全 文 ：中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 44 卷 第 18 期 2013 年 9 月 ·2531·
基于偏最小二乘回归分析的钩藤总碱和莱菔子总碱组分配伍优化研究
蒋海强 1，聂 磊 2，周洪雷 3*，李运伦 4*
1. 山东中医药大学 实验中心，山东 济南 250355
2. 山东大学药学院，山东 济南 250012
3. 山东中医药大学药学院，山东 济南 250355
4. 山东中医药大学附属医院，山东 济南 250011
摘 要：目的 以钩藤总碱和莱菔子总碱有效组分的降血压效应为研究对象，探索中药组分配伍及优化设计的研究方法。方
法 按照“正交设计-药效测定-偏最小二乘回归建模”的程序，以收缩压为指标，采用正交设计优化钩藤总碱和莱菔子总碱
的配比，对其数据进行极差分析、方差分析、多元回归分析和偏最小二乘回归分析。结果 根据多元回归分析和偏最小二乘
回归分析，考虑经济成本，钩藤总碱和莱菔子总碱的最佳配比为钩藤总碱 25 μg/g 配伍莱菔子总碱 30 μg/g。结论 钩藤总碱
和莱菔子总碱的组分配伍能够有效降低血压。采用正交设计结合偏最小二乘回归分析的方法，能够消除各因素的交互作用，
非常适用于中药的组分配伍及优化设计。
关键词：钩藤总碱；莱菔子总碱；组分配伍；抗高血压；偏最小二乘回归分析
中图分类号：R283.1 文献标志码：A 文章编号：0253 - 2670(2013)18 - 2531 - 06
DOI: 10.7501/j.issn.0253-2670.2013.18.008
Optimization for compatibility of Ramulus Uncariae cum Uncie total alkaloids
and Semen Raphani total alkaloids based on partial least-squares regression
analysis
JIANG Hai-qiang1, NIE Lei2, ZHOU Hong-lei3, LI Yun-lun4
1. Experience Center of Shandong University of Traditional Chinese Medicine, Jinan 250355, China
2. School of Pharmaceutical Sciences, Shandong University, Jinan 250012, China
3. School of Pharmaceutical Sciences, Shandong University of Traditional Chinese Medicine, Jinan 250355, China
4. Traditional Chinese Medicine Clinical Research Base for Hypertension of Affiliated Hospital, Shandong University of Traditional
Chinese Medicine, Jinan 250011, China
Abstract: Objective To explore the research method suitable for the component compatibility and optimization design of Chinese
materia medica (CMM) by taking the blood pressure-lowering effect of the effective components in Ramulus Uncariae cum Uncie
total alkaloids (RUCUTA) and Semen Raphani total alkaloids (SRTA) as the research objects. Methods According to the procedure of
“orthogonal design-evaluation on drug effect-partial least-squares regression (PLSR)”, using contractive pressure as index, the ratio of
RUCUTA and SRTA was optimized by orthogonal design method. The data were analyzed by range analysis, variance analysis,
multiple regression analysis, and PLSR analysis. Results According to the result of the data analysis and considering the economic
costs, the optimal ratio of the two components was 25 μg/g RUCUTA and 30 μg/g SRTA. Conclusion The compatibility of RUCUTA
and SRTA could effectively reduce blood pressure. The orthogonal design method combined with PLSR could eliminate the interaction
among the various factors and be suitable for the component compatibility in CMM and optimization design.
Key words: Ramulus Uncariae cum Uncie total alkaloids; Semen Raphani total alkaloids; component compatibility; antihypertension;
partial least-squares regression analysis


收稿日期：2013-04-12
基金项目：山东省科技发展计划项目（2008GG2NS02011）；国家自然科学基金资助项目（81072794/H2708）
作者简介：蒋海强（1982—），硕士研究生，讲师，研究方向为天然药物化学成分的提取分离分析。E-mail: jhq12723@163.com
*通信作者 周洪雷（1967—），博士研究生，教授，研究方向为中药及复方有效成分与质量控制研究。E-mail: hongleizhou@yahoo.com.cn
李运伦（1969—），博士研究生，教授，研究方向为高血压血管重塑的病理机制和中医证侯的客观化。E-mail: liyunlun@yahoo.com.cn
中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 44 卷 第 18 期 2013 年 9 月 ·2532·
组分配伍及优化设计是组分中药新药创制的关
键环节，组分中药需要采用多学科交叉综合技术手
段，创建组分配伍设计技术，从而实现创新中药研
发方面的技术跨越。一些组分中药设计方法得到应
用并趋于完善[1]：基于组效关系的组分中药设计方
法；基于网络药理学的组分中药设计方法；基于协
同效应的中药设计方法；多靶点多目标中药设计方
法等。而基于组效关系的设计，通常采用不同组分
配比得到不同的药效，寻求建立组分剂量与药效的
数学模型，从而发现最佳配比，建立数学模型一般
采用多元回归分析，而多元回归分析的方法会因变
量的共线性而导致建模失败，减少建模共线性的主
要方法有逐步线性回归、主成分回归和偏最小二乘
回归（partial least squares regression，PLSR）分析[2]。
逐步回归通过对中药组分之一自变量的筛选，剔除
对药效结果影响不显著的变量，但这种筛选容易过
度，从而影响建模；主成分回归通过数据降维，相
关性大的变量投影到一个点，从而起到消除共线性
的作用，改善线性回归模型，发现中药组分变量与
药效的关系，但这种变量的降维及投影未曾考虑中
药组分和药效，即自变量和因变量的关系，因而造
成拟合的主成分与药效的关系不大，从而影响模型
的预测功能[3]；PLSR 法是一种新型的多元统计数据
分析方法，在近 10 多年以来得到了迅速地发展，
PLSR 法可以有效地克服目前回归建模的许多实际
问题，它主要研究的是多因变量对多自变量的回归
建模，特别当各变量内部高度线性相关时，用 PLSR
分析法更有效。另外，PLSR 分析较好地解决样本
容量小于变量个数时进行回归建模和多个因变量对
多个自变量的同时回归分析等一般 PLSR 分析方法
无法解决的问题[4]，在中药组效关系中可以弥补主
成分回归不能预测的缺陷，实现了与药效相关主成
分的拟合以及数学模型对药效结果的预测，根据预
测得到组分的最佳配比[5]。
钩藤总碱和莱菔子总碱组分来源于山东中医药
大学名老中医周次清教授治疗高血压的验方——钩
藤莱菔子方，临床主要治疗高血压病肝阳上亢证，
降压效果确切，钩藤总生物碱和莱菔子总生物碱是
其降血压的主要有效组分[6-7]，以此为据，以钩藤总
碱、莱菔子总碱分离纯化为基础，以化学成分基本
阐明为条件，遵循“组分中药”的设计理念，对中
药组分的配比进行研究，变饮片层次的配伍为组分
层次的配伍。本实验从正交设计出发，以方差分析
优化、多元线性回归分析、PLSR 分析分别对正交
设计的数据进行处理，从而优化出钩藤总碱和莱菔
子总碱的最佳配比。
1 仪器与材料
8周龄雄性SHR大鼠50只，体质量192～217 g，
由北京市维通利华实验动物中心提供，许可证号：
SCXK（京）2006-0009；雄性 Wistar 大鼠 10 只，8
周龄，体质量 195～225 g，山东中医药大学实验动
物中心提供，许可证号：SCXK（鲁）20051015。
所有实验动物均采用笼养，明暗各 12 h。
钩藤有效部位和莱菔子有效部位（均为自制），
钩藤有效部位中钩藤总生物碱的量为 50.5%（酸性
染料比色法测定），其中钩藤碱的量为钩藤总生物碱
量的 5.6%（HPLC 法测定）；莱菔子有效部位中水
溶性生物碱的量为 51.8%（雷氏铵盐沉淀法），其中
芥子碱硫氰酸盐的量为莱菔子水溶性生物碱的
40.3%（HPLC 法测定）。
ALC—HTP 动物恒温系统（上海奥尔科特生物
科技有限公司）；ALC—NIBP 无创血压测量分析系
统（上海奥尔科特生物科技有限公司）。
2 方法与结果
2.1 药物的组合及分组
选择钩藤总碱组分（A）和莱菔子总碱组分（B）
为研究对象，根据预试验及文献结果[8-10]，分别取
低、中、高 3 个剂量，遵循正交设计的原则，可得
到 9 组剂量组合，因素水平表见表 1。将 SHR 大鼠
随机分为 9 组，每组 5 只，同时设 SHR 大鼠模型对
照组和 Wistar 大鼠做正常对照（大鼠体质量均为
200 g）。
2.2 给药方法
钩藤总碱、莱菔子总碱组分使用前生理盐水溶
解，钩藤总碱配制成 2.5、5、10 mg/mL 的混悬液，
莱菔子总碱配制成 1.5、3、6 mg/mL 的混悬液。治
疗组给药容积为每次 0.01 mL/g，给药剂量参照表
1，正常组、模型组给予 0.01 mL/g 的生理盐水，ig
给药，每周给药 6 d，每天定时给药，连续 2 周，
每周测量体质量 1 次，按体质量情况调整相应的给
药剂量。
2.3 检测指标
采用无创性尾动脉脉搏间接测压法测量各组大
鼠清醒状态下尾动脉的血压（以 mmHg 表示，1
mmHg＝0.133 kPa）。由专人按照同样顺序连续测
压，测压前先将大鼠放入（37±1）℃ ALC-HTP 动
中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 44 卷 第 18 期 2013 年 9 月 ·2533·
表 1 钩藤总碱与莱菔子总碱配伍的正交试验设计及降压结果
Table 1 Design of orthogonal test and antihypertension results by compatibility of RUCUTA and SRTA
收缩压 / mmHg
试验号 A / (μg·g−1) B / (μg·g−1) C (误差) D (误差)
给药 4 h 给药 1 周 给药 2 周
1 100 (1) 60 (1) (1) (1) 161.1 169.2 169.2
2 100 (1) 30 (2) (2) (2) 170.4 170.5 170.5
3 100 (1) 15 (3) (3) (3) 169.5 168.3 168.3
4 50 (2) 60 (1) (2) (3) 164.0 165.3 165.3
5 50 (2) 30 (2) (3) (1) 164.7 165.5 165.5
6 50 (2) 15 (3) (1) (2) 167.9 162.5 162.5
7 25 (3) 60 (1) (3) (2) 165.4 164.6 164.6
8 25 (3) 30 (2) (1) (3) 170.8 162.1 162.1
9 25 (3) 15 (3) (2) (1) 161.3 160.1 160.1
K1 508.0 499.1 493.8 494.8
K2 493.3 498.1 495.9 497.6
K3 486.8 490.9 498.4 495.7
R 21.2 8.2 4.6 2.8

物恒温系统，加温使鼠尾动脉充分扩张，再用大鼠
血压心率测定仪间接测大鼠清醒状态下尾动脉的收
缩压，每只大鼠连续测量 3 次，取平均值作为应测
血压值。用药前分别测量收缩压，分别于首次 ig 给
药后 4 h、给药 1 周、给药 2 周测量各组大鼠给药后
的收缩压，以 2 周后数据比较各组给药后收缩压的
差异，结果见表 1。极差分析显示钩藤总碱组分和
莱菔子总碱组分配伍，在钩藤总生物碱组分 25～
100 μg/g 和莱菔子水溶性生物碱 15～60 μg/g 配伍
均具有降低 SHR 大鼠血压的实验效应，根据极差分
析结果，2 因素的钩藤总碱组分和莱菔子总碱组分
的第 3 水平，即 25、15 μg/g 为最优结果。
2.4 不同统计学处理方法的结果及分析
分别采用正交设计的极差分析、方差分析方法
进行统计学处理，以确定药效的影响因素和最佳配
比；以多元线性回归分析和 PLSR 分析实现组分配
比与药效的定量解释。
2.4.1 收缩压的方差分析 从方差分析（表 2）的
结果看出，由于莱菔子水溶性生物碱不同水平差异
不显著（P＞0.05），所以钩藤总生物碱（小）可以
和莱菔子水溶性生物碱任意水平搭配，故最优组合
为钩藤总生物碱（25 μg/g）配伍莱菔子水溶性生物
碱（15 μg/g）。
2.4.2 对收缩压影响的多元回归分析
（1）多元回归的计算：在正交试验设计中，方
表 2 方差分析
Table 2 Analysis of variance
因 素 偏差平方和 自由度 F 值 显著性
A 78.642 2 32.112 P＜0.05
B 13.342 2 5.448
误差 (C＋D) 4.898 4
F0.05(2, 4)＝6.940

差分析能弥补极差分析的不足，提供一个标准来判
断各个因素对试验指标的作用是否显著，却不能揭
示多个因素对指标的内在关系，以及判断因素水平
的选择是否恰当等，因此只有通过回归模型才能估
计出因素的主效应和交互效应等[11]。首先建立原始
数据表，考虑到 A 和 B 的二维交互作用，由原来的
2 个变量变为 5 个变量，见表 3。
（2）多元回归模型的建立：以上数据考虑到自
变量 A 和 B 的平方项及相互作用项，将其输入到
SPSS 16 软件，采用多元回归分析，所建模型评价
结果见表 4。模型评价是从总体概率角度说明所建
模型是否有统计意义，从概率值 P＝0.004＜0.05 和
相关系数 r＝0.994 可见，模型具有统计意义，回归
方差分析的结果也证明了这一点。
（3）变量的统计检验：为考察各变量对模型的
贡献及意义，对各个变量进行统计检验，结果见表
5。其回归方程为 Y＝1.085 A＋2.130 B＋0.187 A2－
1.470 B2－0.558 AB，莱菔子总碱一维数据的标准化
中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 44 卷 第 18 期 2013 年 9 月 ·2534·
表 3 多元回归的自变量和因变量表
Table 3 Variables and dependent variables
of multiple regression
试验号 A B A2 B2 AB 给药 2 周收缩压 / mmHg
1 100 60 10 000 3 600 6 000 169.2
2 100 30 10 000 900 3 000 170.5
3 100 15 10 000 225 1 500 168.3
4 50 60 2 500 3 600 3 000 165.3
5 50 30 2 500 900 1 500 165.5
6 50 15 2 500 225 750 162.5
7 25 60 625 3 600 1 500 164.6
8 25 30 625 900 750 162.1
9 25 15 625 225 375 160.1

表 4 模型回归方差分析
Table 4 Variance analysis of model regression
因素 平方和 自由度 均方差 F 值 显著性
回归 95.750 5 19.15 50.736 P＝0.004
残差 1.132 3 0.377
总共 96.882 8
回归系数最大，为 2.13，且其 P＜0.05，对模型的
贡献最大，且具有统计意义，即相对于其他变量，
莱菔子总碱对收缩压的降压作用贡献最大。由于其
回归系数为正值，说明莱菔子总碱的量如果增加，
收缩压会升高，因此降低莱菔子总碱的用量可能会
得到更好的降压效果。其次，莱菔子总碱的二维数
据的标准化回归系数较大，且 t 检验的 P＜0.05，说
明对降低收缩压也有重要的贡献。但其系数与莱菔
子总碱一维数据的回归系数符号相反，因此对收缩
压所起的作用有所不同。钩藤总碱的一维和二维数
据的标准化回归系数较小，且对应 P＞0.05，表明
相对于莱菔子总碱它们对模型的贡献不大，不具有
显著意义，即对降低收缩压的作用不如莱菔子总碱
明显。值得注意的是，莱菔子与钩藤存在一定的交
互作用（P 接近 0.05，见表 5），但相关系数与莱菔
子总碱一维数据的回归系数相反，说明二者的用量
增加对收缩压具有降压的作用。
（4）多元回归模型变量的相关性分析：方差分
析和多元回归分析的结论看似相反，可能是由于多
元回归模型可能存在共线性问题，使得分析结果与

表 5 各变量的统计检验
Table 5 Statistical test of variables
未标准化的系数 对回归系数 95%的置信区间模型
回归系数 标准误差
标准化系数 t 检验 概率（P） 容忍度 方差膨胀因子
下限 上限
对照 152.425 1.815 － 83.963 0.000 － － 146.648 158.202
A 0.571 0.238 1.085 2.399 0.096 0.019 52.500 −0.187 1.328
B 1.868 0.397 2.130 4.710 0.018 0.019 52.500 0.606 3.130
A2 0.004 0.009 0.187 0.427 0.698 0.020 49.000 −0.024 0.032
B2 −0.083 0.025 −1.470 −3.366 0.044 0.020 49.000 −0.161 −0.004
AB −0.028 0.009 −0.558 −3.159 0.051 0.125 8.000 −0.056 0.000

实际情况不一定相符。根据方差膨胀因子（variance
inflation factor，VIF，表 5）＞10，但＜100，表明
变量之间存在较强的共线性。这种共线性也可从变
量间的相关性得以证实（表 6）。莱菔子总碱的一维
和二维数据以及钩藤总碱的一维和二维数据相关系
数都是 0.99，同时＜0.05，因此存在较强的相关性。
对于存在共线性较强的变量，应采用消除相关性的
PLSR 进行建模或许能够得到符合实际的结果。
2.4.3 对收缩压影响的 PLSR 分析
（1）PLSR 分析模型的建立：PLSR 法集主成分
分析、典型相关分析和多元线性回归分析 3 种分析
方法的优点于一身，它与主成分分析法都试图提取
出反映数据变异的最大信息，但主成分分析法只考
虑 1 个自变量矩阵，而 PLSR 法还有一个“响应”
矩阵，因此具有预测功能[12]。
将表 3 中数据导入 SIMCA-P 11.5（Umetrics
AB，Umea，瑞典），采用 PLSR 建立正交设计表数
据的回归模型，提取 3 个主成分时，对自变量的拟
合能力指数（R2X）为 0.996，说明模型对因素的自
变量拟合能力良好，对因变量的拟合指数（R2Y）
值为 0.934，说明模型对因变量的拟合能力良好，模
型的预测指数 Q2cum（交叉验证相关系数的平方，表
示模型的预测能力。该值越大，模型的预测能力越
强）值为 0.826，表明模型的预测能力良好，见表 7，
中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 44 卷 第 18 期 2013 年 9 月 ·2535·
虽然提取 1、2 个，R2X、R2Y 和 Q2cum的数值已非
常理想，但是与 3 个主成分相比，其拟合能力和预
测能力均为最佳，最为符合模型构建要求，4 个主
成分因其存在过度拟合现象，所以不采用，如果提
取 5 个主成分，则本模型与多元回归完全一致，不
能达到本模型建立的初衷。

表 6 变量间的相关性
Table 6 Correlation among variables
评价指标 系统 A B A2 B2 AB
相关系数 系统 1.000 0.901 0.306 0.895 0.273 0.728
A 0.901 1.000 0.000 0.990 0.000 0.661
B 0.306 0.000 1.000 0.000 0.990 0.661
A2 0.895 0.990 0.000 1.000 0.000 0.655
B2 0.273 0.000 0.990 0.000 1.000 0.655
AB 0.728 0.661 0.661 0.655 0.655 1.000
P 值 系统 0.000 0.212 0.001 0.239 0.013
A 0.000 0.500 0.000 0.500 0.026
B 0.212 0.500 0.500 0.000 0.026
A2 0.001 0.000 0.500 0.500 0.028
B2 0.239 0.500 0.000 0.500 0.028
AB 0.013 0.026 0.026 0.028 0.028

表 7 基于 PLSR 的数学模型构建
Table 7 Establishment of mathematical model
based on PLSR
模型 主成分个数 R2X R2Y Q2cum
1 1 0.559 0.841 0.723
2 2 0.975 0.864 0.717
3 3 0.996 0.934 0.826
4 4 0.998 0.988 0.940

（2）PLSR 方程计算：5 个自变量的标准化回归
系数图见图 1，根据图 1，求得回归方程为 Y＝0.651
A＋0.53 B＋0.598 A2＋0.107 B2－0.52 AB。根据回归
方程的回归系数考虑 A、B 对 Y 的解释，即回归系
数决定成分有药效作用的方向，莱菔子总碱和钩藤
总碱的交互作用降血压作用最大，说明中药组分配
伍后起到最大降血压效果，而钩藤总碱、莱菔子总
碱以及自身交互作用对降血压的贡献较小，并非说
明这 4 个作用（A，B，A2，B2）无效，而是相对于
二者交互作用（AB）作用较小。而从 VIP 图（图 1）
可以看出，钩藤总碱、钩藤总碱的自身交互作用以
及钩藤总碱和莱菔子总碱的交互作用对血压的影响
较大，VIP 值会综合考虑 A、B 和 Y 变量，从而找
出对整个模型的建立更为有效的因素。
（3）PLSR 方程预测 采用本模型进行组内预
测，并与实测值相对照，结果见表 8，模型预测值
与实测值基本接近，说明本模型预测能力良好。



图 1 PLSR 分析的标准化回归系数图 (A)
和 VIP 得分图 (B)
Fig. 1 Standardized regression coefficients (A)
and VIP scores (B) of PLSR

表 8 模型 PLS 回归预测得分
Table 8 Prediction scores of PLSR model regression
实验号 实测值 模型预测值
1 169.2 169.639
2 170.5 169.303
3 168.3 169.298
4 165.3 165.686
5 165.5 163.799
6 162.5 163.018
7 164.6 164.618
8 162.1 161.955
9 160.1 160.786

综合方差分析的最优化结果、多元线性回归分
析的计算和偏最小二乘回归分析的结果，确定钩藤
总碱的水平为 3，即 25 μg/g，莱菔子总碱考虑到其
与钩藤碱的交互作用和经济成本，在方差分析第 3
水平调整为 2 水平，即 30 μg/g。
3 讨论
正交设计是根据正交性准则来挑选代表点，使
得这些点能反映试验范围内各因素和试验指标间的
关系。多因素方差分析能够研究正交设计的自变量，
即实验中因素（钩藤总碱和莱菔子总碱）对因变量
（收缩压）是否产生显著性影响，从而找到有利于观
标
准
化
回
归
系
数
1.0
0.5
0
−0.5
−1.0
1 2 3 4
5
变量编号
1 3 5 2 4
1.5
1.0
0.5
0变
量
显
著
性
参
数

变量编号
A
B
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测变量的最优组合。本实验有 2 个自变量，考虑到
二维交互作用有 5 个自变量，采用多元回归的方法
对各个变量进行分析，多元回归的缺点是自变量之
间的相关程度不应高于自变量与因变量之因的相关
程度，而中药样品往往具备自变量之间的相关程度
高于自变量与因变量之因的相关程度的现象[13]，故
采用 PLSR 分析能够考虑到这种相关性，从而得到
更为合理的结果。
本实验中 PLSR 分析先提取与因变量 Y 相关的
3 个主成分，其 R2Y 值为 0.934，Q2cum 值为 0.826
说明模型的拟合能力和预测能力均良好，PLSR 分
析发现，钩藤总碱和莱菔子总碱的交互作用降血压
效果最好，从组分配伍和药效结合层次说明钩藤总
碱和莱菔子总碱的化学成分存在交互作用，明确了
钩藤总碱和莱菔子总碱组分配伍的合理性，从而提
出 PLSR 分析适用于中药从饮片层次配伍过渡到组
分层次配伍的剂量配比优选。莱菔子总碱的剂量虽
然能够提升降血压的效果，但是莱菔子总碱剂量翻
倍会在制备过程中增加药材、溶剂和柱填料的大量
使用，故综合降血压疗效和经济成本，选择中等剂
量的 30 μg/g。
除了收缩压的指标，本实验前期还测定了舒张
压、平均动脉压和心率的数据，但经方差分析、多
元线性回归分析和 PLSR 分析，并未发现它们有统
计学意义，因此，本实验采用收缩压数据进行中药
组分的组分配伍优选。
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