的效果。通过调
节细胞因子及信号通路，抑制了血管内皮损伤、动
脉粥样硬化及心肌细胞纤维化形成，保持了血流通
畅，从而达到了活血化瘀兼行气导滞的作用。参芪
复方具有多组分、多层次（整体、细胞、分子）、多
途径（血管、肾脏、心肌）作用特点，融防御、保
护、调节于一体，标本兼治。不仅与中医思想“未
病先防”相吻合，又与“既病防变”思想相统一。
随着当代医学研究的深入，人们已逐渐认识到
糖尿病需要干预多个靶点和多条信号通路，通过调
控生物网络才能达到理想的药物治疗效果[33]。因
此，多靶标药物和复方药物成为现今药物研发热点，
网络药理学应运而生[34]。在今后研究方向中，可利
用网络药理学理论进行深入研究，网络药理学可以
作为研发重大疾病防治药物的重要手段。另外，在
以后对参芪复方进一步深入的研究中，有必要引入
细胞培养技术，更重要的是，综合运用体内外评价
方法，互相印证药效。通过参芪方的多重药理作用
分析，从中医理论、实验室研究以及临床疗效多方
面反映该方的实用价值，使参芪复方作为临床运用
多年的治疗糖尿病药物具有更高的研究开发价值。
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