全 文 ：中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 43 卷 第 1 期 2012 年 1 月 ·86·
星点设计-效应面法优化关节止痛膏贴剂处方
汤秀珍 1*，王承潇 1, 2，张 皓 1, 2，沈平孃 1，韩 伟 2
1. 上海中药制药技术有限公司（国家中药制药工程技术研究中心），上海 201203
2. 华东理工大学 中药现代化工程中心，上海 200237
摘 要：目的 设计一种以热熔胶为基质的关节止痛膏贴剂。方法 以增黏剂、增塑剂的用量为考察因素，以贴膏的初黏性、
剥离强度、药物释放率为考察指标，采用星点设计-效应面法进行处方优化。结果 采用该法优化得到的模型具有较高的准
确性，在优化的处方区域内制备得到的贴剂，具有较优的综合性能，能够满足贴剂的使用要求。结论 星点设计-效应面优
化法具有实验次数少、实验精度高、预测性较好的优势，适合于非线性拟合的实验设计。
关键词：关节止痛膏；热熔胶；星点设计；效应面；药物释放率
中图分类号：R284.2 文献标志码：A 文章编号：0253 - 2670(2012)01 - 0086 - 05
Optimization of Guanjie Zhitonggao Patch formulation using central composite
design-response surface methodology
TANG Xiu-zhen1, WANG Cheng-xiao1, 2, ZHANG Hao1, 2, SHEN Ping-niang1, HAN Wei2
1. Shanghai Traditional Chinese Medicine Technology Co., Ltd. (National Engineering Research Center for Traditional Chinese
Medicine), Shanghai 201203, China
2. Engineering Center for Traditional Chinese Medicine Modernization, East China University of Science and Technology,
Shanghai 200237, China
Abstract: objective To develop a new Guanjie Zhitonggao Patch using hot melt pressure sensitive adhesive (HMPSA) as matrix.
Methods Amounts of tackifier and plasticizer in formulation were selected as factors. Tack force, peeling strength, and release rate of
drug were selected as indexes. And the central composite design-response surface methodology was applied to optimizing the
formulation. Results The model obtained from this method showed a reliable predictability. The formulation in optimized region
possessed some superior properties and could be used for skin application. Conclusion Formulation optimization with advantages of
less trial and higher precision could be achieved using central composite design-response surface methodology because it is suitable for
multielement-nonlinear regression design.
Key words: Guanjie Zhitonggao Patch; hot melt pressure sensitive adhesive (HMPSA); central composite design; response surface;
release rate of drug

关节止痛膏是《中国药典》2010 年版收录的一
种橡胶贴膏，其主要是由辣椒流浸膏、颠茄流浸膏、
薄荷油、水杨酸甲酯、樟脑和盐酸苯海拉明等复方药
物组成，其中辣椒流浸膏中的主要成分为辣椒素，颠
茄流浸膏中的主要成分为硫酸阿托品，薄荷油中主要
成分为薄荷脑。关节止痛膏具有活血、消炎、镇痛、
对血管有局部扩张作用，被广泛用于风湿性关节炎、
关节扭伤以及寒湿引起的其他疼痛[1]。
传统的关节止痛膏基质主要是由橡胶及其他辅
料，如羊毛脂、松香树脂组成，此类贴膏透气性差、
载药量小，极易引发皮肤过敏和刺激反应，严重制
约了我国中药透皮制剂的发展。因此，研发新型的
胶黏剂基质替代天然橡胶已成为中药现代化的当务
之急[2]。热熔压敏胶（hot melt pressure sensitive
adhesive，HMPSA）是以苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯
（SIS）嵌段聚合物为主体成分，加入增黏剂、增塑
剂以及抗氧化剂在熔融状态混合均匀得到的压敏
胶。由于不含有机溶剂，热熔压敏胶制备的贴剂可

收稿日期：2011-05-11
基金项目：国家“十一五”科技支撑计划课题（2008BAI53B075）
*通讯作者 汤秀珍，女，高级工程师，研究方向为中药新型给药系统。Tel: (021)50805522-4025 Fax: (021)38953204
E-mail: xztang05@hotmail.com
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以减少基质和药物之间的相互作用[3]，有利于药物
在基质中释放，同时对皮肤的刺激性大大低于天然
橡胶；另一方面，热熔胶在制备时无需挥发有机溶
剂，特别适合制备含有易挥发性成分的中药贴剂。
因此，热熔胶在中药贴剂新剂型的研发中受到了越
来越多的重视[4]。
星点设计是在二水平析因设计的基础上加上星
点（star point）及中心点（central point）而成的实
验次数较少、适宜进行非线性拟合的实验设计法，
已广泛应用到制剂工艺优化的各个领域[5-8]，但在中
药剂型优化中的应用较少。本实验采用星点设计-
响应面优化法，以关节止痛膏中主要有效成分辣椒
素为模型药物，以热熔压敏胶为基质材料，制备一
种新型的关节止痛贴膏，使其具有良好的粘贴性能
和释药性能。
1 仪器与材料
Agilent 1100 高效液相色谱仪；三口烧瓶（100
mL）；ZBQ—4 湿膜制备器（广东伟鸿仪器有限公
司）；RW 20.n 型搅拌器（德国 IKA 公司）；TC—15
控温套式加热器（浙江新华医疗仪器厂）；万能拉力
测试仪（上海锴凯科技贸易有限公司）；TK—12D
型透皮扩散仪（上海锴凯科技贸易有限公司）。
水杨酸甲酯、薄荷油、樟脑以及盐酸本海拉明
购于上海邦成化工有限公司，质量分数均为 99%以
上；颠茄流浸膏购于江西金芙蓉药业有限公司；辣
椒流浸膏为实验室自制，相对密度为 1.3，辣椒素质
量分数为 0.5%；辣椒素对照品（批号 110839-
200403，中国药品生物制品检定所）。乙腈、甲醇试
剂为色谱纯，其余试剂为分析纯；YS00-P110 平纹
水刺布（上海润东无纺布制品有限公司）；格拉辛离
型纸（上海吉光工贸有限公司）；SIS 弹性体（1163，
美国科腾聚合物有限公司）；C5 石油树脂（兰州石
化）；液体石蜡（上海化学试剂有限公司）；抗氧化
剂 1010（北京迪龙化工有限公司）。
2 方法
2.1 关节止痛膏的制备
2.1.1 原料药液的制备 按《中国药典》2010 年版
中规定的处方量精确称取一定量的樟脑、薄荷油、
水杨酸甲酯、辣椒流浸膏、颠茄流浸膏、盐酸苯海
拉明至具塞烧瓶，密封，超声 0.5 h，至固体药物完
全溶解，避光保存。
2.1.2 热熔胶基质的制备 精确称取一定量的 SIS
弹性体、增黏剂（C5 石油树脂）、增塑剂（液体石
蜡）以及抗氧剂 1010加入三口烧瓶。升温至 120 ℃，
在氮气保护下以 1 000 r/min 的转速搅拌 20 min，至
混合物完全熔化、混合均一，倒出并冷却即得热熔
压敏胶基质。
2.1.3 热熔胶贴剂的制备 称取一定量的热熔胶基
质，加热至 80 ℃，按《中国药典》2010 年版规定
加入一定量比例药液，快速搅拌至基质和药液混合
均匀，用湿膜制备器快速涂布至平纹水刺布上，覆
盖离型纸，冷却至室温，剪裁为 7 cm×10 cm 的贴
剂。制备所得的贴剂，按《中国药典》2010 年版规
定每贴理论含药量为：辣椒流浸膏 100 mg，颠茄流
浸膏 60 mg，薄荷油 20 mg，水杨酸甲酯 40 mg，樟
脑 100 mg，盐酸苯海拉明 6.5 mg。
2.2 贴剂黏附性能的测定
2.2.1 初黏力测定 用锴凯公司的万能拉力测试仪
进行初黏力测定，测定时，取样品在室温下除去背
衬，用 200 g 砝码和测力仪探头压住样品 10 s，测
力仪向下移动瞬间记录样品黏性对探头的拉力。连
续测定 5 次，取平均值进行计算。参数设定：移动
距离 16 mm，移动速率 300 mm/min。
2.2.2 剥离强度测定 用锴凯公司的万能拉力测试
仪进行剥离强度测定。测定时，将贴膏裁剪成 15
cm×2.5 cm 大小，除去样品防粘层，贴于洁净的酚
醛树脂板上并用 200 g 砝码按压。样品一端用弹簧
夹夹住，与酚醛树脂板成 180°。测力仪匀速水平运
动。测定拉力的变化并取中间一段较平缓的部分求
平均值，控制标准偏差不超过 10%。参数设定：移
动距离 100 mm；移动速率 300 mm/min。
2.3 HPLC 法测定辣椒素
2.3.1 色谱条件[10] 色谱柱为 Capcell Pak MG C18
柱（250 mm×4.6 mm，5 μm），流动相为乙腈-0.1%
磷酸（46∶54），体积流量 1 mL/min，检测波长 205
nm，柱温 30 ℃，进样量 10 μL。色谱图见图 1。
2.3.2 对照品溶液制备 精密称取辣椒素对照品适
量，用甲醇溶解，定容，制成 199.0 μg/mL 的溶液。
2.3.3 线性关系考察 精密吸取对照品溶液 1、2、
4、6、8、10 μL，按上述色谱条件测定峰面积。以
辣椒素峰面积积分值（Y）为纵坐标，进样量（X）
为横坐标进行线性回归，得回归方程 Y＝39.98＋
7.81 X（r＝0.999 7），线性范围为 0.199～1.990 μg。
2.3.4 阴性对照考察 按“2.1”项下制备不含辣椒
素的贴剂，进行 HPLC 测定。可知溶剂及样品中杂
质对辣椒素测定无干扰。
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*辣椒素
*capsaicin

图 1 辣椒素对照品 (A)、供试品 (B) 和阴性对照品 (C) 的 HPLC 色谱图
Fig. 1 HPLC chromatograms of capsaicin reference substance (A), sample (B), and negative control (C)

2.4 释药参数测定
2.4.1 药物累积释放量的测定 预试验中分别考察
了 6 种成分的释药性能，结果以辣椒素的释药性能
最佳。因此选择辣椒素的释放率作为药物释放的评
价指标，用锴凯公司的 TK—12D 型药物扩散仪进
行考察，用 Franz 扩散池的 2 个半池将贴剂夹住，
并以配套的铁夹夹紧 2 个半池，含药层面向供药池。
接收池中加入 PBS（pH 7.4）-10%乙醇缓冲液，保
持接收液的温度为（32±0.5）℃。分别在试验开始
的 1.0、2.0、3.0、4.0、6.0、8.0、10.0、12.0 h 取样
1 mL，用微孔滤膜过滤，按“2.3”项下方法进行测
定，同时补加等体积、等温度的缓冲盐接收液。每
组试验平行 4 次，取平均值进行计算。
贴剂的单位面积累积释放量（Q）用公式计算[9]：
Q＝（CnV0＋
1
1
n
i
−
=
∑ CiV）/A
Cn为第 n 个取样点测得的药物质量浓度，Ci 为第 i 个取样点
的药物质量浓度，A 为透皮面积（3.14 cm2），V0为接受池中
溶液的体积（18 mL），V 为取样体积（1.0 mL）
2.4.2 药物释放率的测定 裁剪大小为 4 cm×4
cm 的贴剂，移除防粘层，剪碎，置于烧瓶中，精确
加入 20 mL 甲醇，称定质量。回流加热 1 h，冷却
后补足减失的质量，移取一定量甲醇，用微孔滤膜
滤过，按“2.3”项下测定贴剂中辣椒素的量。辣椒
素在不同时间点的释放率（J）按下述公式计算。
J＝QtA0/Q0
Qt 为贴剂在时间点 t 的单位面积累积释放量，Q0为裁剪贴剂
中的实际含药量，A0为贴剂裁剪的面积大小（16 cm2）
2.5 处方设计与优化
2.5.1 试验设计与安排 采用星点设计-响应面法，
对贴剂处方进行优化。黏附性能和释药性能是评价
贴剂的关键指标[2]，因此选择贴剂的初黏力、剥离
强度以及药物释放率作为考察指标。固定热熔胶基
质中 SIS 弹性体的用量为 6 g，选择 C5 石油树脂和
液体石蜡的用量作为两个考察因素。根据预试验考
察的结果确定两者的用量范围，采用 2 因素 5 水平
星点设计安排处方，制备 12 组贴剂，其中心点重复
试验 4 次。按“2.1”项下制备热熔胶贴剂，按“2.2”
项下测定贴剂初黏力和贴剂剥离强度；按“2.4”项
下测定贴剂中药物释放率。试验安排及结果见表 1。
2.5.2 模型拟合 采用 SPSS 11.5 统计软件，以评
价指标分别对各因素进行多元二次回归，通过相关
系数和方差分析对模型进行评价。将 C5 石油树脂
用量（x1）、液体石蜡用量（x2）作为自变量，初黏
力（y1）、剥离强度（y2）、12 h 累积释放率（y3）作
为因变量，采用二元多项式回归对模型进行拟合，
并以模型拟合度（R2）和 F 值以及置信度（S）作
为模型评判标准。采用 SPSS 11.5 软件，得到的是
剔除不显著的项后所得到的最终模型，结果分别为
y1＝−6.129＋2.584 8 x1＋2.116 x2－0.397 x12－
0.223 x22，R2＝0.973，F＝54.415，S＝0.000；y2＝
5.252＋0.02 x1－1.158 x2＋0.038 x12＋0.069 x22，
R2＝0.946，F＝30.545，S＝0.000；y3＝−0.683－0.044
x1＋0.494 x2－0.042 x22，R2＝0.945，F＝45.497，
S＝0.000。
2.5.3 效应面评估和优化 根据模型拟合得到的多
项式方程，应用 Matlab 软件分别绘制各指标与因素
的三维响应曲面和二维等高面。结果见图 2。
初黏力越高，贴剂和皮肤的黏贴性能越好，因
此对于图 2-A1、A2，较优区域应是图 2-A2 中央同
心圆区域内，即初黏力在2.75 N以上时为较优区域。
贴剂的剥离强度越高，从皮肤上剥离时越疼痛；
而剥离强度太低，则在皮肤上容易脱落。因此，贴
剂的剥离强度应保持在一个中间的水平。在预试验
中发现，贴剂的剥离强度在 1.2 N 时为宜。在图
2-B1、B2 中，贴剂的剥离强度在 1.0～1.3 N 较合适，
*
*
0 5 10 15 20 0 5 10 15 20 0 5 10 15 20
t / min
A B C
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表 1 星点设计试验安排及各效应值
Table 1 Central composite design test arrangements and their response values
试验号 C5 石油树脂 / g 液体石蜡 / g 初黏力 / N 剥离强度 / N 12 h 累计释放率 / %
1 4.41 (1) 6.12 (1) 2.21 1.59 54.80
2 4.41 (1) 3.78 (−1) 2.51 2.93 35.37
3 1.59 (−1) 3.78 (−1) 1.54 2.19 50.66
4 1.59 (−1) 6.12 (1) 1.62 0.81 69.41
5 5.00 (1.414) 4.95 (0) 1.77 2.15 56.57
6 1.00 (−1.414) 4.95 (0) 1.21 1.13 70.66
7 3.00 (0) 6.60 (1.414) 2.27 1.12 61.89
8 3.00 (0) 3.30 (−1.414) 2.61 2.32 37.69
9 3.00 (0) 4.95 (0) 3.01 1.63 59.80
10 3.00 (0) 4.95 (0) 3.05 1.64 57.55
11 3.00 (0) 4.95 (0) 3.12 1.60 59.79
12 3.00 (0) 4.95 (0) 3.08 1.61 58.91






图 2 液体石蜡、C5 石油树脂对初黏力 (A)、剥离强度 (B) 和辣椒素释放率 (C) 的效应面图 (1) 和等高面图 (2)
Fig. 2 Response surface chart (1) and contour surface chart (2) of liquid paraffin and C5 petroleum resin to tack force (A),
peeling strength (B), and release rate of capsaicin (C)

即图 2-B2 中的左上部分区域。
关节止痛膏是需要在体表贴敷 12 h 的药物，贴
剂的累积释放量越高，12 h 时释放的药物越多，因
此药效越强。对于图 2-C1、C2，较优区域应当是
12 h 累积释放率达到 60%以上的区域，即图 2-C2
中的左上方区域。
根据上述条件，将等高图叠合，见图 3。图中
黑色部分即为模型的较优区域：初黏力在 2.7 N 以
A1
C2
B1
B2
C1
A2

3.0

2.0

1.0

0
初
黏
力
/
N

3.0
2.0
1.0
0
剥
离
强
度
/
N

1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0 1
2
h
累
积
释
放
率
/
%

7
6
5
4
3 1
2
3
4
5 7 6
5
4
3 1
2
3 4
5
7
6
5
4
3 1
2
3
4
5
7.0

6.0

5.0

4.0

3.0
液
体
石
蜡
/
g

1 2 3 4 5
C5 石油树脂 / g
7.0

6.0

5.0

4.0

3.0 1 2 3 4 5
C5 石油树脂 / g
液
体
石
蜡
/
g

7.0

6.0

5.0

4.0

3.0
液
体
石
蜡
/
g

1 2 3 4 5
C5 石油树脂 / g
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图 3 各效应面等高线的叠加图
Fig. 3 Overlapping plot of contour lines
of each response surface

上，剥离强度在 1.30 N 左右，而累积释放率在 64%
以上。该黑色区域所对应的 C5 石油树脂和液体石
蜡的用量，则是贴剂较优处方的用量范围。
2.5.4 模型验证 保持其他组分不变，在图 3 黑色
区域内选定一组处方（C5 石油树脂 2.7 g 和液体石
蜡 5.8 g），按照“2.1”项下方法制备贴剂，按照“2.2”
和“2.4”项下方法测定各考察指标。根据试验结果
计算各指标的偏差值：偏差＝｜预测值－实测值｜/
预测值。结果见表 2。

表 2 验证试验
Table 2 Verification test
量 值 初黏力 / N 剥离强度 / N 12 h 累积释放率 / %
实测值 2.61 1.25 66.31
预测值 2.73 1.19 65.05
偏差 4.40% 5.04% 1.94%

由模型验证可知，采用星点设计-响应面法优化
得到的模型具有较高的准确性。在优化的处方区域
内制备得到的贴剂，具有较优的综合性能，能够满
足贴剂的使用要求。
3 讨论
本实验采用热熔压敏胶为贴膏基质，设计了一
种新型的关节止痛膏贴剂。实验以基质中增黏剂
（C5 石油树脂）、增塑剂（液体石蜡）的用量为考察
因素，以贴膏的初黏力、剥离强度及药物的 12 h 累
积释放率为考察指标，通过星点-效应面法设计安排
试验并对结果进行拟合分析，以较少的实验次数，
建立了考察因素和考察指标之间的二次多项式数学
模型，描绘出三维效应面图和二维等高线图；通过
等高线重叠，得到符合关节止痛膏设计目标的优化
区域。结果表明，采用星点设计-响应面优化法确立
的关节止痛膏贴剂，相比较传统橡胶膏，具有释药
性能好，黏附性能适中的特点，符合预期的实验目
标，模型验证表明所建立的模型具有较好的预测性。
作为一种较为成熟的实验设计方法，相对于目
前普遍采用的正交设计和均匀设计优化工艺，星点
设计具有实验次数少、实验精度高、预测性较好的
优势，适合于非线性拟合。根据星点设计所建立的
数学模型描绘效应面，从其较优区域可以直接读取
较佳工艺条件。多个效应所选择的较佳条件通过叠
加，可以进一步缩小较佳条件范围。
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7.0

6.0

5.0

4.0

3.0
液
体
石
蜡
/
g

1 2 3 4 5
C5 石油树脂 / g