全 文 ：中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 43 卷 第 1 期 2012 年 1 月 ·60·
• 药剂与工艺 •
清络通痹汤药效物质“组合筛选”库的制备
张新龙 1，郭立玮 1*，周学平 2，曹云台 1，施栋磊 1，潘林梅 1，朱华旭 1*
1. 南京中医药大学 中药复方分离工程重点实验室，江苏 南京 210029
2. 南京中医药大学第一临床医学院，江苏 南京 210029
摘 要：目的 尝试建立具有“化学多样性”的中药复方药效物质组合库。方法 依据中药复方药效物质“组合筛选”思路
与方法，以目前报道对类风湿性关节炎具有确切疗效的清络通痹汤为研究体系，以该组方的药味重组合分组并运用膜分离法
和大孔吸附树脂分离法等多种分离技术代替组合化学合成路线的多样性，以多种工业化分离技术的产物为“基本构造单元”
形成“构件”以创建组合库。结果 在制备组合库时，不同构件中的药效物质的量不同。AB-8 树脂对青藤碱有较好的吸附
和解吸作用，同时对皂苷也有很好的精制作用；各构件中奇任醇的量因组合不同而有一定的差异；各构件中都有较高量的总
黄酮。结论 配伍组合的不同和分离技术（制药工艺）的不同都能引起化学成分种类与数量的变化，因此需要借助一定的药
效学实验对其制备进行评价，并筛选出相关的活性“构件”。
关键词：药效物质；清络通痹汤；组合；筛选；构件
中图分类号：R284.2；286.02 文献标志码：A 文章编号：0253 - 2670(2012)01 - 0060 - 05
Establishment of “combinatorial screening” library of efficacy substances
for Qingluo Tongbi Decoction
ZHANG Xin-long1, GUO Li-wei1, ZHOU Xue-ping2, CAO Yun-tai1, SHI Dong-lei1, PAN Lin-mei1, ZHU Hua-xu1
1. Key Laboratory of Separation Engineering for Chinese Medicine Compound, Nanjing University of Chinese Medicine, Nanjing
210029, China
2. The First Affiliated Hospital, Nanjing University of Chinese Medicine, Nanjing 210029, China
Abstract: Objective Attempting to create a “chemical diversity” combinatorial library consisting of active components of Chinese
materia medica compounds. Methods This paper was based on the theory of “thinking and method of ‘combinatorial screening’ of
Chinese material medica compound”, using the Qingluo Tongbi Decoction (QTD) which has exact effect against rheumatoid arthritis
as system. Re-combination group of the formulation was used and various industrial separation techniques, such as resin and
membrane, were used to replace the diversity of combinatorial chemistry synthetic route. Different products were used to establish
combinatorial library using “Building Block”. Results Different contents of active components in each “Building Block” were found
during the establishment of combinatorial libraries. AB-8 resin had good adsorption and desorption functions on sinomenine, and good
refined effects on saponin as well. The contents of kirenol were different in each “Building Block” of different combinations. Each
“Building Block” had a relative high content of total flavonoids. Conclusion Different combinations and separation techniques lead
the differences in types and contents of chemical constituents. So certain pharmacodynamic experiments are needed to evaluate the
preparation and to filter out the relevant active “Building Blocks”.
Key words: efficacy substances; Qingluo Tongbi Decoction (QTD); combination; screening; Building Block

中药复方物质基础研究是目前中药研究的难点
和热点之一，有关的研究理论、思路、方法已有较
多的报道[1-3]，但由于中药复方的博大精深和复杂
性，迄今仍难以为其疗效提供科学依据。其中中国

收稿日期：2011-05-15
基金项目：国家自然科学基金资助项目（81072749）；国家教育部高校博士点基金项目（20103237110004）
作者简介：张新龙（1987—），男，硕士，主要从事中药复方药效物质基础及药动学研究。
Tel: 15850513066 E-mail: zhangxinlong2121@126.com
*通讯作者 郭立玮 Tel: (025)86798066 13952091198 E-mail: guoliwei815@yahoo.com.cn
朱华旭 Tel: (025)86798393 13813966309 E-mail: huaxu72@yahoo.com.cn
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科学院院士周俊提出：中药复方可称为天然组合化学
库（natural combinatorial chemical libraries，NCCL），
作用机制可能是多靶点作用机制（mechanism of
multitarget）[4]。那么能否创造性地把组合化学“以
分子最大的多样性模拟生物多样性”原理及数据挖
掘技术引入到中药复方复杂体系研究领域，为“高
通量筛选”药效物质提供新思路，值得探讨。
本研究依据郭立玮[5]提出的思路与方法，以目
前报道对类风湿性关节炎具有确切疗效的清络通痹
汤[6-8]为研究体系，将该组方的药味重组合分组并运
用膜分离法和大孔吸附树脂分离法等多种分离技术
代替组合化学合成路线的多样性，以多种工业化分
离技术的产物为“基本构造单元”，为创造“化学多
样性”的中药复方药效物质组合库制备“构件”。
1 仪器与材料
Waters 515 HPLC 系统，2487 双波长紫外/可见
光检测器，N2000 工作站；Agilent 1100 HPLC 系统，
DAD检测器，自动进样器。色谱柱为Hedera C18（250
mm×4.6 mm，5 μm，淮阴汉邦科技公司）。Sartorious
BS110S 电子天平（万分之一，北京赛多利斯天平有
限公司）。BT300—1F 型蠕动泵（保定兰格恒流泵
有限公司）。中空纤维膜组件：相对分子质量 5×104、
1×104、6 000 聚砜中空纤维膜组件（天津膜天膜
工程技术有限公司）。TD5B-WS 台式低速离心机
（长沙湘麓离心机仪器有限公司）。DZF—6090 真空
干燥箱（上海精宏实验设备有限公司）。AB—8 大
孔吸附树脂（批号 050510，河北沧州宝恩化工有限
公司）。
青风藤、生地、桑寄生、豨莶草、三七粉、炙
僵蚕等药材均购自安徽省亳州市药材总公司中药公
司，经南京中医药大学吴启南教授鉴定，符合《中
国药典》2010 年版一部规定。
青藤碱（批号 0774-9904）、奇任醇（批号 111726-
200601）、三七皂苷 R1（批号 110745-200415）、人
参皂苷 Rg1（批号 110703-200726）、人参皂苷 Rb1
（批号 110704-200420）、芦丁（批号 100080-200707）
均购于中国药品生物制品检定所。
乙腈为色谱纯（美国 Merck 公司产品），水为
重蒸馏水，其余试剂均为分析纯。
2 实验方法
2.1 药物的组合
根据数学组合原理： knC ＝n!/[(n－k)!k!]，将组
成清络通痹汤的 8 味中药按君臣佐使分为 A（君药
生地、青风藤）、B（臣药桑寄生、豨莶草、雷公藤）、
C（佐药炙僵蚕、三七）、D（使药络石藤）4 类，
组合为 15 组，每组分别采用膜分离技术（对水提液
的不同相对分子质量部位进行分离，得到 0.2 μm 微
滤截留、5×104 截留、1×104 截留、6 000 截留、6 000
渗透等不同的膜分离部位）；树脂吸附技术（以水、
一定体积分数乙醇等洗脱）；以及浓缩液沉淀，共
可获得 15×8＝120 个样品，见表 1。

表 1 清络通痹各“构件”表
Table 1 “Building Blocks” of QTD
膜分离 AB-8 树脂方法
组合 1 2 3 4 5 6 7 8
A* A1 A2 A3 A4 A5 A6 A7 A8
B B1 B2 B3 B4 B5 B6 B7 B8
C C1 C2 C3 C4 C5 C6 C7 C8
D D1 D2 D3 D4 D5 D6 D7 D8
AB E1 E2 E3 E4 E5 E6 E7 E8
AC F1 F2 F3 F4 F5 F6 F7 F8
AD G1 G2 G3 G4 G5 G6 G7 G8
BC H1 H2 H3 H4 H5 H6 H7 H8
BD I1 I2 I3 I4 I5 I6 I7 I8
CD J1 J2 J3 J4 J5 J6 J7 J8
ABC K1 K2 K3 K4 K5 K6 K7 K8
ABD L1 L2 L3 L4 L5 L6 L7 L8
ACD M1 M2 M3 M4 M5 M6 M7 M8
BCD N1 N2 N3 N4 N5 N6 N7 N8
ABCD O1 O2 O3 O4 O5 O6 O7 O8
1-全方，2-0.2 μm 截留，3-5×104 截留，4-1×104 截留，5-6 000 截
留，6-6 000 渗透，7-水洗，8-醇洗；*各组合编号按 A，B，C，D……
顺次编排，ABCD 为 O 组合；下表同
1—8 on behalf of the whole prescription, 0.2 μm intercept fluid, 5 ×
104 intercept fluid, 1 × 104 intercept fluid, 6 000 intercept fluid, 6 000
penetration fluid, water lotion, and alcohol lotions respectively;
*number of each combination with A, B, C, D… in sequence, the
ABCD combination was marked with O; same as below

2.2 药材提取
各组合药材加水煎煮 2次：第 1次加 11倍量水，
煎煮 1.5 h；第 2 次加 7 倍量水，煎煮 1.0 h，合并 2
次水提液得原液，各组合中药材称取量见表 2。
2.3 “构件”的制备
将原液按一定处方量分别进行膜分离试验和大
孔吸附树脂分离试验，制备所需“构件”，见表 1。
2.3.1 膜分离法制备“构件” 各组合合煎液分别
用 0.2 μm 无机陶瓷膜进行微滤，得到的截留液进行
中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 43 卷 第 1 期 2012 年 1 月 ·62·
表 2 清络通痹各组合药材称样量
Table 2 Sample weight of crude drugs in each combination of QTD
称样量 / g 组 合
青风藤 生地 桑寄生 豨莶草 雷公藤 僵蚕 三七 络石藤 共计
A 150.139 150.422 300.561
B 150.096 150.034 50.331 350.461
C 250.678 75.025 325.703
D 300.029 300.029
AB 75.000 75.000 75.000 75.000 25.000 325.000
AC 120.318 120.262 80.764 24.060 345.404
AD 120.000 120.000 120.000 360.000
BC 120.086 120.073 40.221 80.173 24.030 384.583
BD 90.044 90.088 30.135 90.055 300.322
CD 120.155 36.095 180.135 336.385
ABC 75.324 75.194 75.262 75.101 25.109 50.711 15.096 391.797
ABD 180.000 180.000 180.000 180.000 60.000 180.000 960.000
ACD 90.145 90.077 60.158 18.050 90.233 348.663
BCD 75.012 75.035 25.276 50.208 15.059 75.086 315.676
ABCD 75.118 75.025 75.091 75.041 25.093 50.350 15.074 75.027 465.819

减压干燥，得到干浸膏（粒径＞0.2 μm）；其 0.2 μm
微滤液再用相对分子质量 5×104 PS 膜进行滤过，
得到的截留液进行减压干燥，得到干浸膏（粒径＜
0.2 μm，相对分子质量＞5×104）；其相对分子质量
5×104 滤过液再用相对分子质量 1×104 PS 膜进行
滤过，得到的截留液进行减压干燥，得到干浸膏（粒
径＜0.2 μm，1×104＜相对分子质量＜5×104）；其
相对分子质量 1×104 滤过液再用相对分子质量
6 000 PS 膜进行滤过，得到的截留液进行减压干燥，
得到干浸膏（6 000＜相对分子质量＜1×104）；其
相对分子质量 6 000 滤过液进行减压干燥，得到干
浸膏（相对分子质量＜6 000）。微滤：各组合离心
液分别用 0.2 μm 无机陶瓷膜进行微滤；相对分子质
量 5×104超滤膜超滤：各组合 0.2 μm 无机陶瓷膜
微滤液分别用相对分子质量 5×104 PS 膜进行超
滤；相对分子质量 1×104 超滤膜超滤：各组合相对
分子质量5×104超滤液分别用相对分子质量1×104
PS 膜进行超滤；相对分子质量 6 000 超滤膜超滤：
组合相对分子质量 1×104 超滤液分别用相对分子
质量 6 000 PS 膜进行超滤。膜滤终点判定方式：进
行微（超）滤时，当滤液的体积达到原液体积的 120%
时，即结束微（超）滤。截留液的收集：微（超）
滤结束后，用去离子水冲洗膜，冲洗至水洗液无色
（肉眼判断），将截留液和水洗液合并后，浓缩，减
压干燥，作为“构件”。
2.3.2 大孔吸附树脂法分离法制备“构件” 将各
组合进行离心（3 000 r/min，5 min），上清液上 AB-8
大孔吸附树脂柱（树脂量与生药量之比为 2∶1），
收集流出液，然后用 8 倍柱体积量蒸馏水冲洗树脂
柱，水洗液和流出液合并后，浓缩，减压干燥得浸
膏；树脂柱再用 8 倍生药量 70%乙醇洗脱（预试验
选取了 10%、30%、50%、70%、95%乙醇进行比较
研究，通过对君药青藤碱的转移率等指标考察发现，
10%、30%乙醇对青藤碱的洗脱效果较差，50%、
70%、95%乙醇青藤碱的转移率并无明显差异。根
据实际生产，选取常用的 70%乙醇为洗脱剂），收
集洗脱液减压（0.04 MPa，70～75 ℃）回收乙醇，
浓缩，减压干燥得浸膏。
2.4 各“构件”浸膏得率
依照《中国药典》2010 版一部附录 XA 浸出物
测定法测定各样品浸膏量（浸膏得率＝浸膏质量/
药材投料量）[9]。各“构件”的浸膏得率见表 3。
除了合煎水提液外，0.2 μm 截留液、6 000 渗透液、
水洗液得膏率较高。在膜分离过程中，说明 0.2 μm
无机陶瓷膜对药液中胶体、颗粒等大分子物质有较
好的滤过作用；其他小分子物质主要集中在 6 000
相对分子质量以下，所以 6 000 渗透液的得膏率较
高。在树脂洗脱液中，由于水洗液洗脱了大部分水
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表 3 清络通痹各“构件”浸膏得率
Table 3 Extract yield of “Building Blocks” in QTD
浸膏得率 / % 组合
1 2 3 4 5 6 7 8
A 27.093 12.028 1.572 1.709 1.475 6.865 22.169 3.357
B 16.353 6.648 0.758 0.800 0.443 4.248 41.545 3.510
C 34.946 14.293 1.838 0.976 0.345 3.752 22.352 4.251
D 9.299 6.575 1.404 0.592 2.939 0.420 11.589 3.753
AB 32.469 9.085 1.727 1.148 1.482 4.117 19.774 3.572
AC 36.890 11.149 1.147 0.975 1.460 7.030 22.249 3.924
AD 17.509 8.528 1.661 0.549 1.062 6.648 17.958 3.838
BC 23.598 7.816 0.905 0.722 0.811 4.529 14.755 3.584
BD 18.379 7.862 1.161 0.596 0.547 2.415 11.628 3.866
CD 12.771 8.999 1.631 1.519 1.005 2.872 15.343 4.267
ABC 26.728 8.464 1.562 0.823 0.970 5.915 18.584 3.564
ABD 21.836 6.311 1.644 1.046 2.407 6.223 18.919 3.445
ACD 22.165 10.380 1.575 0.862 0.666 6.775 22.376 2.793
BCD 29.967 8.251 1.340 0.454 0.399 2.632 14.356 3.580
ABCD 21.842 8.395 1.364 0.753 0.765 5.143 17.387 3.467

溶液的物质，醇洗液中残留了极性较小的小分子物
质，因而水洗液得膏率较高。
2.5 “构件”指标性成分分析
本研究分别在君臣佐使各组合药味中选取代表
性的药效成分作为检测指标；其中君药选择青风藤
中的青藤碱；臣药选择豨莶草中的奇任醇；佐药选
择三七中的三七皂苷 R1、人参皂苷 Rg1、人参皂苷
Rb1；使药选择络石藤，测定其总黄酮的量。其具
体实验条件及方法学考察见文献方法[10]。
2.5.1 测定青藤碱的色谱条件 参照相关文献[11]并
进行适当调整后设定为：Waters 515 HPLC 系统，流
动相为乙腈-0.06%二乙胺（30∶70），柱温 30 ℃，体
积流量 1.00 mL/min，进样量 5 μL，检测波长 262 nm。
2.5.2 测定奇任醇的色谱条件 Waters 515 HPLC
系统，流动相为乙腈-水（27∶73），柱温 30 ℃，体
积流量 1.00 mL/min，进样量 5 μL，检测波长 215 nm。
2.5.3 测定三七皂苷 R1、人参皂苷 Rg1、人参皂苷
Rb1 的色谱条件 Agilent 1100 HPLC 系统，流动相
为乙腈（A）-水（B），梯度洗脱：0～12 min，19%
A；12～60 min，19%～36% A；柱温 30 ℃，体积
流量 1.00 mL/min，进样量 10 μL，检测波长 203 nm。
2.5.4 测定总黄酮的紫外条件 检测波长 500 nm。
2.5.5 供试品溶液的制备 精确吸取供试品溶液
1 mL，用乙腈稀释 4 倍，3 000 r/min 离心 10 min，
取其上清液即得。
2.5.6 样品测定 精确移取供试品溶液适量，按上
述各条件，依法测定，结果见表 4～7。

表 4 清络通痹各组合原液及“构件”中青藤碱的量
Table 4 Sinomenine in each combination
and “Building Blocks” of QTD
青藤碱 / %
组合
1 2 3 4 5 6 7 8
A 1.430 1.018 1.192 1.306 1.016 0.998 0.015 2.927
AB 0.523 0.592 0.730 0.917 0.628 0.564 0.007 4.241
AC 0.759 0.636 0.871 1.092 0.939 0.943 0.021 4.140
AD 1.277 0.710 0.845 1.055 0.803 0.835 0.042 4.801
ABC 0.563 0.517 0.619 0.805 0.663 0.565 0.017 3.573
ABD 0.562 0.464 0.521 0.587 0.586 0.562 0.007 3.518
ACD 0.791 0.586 0.741 0.835 0.713 0.701 0.014 4.418
ABCD 0.497 0.383 0.421 0.542 0.377 0.392 0.005 2.698

表 5 清络通痹各组合原液及“构件”中奇任醇的量
Table 5 Kirenol in each combination and
“Building Blocks” of QTD
奇任醇 / %
组合
1 2 3 4 5 6 7 8
B 0.408 0.223 0.191 0.210 0.144 0.116 0.000 0.184
AB 0.177 0.162 0.138 0.168 0.071 0.020 0.000 1.599
BC 0.156 0.130 0.174 0.234 0.094 0.092 0.006 1.110
BD 0.176 0.119 0.116 0.235 0.125 0.038 0.000 1.080
ABC 0.059 0.053 0.039 0.076 0.106 0.054 0.000 0.416
ABD 0.061 0.054 0.038 0.031 0.051 0.070 0.000 0.413
BCD 0.079 0.068 0.157 0.160 0.086 0.047 0.013 1.048
ABCD 0.414 0.372 0.255 0.553 0.322 0.179 0.000 0.115

从表 4 可以看出，青藤碱在水洗液中的量很
低，而在醇洗液中的量均较高，说明 AB-8 树脂对
青藤碱有较好吸附和解吸作用。由表 5 可以看出，
B 组合即臣药和 ABCD 组合醇洗液中奇任醇的量
较低，其他组合奇任醇的量较高，说明 A 组合即
君药、C 组合即佐药和 D 组合即使药与臣药配伍
可以使奇任醇在 AB-8 树脂的醇洗液中的量增加。
从表 6 可以看出，除 BCD 组合外，水洗液均可检
测到皂苷成分，说明 AB-8 树脂对皂苷有较好的精
制作用。从表 7 可以看出，与其他几个成分的量相
比，总黄酮的量较高，这与药材中黄酮的量较高有
直接的关系。
中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 43 卷 第 1 期 2012 年 1 月 ·64·
表 6 清络通痹各组合原液及“构件”中总皂苷的量
Table 6 Total saponins in each combination
and “Building Blocks” of QTD
总皂苷 / %
组合
1 2 3 4 5 6 7 8
C 0.048 0.046 0.057 0.066 0.052 0.045 0.000 0.457
AC 0.013 0.011 0.013 0.007 0.013 0.011 0.000 0.145
BC 0.017 0.015 0.018 0.020 0.016 0.000 0.000 0.071
CD 0.065 0.042 0.060 0.045 0.034 0.211 0.000 0.194
ABC 0.010 0.010 0.009 0.010 0.007 0.007 0.000 0.047
ACD 0.007 0.006 0.004 0.089 0.056 0.031 0.000 0.082
BCD 0.010 0.006 0.007 0.180 0.070 0.011 0.000 0.019
ABCD 0.007 0.003 0.004 0.007 0.038 0.019 0.000 0.033

表 7 清络通痹各组合原液及“构件”中总黄酮的量
Table 7 Total flavonoids in each combination
and “Building Blocks” of QTD
总黄酮 / %
组合
1 2 3 4 5 6 7 8
D 16.580 8.716 11.715 8.933 1.082 29.914 2.285 20.366
AD 8.376 5.548 6.747 6.816 5.075 3.517 1.128 33.219
BD 7.570 5.424 9.600 6.290 4.008 1.691 2.947 23.892
CD 8.915 3.164 5.463 5.306 3.649 2.814 1.434 15.137
ABD 4.947 4.366 9.918 4.400 8.512 3.202 1.827 29.798
ACD 3.655 3.400 5.842 5.306 4.728 2.941 1.044 26.450
BCD 3.500 3.229 18.866 4.523 18.844 0.232 2.574 12.522
ABCD 5.868 5.169 6.059 4.349 3.337 2.129 0.963 24.027

3 讨论
以上实验结果说明，配伍组合的不同能引起化
学成分种类与数量的变化，分离技术（制药工艺）
的不同也能引起化学成分种类与数量的变化，而这
些变化必然会引起药效的变化。要找到成分间最佳
的组合，必须借助药效学实验的方法对其进行评价，
并筛选出相关的活性“构件”。
近年来，中药复方组合化学研究虽有相关文章
发表，但具体的实验研究报道仅见杨奎等[12]采用二
元索引库筛选法进行川芎、天麻提取物的复方组合
化学研究。该研究对中药复方组合化学研究的方法
学进行了有益的探索，但其组合库组成不到 10 个构
件，与具有多样性意义的组合化学原理相差甚远。
本实验仅是建立了组合库，并对组合库进行了
初步化学表征。本课题组还将采用血清药理学、分
子生物学等手段对组合库进行活性检测；将得到的
化学组成与生物活性的相关数据用统计多元分析、
主成分分析、人工神经网络（ANN）及支持向量机
（support vector machine，SVM）等[13-16]多种数据挖
掘算法，取长补短，相互印证，优化建模，探讨
“构-效”关系规律，寻找各“构件”化学性质与生
物活性的相关性。
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