全 文 ：离子敏感型即型凝胶的研究进展
代　龙
（山东中医药大学，山东 济南 ２５０３５５）
［摘要］　综述离子敏感型即型凝胶的研究进展，包括其制剂特点、所用高分子辅料、制备工艺以及在眼部、鼻腔、口服等
给药途径方面的应用情况。即型凝胶的溶液凝胶转变性质，使其具有制备简单、使用方便、与用药部位尤其是粘膜组织亲和
力强、滞留时间长等优点。重点综述离子敏感型即型凝胶的研究进展，对其制剂特点、所用高分子辅料、制备工艺以及在眼
部、鼻腔、口服等给药途径方面的应用情况，并对该剂型目前存在的问题及其在中药中的应用做了展望。
［关键词］　离子敏感型；即型凝胶；结冷胶；海藻酸钠；制备工艺
［收稿日期］　２００８０５０５
［通信作者］　Ｔｅｌ：１３１５６１８９１６７，Ｆａｘ：（０５３１）８２９５２９８７，Ｅｍａｉｌ：ｄａｉｌｏｎｇ
ｄａｉｌｏｎｇ＠２６３．ｎｅｔ
　　近年来，即型凝胶给药系统已经引起了各国学者的广泛
关注，成为药剂学领域的１个研究热点。ＦＤＡ已批准了１个
此类产品———马来酸噻吗洛尔凝胶，它属于离子敏感型即型
凝胶，ＰＤＲ已收载，名称为眼用胶凝溶液（ｔｉｍｏｌｏｌｍａｌａｅａｔｅ
ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃｇｅｌｆｏｒｍｉｎｇｓｏｌｕｔｉｏｎ）。
该类凝胶，在贮存期呈液态，接触用药部位后呈半固体
状态，不仅可解决滴眼液滞留时间短、生物利用度不高的问
题，也克服了普通凝胶剂高黏度缺乏良好的铺展性，剂量不
易控制的问题，其独特的溶液———凝胶转变性质使其兼有制
备简单、使用方便、与用药部位尤其是黏膜组织亲和力强、滞
留时间长等优点。目前研究较为深入的有３种类型：温度敏
感型、ｐＨ敏感型和离子敏感型。温敏性即型凝胶在生产、使
用过程中对温度有较高要求，且一般需要较高的辅料浓度，
这可能对机体产生伤害，生物可降解问题也是该类即型凝胶
面临的一个问题。对于ｐＨ敏感型即型凝胶，目前多采用卡
波姆等酸性较强的高分子材料，对机体具有较强刺激性。而
离子敏感型即型凝胶不受环境温度影响，ｐＨ可调至７左右，
能显著提高患者的顺从性，将受到临床医师的广泛欢迎。
离子敏感型即型凝胶为高分子溶液剂，它的形成机制是
利用高分子辅料对外界刺激（体内外不同的生理环境———
离子强度）的响应，使高分子辅料在生理条件下发生分散状
态或构象的可逆变化，完成由溶液向凝胶的转化过程。
１　高分子辅料的应用
１．１　海藻酸盐　海藻酸盐（ａｌｇｉｎａｔｅ）是一种天然线形多聚
糖，由βＤ甘露糖醛酸（Ｍ）和αＬ葡萄糖醛酸（Ｇ）残基通过
１，４糖苷键连接构成，属阴离子型共聚物。海藻酸盐水溶液
与一定浓度的二价或三价金属离子会发生胶凝化，形成半固
体状凝胶。该行为与高价离子和 Ｇ嵌段上相邻葡萄糖醛酸
残基间的二聚作用及链间螯合有关。凝胶的特性取决于Ｇ，
Ｍ嵌段的比例及离子交联剂的价态和浓度。由于具有良好
的生物相容性和亲水性，广泛应用于即型凝胶药物传递系
统［１］。此外，作为一种药用辅料，海藻酸钠毒性很低，药动学
实验表明，小鼠腹腔注射海藻酸钠的半数致死量为（１０１３±
３０８）ｍｇ·ｋｇ－１［２］。
由于单独使用海藻酸盐制备的即型凝胶剂遇到泪液中
的二价阳离子后形成硬凝胶，难以被泪液溶蚀，患者有异物
感。为了提高患者的顺应性，刘志东［３４］联合使用海藻酸钠
和羟丙甲纤维素研究离子敏感型眼用即型凝胶剂，以羟丙甲
纤维素为增稠剂，降低海藻酸盐的用量。
１．２　结冷胶　去乙酰结冷胶（ｄｅａｃｅｔｙｌａｔｅｄｇｅｌａｎｇｕｍ）是伊
乐藻假单胞菌（ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓｅｌｏｄｅａ）分泌的阴离子型脱乙酰
化细胞外多糖，由１分子 αＬ鼠李糖、１分子 βＤ葡萄糖醛
酸和２分子βＤ葡萄糖的四糖重复单元聚合而成。由于分
子中的乙酰基部分或全部脱去，分子间空间位阻作用明显减
弱，胶凝能力较强。去乙酰结冷胶须在加热及有一定量阳离
子存在的条件下才能转变成半固体状凝胶，凝胶强度和胶凝
温度与离子浓度及种类密切相关。对钙、镁离子特别敏感，
胶凝强度是钠、钾等１价离子的２５倍［５］。Ｃａ２＋与羰基群相
连的螺旋线结合成胶状，单价离子Ｎａ＋，Ｋ＋与单个螺旋线结
合形成凝胶。结冷胶具有高度的分散性和透明性，凝胶性能
卓越，温度滞后性显著，熔点可调，组织相容性和复配性良
好，稳定性理想，近年来已广泛应用于制药、食品、化工等众
多领域［６］。
１．３　其他　张晓丽等［７］以甲苯二异氰酸酯（ＴＤＩ）、聚乙二
醇（ＰＥＧ６０００）、二羟甲基丙酸（ＤＭＰＡ）及三乙撑四胺（ＴＥ
ＦＡ）等为原料，合成了温度、ｐＨ及离子敏感型聚氨酯水凝胶
（ＰＵＨＧ）。研究了ＰＵＨＧ溶胀率（ＳＲ）受温度（Ｔ）、ｐＨ、离子
强度（Ｉ）、交联剂用量等因素的影响。结果在一定温度和ｐＨ
下，随着离子强度的增加ＰＵＨＧ的溶胀率减小。水凝胶溶胀
动力学研究表明，ＰＵＨＧ具有良好的溶胀退胀可逆性。
２　制备工艺的研究
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ＳｍａｄａｒＣｏｈｅｎ等［８］将毛果芸香碱、海藻酸钠溶解在含有
质量分数为０９％ ＮａＣｌ的００５ｍｏｌ·Ｌ－１的硝酸盐缓冲液
中，采用微孔滤膜过滤除菌。考察触变性时，在一个容积为
３ｍＬ的保温３７℃的容器内（其底部固定一个２５０μＬ的透
明塑料杯），注入２ｍＬ人工泪液，在透明塑料杯中注入１００
μＬ制剂，肉眼观察凝胶的形成。
为克服单纯以海藻酸钠制备的即型凝胶黏度偏低的缺
点，部分研究者加入羟丙甲纤维素等增加黏度。王军［９］以
１％海藻酸钠为胶凝剂，ＨＰＭＣ（Ｅ５０ＬＶ）２％为增黏剂，制备了
硝酸毛果芸香碱眼用即型凝胶，具有明显缓释效果。刘志
东［３］先将海藻酸钠和羟丙甲纤维素溶解，再将加替沙星和盐
酸、氢氧化钠溶液、防腐剂等加入，制得制剂。精取制剂１００
μＬ置于含有２ｍＬ新鲜配制并预热至３５℃的人工泪液的西
林瓶中，肉眼观察凝胶化时间，评价形成凝胶的能力。应用
ＣＣ１７同轴圆筒模具，在振荡模式下测定离子敏感型即型凝
胶剂的流变性质。样品体积５ｍＬ，表面覆盖一层硅油以防
止溶剂挥发。样品的温度用热台精确控制在（３５±００５）
℃。于３５℃条件下，比较样品及人工泪液稀释后的黏度。
结果，泪液稀释后的黏度显著增大。海藻酸钠溶液及海藻酸
钠与ＨＰＭＣ的混合溶液的流变行为为假塑性流体；加入药物
后，不改变其流变学性质；适于作为眼部给药系统的载体。
以结冷胶为辅料，一般先将其热溶，再加入药物、防腐
剂、渗透压调节剂等［１０１１］。吴培诚等［１２］，将结冷胶溶液与渗
透压调节剂等添加剂的溶液分别高压灭菌，ｒｈＥＧＦ溶液滤膜
过滤除菌，混匀，得即型凝胶。
考察触变性时，陈立亚［１３］取制剂置于１０ｍＬ圆底具塞
试管内，室温，在旋涡混合器上振荡的同时，分别加入人工
鼻泪液一定量，振荡３０ｓ后，将试管水平放置，观察其流动
性。加入人工泪液时成胶情况最理想的体积应小于 ０２
ｍＬ。
３　在药剂学中的应用
３．１　眼部给药　普通滴眼剂生物利用度低，作用时间亦较
为短暂，从鼻、咽部吸收后还可能引起全身毒性作用，眼用即
型凝胶剂可同时解决上述问题。泪液中含有大量的 Ｎａ＋，
Ｋ＋，Ｃａ２＋等阳离子，某些多糖类衍生物能够与其中的阳离子
络合发生构象改变，而在眼中形成凝胶。ＣｏｈｅｎＳ等［１４］将海
藻酸钠用于眼部药物传递系统，以毛果芸香碱为模型药物，
研究其眼部释药。该系统显著延长了毛果芸香碱降压作用
时间，可达１０ｈ，而普通滴眼液只能维持３ｈ。采用海藻酸钠
用于眼部药物传递系统，能显著延长匹罗卡品降低眼压的效
果，这些研究成果为海藻酸钠在眼部给药的控制释放领域的
应用开辟了新途径。为改善海藻酸钠的胶凝性能，Ｈｏｎｇ
Ｒｕ［１５］等联合采用 Ａｌｇｉｎａｔｅ／ＰｌｕｒｏｎｉｃＦ１２７制备了毛果芸香
碱眼用即型凝胶，泊洛沙姆浓度达到１４％，如此高浓度采用
具有表面活性的辅料，是否会产生刺激性以及能否顺利代谢
等问题需要进行深入研究。
有关以结冷胶作为眼用即型凝胶剂辅料方面的研究已
较为成熟，Ｊａｇｄｉｓｈ［１６］等以吲哚美辛为模型药物制得的制剂，
体外能持续释放８ｈ以上，体内释放时间达到２４ｈ，且对眼
部组织无任何有害作用。Ｐａｕｌｓｓｏｎ等［１７］研究了去乙酰结冷
胶在不同离子的不同浓度下形成凝胶的流变学特征。结果
表明，去乙酰结冷胶的凝胶能力强，质量浓度为０１％的去
乙酰结冷胶即能形成凝胶，滴入眼中即使被稀释，仍能达到
满意的凝胶效果。Ｃａｒｌｆｏｒｓ等［１８］研究发现，Ｇｅｌｒｉｔｅ凝胶在生
理条件下弹性与其浓度无关，与人眼的接触时间长达２０ｈ，
滞留时间与结冷胶（０４％～１０％）无相关性，但随着溶液渗
透压的增大而缩短。Ｍｅｒｃｋ公司推出的马来酸噻吗洛尔长
效滴眼剂Ｔｉｍｏｐｔｉｃ能够提高眼部的生物利用度并减少用药
次数。
３．２　鼻腔给药　鼻腔对某些药物有较好的吸收，经鼻给药
的血药水平有时甚至可以与静脉注射相比［１９］，可以作为注
射给药的代替方法［２０］。但由于药物在鼻腔的停留时间过
短，导致患者间的生物利用度相差很大。制备成即型凝胶制
剂，使制剂以液体形式滴入鼻腔后胶凝成半固体黏附在鼻黏
膜上则可以解决这一问题。
曹师磊等［１０］采用去乙酰结冷胶为材料制备离子敏感型
即型凝胶，以９９ｍＴｃＤＴＰＡ为示踪剂用 γ闪烁照相技术评价
即型凝胶在家兔鼻腔中的滞留时间。结果，即型凝胶可明显
提高药物在鼻腔内的滞留时间，其 ＡＵＣ０ｔ和 ＡＵＣ０∞分别是
对照制剂的２和７倍。为考察即型凝胶的释药规律，蔡铮
等［９］采用扩散池法进行了试验，结果，天麻素鼻用即型凝胶
的释药符合一级释放模型，其溶蚀度较小且与释放度无明显
相关性。与天麻素溶液剂相比，其鼻用即型凝胶能延长释药
时间，增加释药量。
在药效学、药动学研究方面，陶涛等［２１］以石杉碱甲为模
型药，以结冷胶制备了离子敏感型凝胶进行试验。结果表明
大鼠鼻腔给药血浆 ＡＵＣ０～６ｈ为静注的 ０９４倍，但脑脊液
ＡＵＣ０～６ｈ为静注和灌胃的１３和２３倍；大鼠鼻腔给药后大
脑、海马、小脑、左右嗅球的ＡＵＣ０～６ｈ分别为静注的１５，１３，
１０，１２和 １０倍，为灌胃的 ２７，２２，１９，３１和 ２６倍。
药效学研究表明以１／４～１／２口服剂量鼻腔给药与口服等
效，与药动学结果相符。
此外，鼻用制剂的辅料一般不宜有强烈的气味，而结冷
胶溶液无色无味，适合用作鼻用制剂的载体。结冷胶溶液的
黏度低，易于给药，与大鼠鼻黏膜接触后立即形成凝胶，与甘
露醇溶液相比，能促进以荧光素标记的葡聚糖经鼻黏膜上皮
组织的吸收与转运，但不改变其在上皮组织中的分配，也未
观察到不良反应［２２］。
３．３　口服给药　普通口服给药潜在降解、不稳定或生物利
用度低的缺点；此外，伴随药物出现的恶心或呕吐会引起局
部刺激，高度离子化的药物和分子量大的药物吸收不好［２０］。
即型凝胶可以延长药物在胃肠道的滞留时间，从而提高药物
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的生物利用度。
由于组织部位没有足够的钙离子，故需要经过设计另外
添加钙离子，如ＳｈｏｚｏＭｉｙａｚａｋｉ等［２３］采用海藻酸钠为基质制
备了胆茶碱的液体口服制剂。该系统中含有络合的钙离子，
遇到酸性的胃液，钙离子释放，从而使海藻酸钠发生胶凝。
实验表明，含有质量浓度０２％ ～１０％海藻酸钠的制剂比
含有相同药物浓度的普通口服缓释制剂的生物利用度提高
了１３～２倍。
Ｍｉｙａｚａｋｉ等［２４］以结冷胶为基质制得茶碱口服缓释即型
凝胶。该制品能在胃部酸性环境中释出钙离子，使结冷胶胶
凝化，从而产生缓释作用，体外释药时间超过６ｈ。与市售茶
碱糖浆剂相比，茶碱即型凝胶在大鼠体内的生物利用度增加
４～５倍，在兔体内的生物利用度增加了３倍，但平均滞留时
间（ＭＲＴ）无显著改变。Ｒａｊｉｎｉｋａｎｔｈ［２５］等在上述系统中加入
碳酸钙作为产气剂，制备了阿莫西林胃悬浮即型凝胶。在胃
部酸性环境中，释放出的钙离子使结冷胶胶凝化，产生的
ＣＯ２可使凝胶膨胀，密度减小，悬浮于胃液中。该即型凝胶
的体外释药速率与载药量无关，但随结冷胶和碳酸钙浓度增
加而减小。药理研究表明，阿莫西林胃悬浮即型凝胶的给药
剂量为阿莫西林混悬剂的１／１０时，即可达到相同的清除幽
门螺旋杆菌效果，这可能与其在胃中的滞留时间延长有关。
此外，亦有以其他高分子辅料制备即型凝胶的报道。如
Ｋｕｂｏ等［２６］以果胶制备口服氨溴索缓释凝胶，药物可持续释
放６ｈ，果胶质量浓度在１０％时生物利用度为６４％，若不添
加山梨醇则下降至３１％。
４　问题与展望
即型凝胶作为１种新型的给药系统，还存在一些问题有
待解决。可供采用的辅料种类较少，且对各种辅料的流变学
等重要特性研究不够。制剂在进入体内到形成凝胶这段时
间内可能有药物的突释效应，这种突释是由于聚合物胶凝的
滞后时间。在发生胶凝反应的过程中，聚合物仍以液体形式
存在，药物很快地从溶液中扩散出去从而导致药物的突
释［２７］。在此过程中质量标准不一，如黏度的测定和要求不
明确。最近ＺａｔｌｏｕｋａｌＺ等［２８］发现在黏性测定方面，采用多
极流变学ＡＵＲ数据处理能够测试出弱碱性药物中加入氯化
钠可使整个ＨＰＭＣ凝胶体系黏性增大，而用单点流变学则考
察不出来，可见制定出一套规范的质量标准十分重要。
此外，化药制剂相对容易成型，而中药制剂成分复杂，一
定程度上限制了该剂型的应用。中药中往往含有多种带正
电荷的有效成分和金属离子，且离子含量因其种属、产地、采
收季节等因素的不同而不同，加之成型方面受辅料、附加剂
种类及用量的影响，中药离子敏感型即型凝胶剂的研究较为
复杂。目前，在离子敏感型即型凝胶领域特别是和中药结合
应用的研究尚处于起步阶段，对其成型性、触变性等方面的
研究有待加强。
不过，随着国内生物技术和药学的发展，即型凝胶在一
些难以用传统给药方式给药的不稳定药物以及长效控释制
剂、靶向定位制剂方面有着令人瞩目的潜力。即型凝胶不仅
可以直接作为药物的载体，还可以作为中药传递系统的载
体，如微球，脂质体等，所得的药物传递系统可以很好地结合
两种给药系统的优点，亦是一个很有发展潜力的研究方向。
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２）：２３３．
［２７］　ＫａｎｇＧＤ，ＣｈｅｏｎＳＨ，ＫｈａｎｇＧ，ｅｔａｌ．Ｔｈｅｒｍｏｓｅｎｓｉｔｉｖｅｐｏｌｙ
（ｏｒｇａｎｏｐｈｏｓｐｈａｚｅｎｅ）ｈｙｄｒｏｇｅｌｓｆｏｒａｃｏｎｔｒｏｌｅｄｄｒｕｇｄｅｌｉｖｅｒｙ
［Ｊ］．ＥｕｒＪＰｈａｒｍＢｉｏｐｈａｒｍ，２００６，６３（３）：３４０．
［２８］　ＺａｔｌｏｕｋａｌＺ，ＳｋｌｕｂａｌｏｖáＺ．Ｓｔｅｒｉｌｉｚｅｄｏｐｈｔｈａｌｍｉｃｈｙｄｒｏｇｅｌｓｗｉｔｈ
ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌｍｅｔｈｙｌｃｅｌｕｌｏｓｅ：ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎａｎｄｍａｔｈｅｍａｔｉｃａｌ
ｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｆｌｏｗｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ［Ｊ］．ＰｈａｒｍＤｅｖＴｅｃｈｎｏｌ，２００７，１２
（１）：５５．
ＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｉｏｎｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙｉｎｓｉｔｕＧｅｌ
ＤＡＩＬｏｎｇ
（ＳｈａｎｄｏｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＴｒａｄｉｔｉｏｎａｌＣｈｉｎｅｓｅＭｅｄｉｃｉｎｅ，Ｊｉｎａｎ２５０３５５，Ｃｈｉｎａ）
［Ａｂｓｔｒａｃｔ］　Ｔｈｅｒｅｃｅｎｔｒｅｓｅａｒｃｈｐａｐｅｒｓｉｎｉｏｎｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙｉｎｓｉｔｕｇｅｌｗｅｒｅｒｅｖｉｅｗｅｄｏｎｔｈｅｆｏｌｏｗｉｎｇａｓｐｅｃｔｓ：ｔｈｅｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓｏｆ
ｔｈｅｇｅｌ，ｔｈｅｐｏｌｙｍｅｒ，ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙａｓｗｅｌａｓｔｈｅａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓｏｆｏｐｔｉｃａｌ，ｎａｓａｌ，ａｎｄｏｒａｌｒｏｕｔｅｏｆａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ．Ｔｈｅｓｏｌｕｔｉｏｎ
－ｇｅｌｐｒｏｐｅｒｔｙｏｆｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｏｆｉｎ－ｓｉｔｕｇｅｌ，ｗｈｉｃｈｈａｓｓｉｍｐｌｅｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ，ｃｏｎｖｅｎｉｅｎｔｏｐｅｒａｔｉｏｎ，ｓｔｒｏｎｇａｆｉｎｉｔｙａｎｄｅｎｏｕｇｈｒｅｔｅｎｔｉｏｎ
ｔｉｍｅｗｉｔｈａｆｅｃｔｅｄｐａｒｔ，ｅｓｐｅｃｉａｌｙｗｉｔｈｍｕｃｏｓａ．Ｔｈｅｒｅｃｅｎｔｒｅｓｅａｒｃｈａｄｖａｎｃｅｓｉｎｉｏｎｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙｉｎｓｉｔｕｇｅｌｗｅｒｅｍａｉｎｌｙｒｅｖｉｅｗｅｄｆｒｏｍｔｈｅ
ｆｏｌｏｗｉｎｇａｓｐｅｃｔｓ：ｔｈｅｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓｏｆｔｈｅｇｅｌ，ｔｈｅｐｏｌｙｍｅｒ，ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙａｓｗｅｌａｓｔｈｅａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓｏｆｏｐｔｉｃａｌ，ｎａｓａｌ，ａｎｄｏｒａｌ
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ｃｕｓｓｅｄ．
［Ｋｅｙｗｏｒｄｓ］　ｉｏｎｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ；ｉｎｓｉｔｕｇｅｌ；ｇｅｌｒｉｔｅ；ｓｏｄｉｕｍａｌｇｉｎａｔｅ；ｐｒｏｄｕｃｉｎｇｐｒｏｃｅｓｓ
［责任编辑　周　驰］
·８１５·
第３４卷第５期
２００９年３月
　　　　　　 　 　 　 　 　　　　　　 　 　 　 　
Ｖｏｌ．３４，Ｉｓｓｕｅ　５
　Ｍａｒｃｈ，２００９