全 文 ：环维黄杨星 Ｄ基质型贴剂体外释药机制的研究
于　洋，周莉玲，李秀梅
（广州中医药大学 中药学院，广东 广州 ５１０００６）
［摘要］　目的：研究环维黄杨星Ｄ基质型贴剂的体外释药机制。方法：分别制备环维黄杨星 Ｄ单层和双层贴剂，采用体
外释放度法和体外经皮渗透法研究其体外释药机制。结果：单层贴剂以一级方程拟合较优，其释药速率随药物量减少而降
低；双层贴剂以Ｈｉｇｕｃｈｉ方程拟合较优，属于骨架型释药系统。两种贴剂的体外经皮渗透均以零级动力学方程拟合为优，符合
Ｆｉｃｋ扩散定律。结论：贴剂的结构能改变药物的释药模式，双层贴剂中药物储库层的参与释放，能够获得平稳的释药曲线和
稳定的透皮速率。
［关键词］　环维黄杨星Ｄ；贴剂；体外释放度；体外经皮渗透
［收稿日期］　２００８１１０３
［基金项目］　国家自然科学基金项目（３０６７２６６９）；广州市科技攻关
计划（２００６Ｚ３Ｅ５０２１）
［通信作者］　于洋，Ｔｅｌ：（０２０）３９３５８０９４，Ｅｍａｉｌ：ｙｕｙａｎｇ＠ｇｚｈｔｃｍ．
ｅｄｕ．ｃｎ
　　环维黄杨星 Ｄ（ｃｙｃｌｏｖｉｒｏｂｕｘｉｎｅＤ，ＣＶＢＤ）系从
黄杨科植物中国小叶黄杨及其同属植物中提取而得
到的生物碱，临床用于治疗气滞血瘀所致的胸痹心
痛、脉结代、冠心病、心律失常等［１］，有长期的临床
使用基础和大量适用人群。为有效地针对心血管系
统疾病的发病特点，达到持续性给药的目的，本实验
在星点设计———效应面法确定优化处方的基础
上［２］，制备了环维黄杨星 Ｄ单层和双层基质型贴
剂，研究其体外释药机制，以期为 ＣＶＢＤ控释经皮
给药制剂的研制提供实验依据。
１　材料
ＴＫ１２Ａ型透皮扩散试验仪（上海凯偕科技贸
易有限公司）；ＳＫ１试管振荡混匀器（江苏医疗仪器
厂）；ＺＢＳ８Ｇ智能溶出仪（天津市盛鑫通达科技有
限公司）；ＳｕｍｍｉｔＰ６８０型高效液相色谱仪（德国 ｄｉ
ｏｎｅｘ公司）；色谱柱ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＢＤＳＣ１８（４６ｍｍ×
２５０ｍｍ，５μｍ，美国 Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ公司）；ＴＤＬ２５０００Ｂ
型低速冷冻多管离心机（上海安亭科学仪器厂）。
环维黄杨星Ｄ原料药（江苏省东台市济民生物
制品厂）；环维黄杨星Ｄ对照品（中国生物制品药品
检定所，批号８８８２００００１）；Ｅｕｄｒａｇｉｔ１００（Ｅ１００，德国
罗姆公司）；琥珀酸（天津大茂化学试剂厂）；癸二酸
二丁酯（国药集团化学试剂有限公司）；氮酮（广州
化工试剂厂）；异氰酸苯酯（中国医药集团上海化学
试剂公司）；甲醇（ＨＰＬＣ级，德国默克公司）。其他
试剂均为分析醇。
２　方法
２．１　分析方法的建立
２．１．１　色谱条件　ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＢＤＳＣ１８（４６ｍｍ×
２５０ｍｍ，５μｍ）；流动相甲醇水（８３∶１７）；流速 １０
ｍＬ·ｍｉｎ－１；柱温室温；进样量１０μＬ；检测波长２４０
ｎｍ。
２．１．２　对照品贮备液的配制　精密称取干燥至恒
重的环维黄杨星 Ｄ对照品７９５ｍｇ，置于１０ｍＬ的
量瓶中，加氯仿溶解至刻度，摇匀，即得 ０７９５ｇ·
Ｌ－１的对照品贮备液。
２．１．３　柱前衍生化试剂异氰酸苯酯（ＰＩＣ）溶液的
配制 精密量取５０μＬ的异氰酸苯酯液于２５ｍＬ的
量瓶中，加氯仿稀释至刻度，摇匀，即得体积分数为
０２％的ＰＩＣ氯仿溶液。
２．１．４　标准曲线的制备　精密吸取对照品贮备液
１０，２５，５０，７５，１００，１５０μＬ于１０ｍＬ具塞离心管中，
４０℃水浴Ｎ２流下挥干氯仿，精密加入接收液（３０％
乙醇生理盐水）５ｍＬ，用２４％氢氧化钠调节 ｐＨ至
碱性，加入氯仿３ｍＬ，涡旋振荡３０ｓ后离心５ｍｉｎ
（３０００ｒ·ｍｉｎ－１）。精密吸取氯仿液２ｍＬ，加衍生
化试剂５０μＬ，摇匀后避光放置３０ｍｉｎ，在４０℃水
浴中Ｎ２流下挥干，残渣用甲醇 ０５ｍＬ溶解，０４５
μｍ微孔滤膜过滤，进样分析，以进样量对峰面积积
分值进行线性回归，得方程 Ｙ＝４２４６８Ｘ－５４５６５
（ｒ＝０９９６２），线性范围０１０６～０１５９ｇ·Ｌ－１。
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２．１．５　萃取回收率测定　精密量取对照品贮备液
１０，５０，１００μＬ于１０ｍＬ具塞离心管中，同２．１．４项
下操作。同时精密量取对照品贮备液２０，１００，２００
μＬ于１０ｍＬ离心试管中，加衍生化试剂各５０μＬ，
摇匀后避光放置３０ｍｉｎ，在４０℃水浴中Ｎ２吹干，残
渣用甲醇０５ｍＬ溶解，０４５μｍ微孔滤膜过滤，进
样分析。以峰面积比计算萃取回收率，结果为
（９２３５±４８５）％。
２．１．６　精密度试验　精密量取对照品贮备液 ５０
μＬ，按２．１．４项下方法操作，供试液连续进样５次，
分别测定，ＲＳＤ１９２％，仪器精密度符合要求。
２．２　基质型贴剂的制备
ＰａｔｃｈⅠ单层贴剂的制备 在星点设计效应面优
化法的基础上，确定了单层贴剂的优化处方。称取
Ｅ１００１５ｇ，加入处方量琥珀酸、乙醇，搅拌后静置
过夜，使Ｅ１００充分交联溶胀。准确称取环维黄杨
星Ｄ２００ｍｇ，以乙醇溶解后与交联改性的 Ｅ１００混
合均匀，加入处方量癸二酸二丁酯和促渗剂，搅拌后
静置数小时使气泡消失，采用流涎工艺将胶液涂布
于防粘纸上，置于６０℃烘箱固化１０ｍｉｎ后，覆盖转
移至背衬层，切割即得。
ＰａｔｃｈⅡ双层贴剂的制备 根据单层贴剂的优化
处方，分别制备载药量为２５０，２００ｍｇ的单层贴剂基
质做为贮库层与释放层，按顺序涂布于防黏纸上，涂
布时从保护层至背衬层载药量依次增大。
２．３　体外释放度试验
　　参照《中国药典》２００５年版二部附录 ＸＤ释放
度测定第三法进行测定［２］。样液按２．１．４项下处理
后进样分析，计算单位面积累积释放量（Ｑ，μｇ·
ｃｍ－２）和累积释放率（Ｑ％）。
２．４　体外透皮试验　参照文献［２］，采用改良
Ｆｒａｎｚ扩散池法进行。
３　结果
３．１　体外释放度研究结果　由图１可知，药物从
Ｅ１００压敏胶中释放较快，尤其是在１～６ｈ，且两种
贴剂释药曲线的斜率接近。６ｈ后单层贴剂的释药
进入平台期，而双层贴剂仍呈上升趋势。单层贴剂
和双层贴剂 ２４ｈ累积释放率分别为 ９６２３％，
７８６５％。
图１　ＣＶＢＤ贴剂体外释药曲线
以累积释放率（Ｑ％）分别对时间 ｔ（ｈ）按零级、
一级以及 Ｈｉｇｕｃｈｉ动力学方程进行回归，结果见
表１。
表１　ＣＶＢＤ贴剂释药动力学特征
贴剂 动力学方程类型 拟合方程式 ｒ 释药速率Ｊ／μｇ·ｃｍ－２·ｈ－１
ＰａｔｃｈⅠ 零级方程 Ｑ％＝００３１５ｔ＋０４１２５ ０７７１３ ２８１３４
　 一级方程 ｌｎ（１－Ｑ％）＝－０１４０７ｔ＋４１３９ ０９２６８ 　
　 Ｈｉｇｕｃｈｉ方程 Ｑ％＝０２１２３ｔ１／２＋０１１６８ ０８７５８ 　
ＰａｔｃｈⅡ 零级方程 Ｑ％＝００２９３ｔ＋０１８９ ０９２８８ ５６４２６
　 一级方程 ｌｎ（１－Ｑ％）＝－００００３ｔ＋４６０３３ ０９２９１ 　
　 Ｈｉｇｕｃｈｉ方程 Ｑ％＝０１８４４ｔ１／２－００５０６ ０９８１７ 　
　　由方程拟合结果可知，单层贴剂以一级方程拟
合较优（ｒ＝０９２６８），说明药物在单层贴剂中的释
药速率随药物量减少而降低。而双层贴剂以 Ｈｉｇｕ
ｃｈｉ方程拟合度较优（ｒ＝０９８１７），属于骨架型释药
系统。药物以微细的粒子混悬分散在基质中，每单
位体积基质所含溶解与混悬药物总量比药物在基质
中的饱和浓度大，药物的释放量与时间的平方根成
正比。
以两种贴剂在１～６ｈ和８～２４ｈ单位面积累积
释放量分别对时间进行零级方程拟合，比较两贴剂
在不同时间段内的释药速率，结果见表２。
　　结果表明，在１～６ｈ，两种贴剂的体外释放速率
较快，且相接近，其比值为１１３。说明在开始的释
放阶段，双层贴剂的药物储库层并未参与药物释放，
而主要是由药物释放层完成。而在８～２４ｈ释放阶
段，两贴剂的释放速率分别是３５７，３１２９，其比值
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　　 表２　两种贴剂体外释药的比较
时间
ＰａｔｃｈⅠ
拟合方程式 ｒ 释药速率／μｇ·ｃｍ－２·ｈ－１
ＰａｔｃｈⅡ
拟合方程式 ｒ 释药速率／μｇ·ｃｍ－２·ｈ－１
１～６ｈ Ｑ＝１２４８４ｔ＋２５４９７ ０９７０６ １２４８４ Ｑ＝１４０７ｔ＋５５３４７ ０９６６２ １４０７０
８～２４ｈ Ｑ＝３５７０５ｔ＋７７９９７ ０９６３６ ３５７ Ｑ＝３１２８５ｔ＋７８８７９ ０９８４８ ３１２９
为８７６。说明在此阶段，随着释放层药物量减少，双
层贴剂的药物储库层开始参与释放，因此仍维持较高
的释放速率，而单层贴剂释药速率则明显降低，在整
个释药过程中呈现浓度依赖的一级释放行为。
３．２　体外经皮渗透研究结果
以单位面积累积透皮量（Ｑ，μｇ·ｃｍ－２）对时间
ｔ（ｈ）分别按零级、一级以及 Ｈｉｇｕｃｈｉ动力学方程进
行拟合，拟合结果见表３。
表３　ＣＶＢＤ贴剂体外经皮渗透动力学特征
贴剂 动力学方程类型 拟合方程式 ｒ 透皮速率Ｊ／μｇ·ｃｍ－２·ｈ－１ 时滞／ｈ
ＰａｔｃｈⅠ Ｚｅｒｏ Ｑ＝１０９１ｔ－１４５８ ０９９８３ １０９１ １３４
　 Ｆｉｒｓｔｌｎ Ｑ＝０２４１ｔ＋２１４９９ ０９５１５ － －
　 Ｈｉｇｕｃｈｉ Ｑ＝５３１４１ｔ１／２－７３８８５ ０９８８１ － －
ＰａｔｃｈⅡ Ｚｅｒｏ Ｑ＝１４５０２ｔ－１９０５９ ０９９７０ １４５０２ １３１
　 Ｆｉｒｓｔｌｎ Ｑ＝０２２４５ｔ＋２５８５８ ０９７２１ － －
　 Ｈｉｇｕｃｈｉ Ｑ＝７０２１８ｔ１／２－９６８２ ０９８０９ － －
　　由拟合结果可知，两种贴剂的体外经皮渗透均
以零级动力学方程拟合为优，表明贴剂中药物透过
皮肤是一个被动扩散过程，Ｑｔ关系可用 Ｆｉｃｋｓ扩散
定律来描述。双层贴剂具有较大透皮速率，可能与
其药物质量分数较高有关。两种贴剂均存在不同的
时滞现象，且时滞接近，说明提高贴剂中药物质量分
数并不能明显缩短时滞。
４　讨论
关于基质型贴剂经皮给药系统按其结构基本上
可分成两大类，即贮库型（ｒｅｓｅｒｖｏｉｒｔｙｐｅ）和基质型
（ｍａｔｒｉｘｔｙｐｅ）。经皮给药系统的结构直接影响药物
的释放模式、制剂的载药量、外观等性能。在经皮给
药系统研究早期阶段，多采用贮库型结构设计，即应
用控释膜将药物和促渗剂等包裹形成储库，利用控
释膜的性质控制药物的释放速率。该类型贴剂通常
可获得稳定的零级释放，但结构复杂，影响因素多，
而且有时会出现溶剂泄漏，引起含药量波动等问题。
基质型贴片由于没有内容物的遗漏现象比贮库型贴
片生产更容易，使用更方便［３］。本实验采用将药物
直接混悬于 Ｅｕｄｒａｇｉｔ１００压敏胶基质材料中，前期
应用差示扫描量热法（ＤＳＣ）研究结果表明，药物是
以分子态或无定形态存在于基质材料中，通过基质
扩散给药，具有制备工艺简单，质量易控等优点。
关于两种贴剂体外释药的比较，基质型贴剂的
经皮给药过程包括药物在基质中扩散、在皮肤表面
分配、通过皮肤渗透３个连续过程。体外释放度研
究结果表明，基质与贴剂的结构可影响药物的释放。
单层贴剂以一级动力学方程拟合为优，这是由于随
着药物的释放，单层贴剂药库表面的药物浓度不断
减小所致；而双层贴剂由于有内层药物释放的补充，
可获得平稳的释药曲线，以 Ｈｉｇｕｃｈｉ动力学方程拟
合较佳。双层贴剂体外释药过程比较复杂，有人提
出药物分层扩散释放的传质模型，并用于雌二醇双
层复合基质型贴剂的研究［４］。
本实验中，两种贴剂的体外经皮渗透均以零级
动力学方程拟合为优，符合 Ｆｉｃｋ扩散定律。但由于
皮肤是由角质层、活性表皮和真皮组成的多层组织，
药物在渗透过程中不能始终维持漏槽梯度，因此研
究表明经皮给药制剂在体渗透是一个多阶段过程，
即经历非稳态、稳态和近似平台期的过程。本实验
结果表明，两种贴剂均存在一定时滞，为非稳态期，
主要是由角质层对药物的屏障作用所致。之后药物
以相对恒定的速率进入体内，为稳态期；稳态期经历
一段时间后，药物经皮渗透速率下降，但仍以一定速
率透皮扩散即为平台期。本实验中两种贴剂达稳态
后，均以零级速率透皮扩散。在实验考察时间内，透
皮速率未见明显降低，这可能是由于采样时间短，皮
肤并未对药物达饱和的原因。
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同单层贴剂相比，双层贴剂能够获得更加平稳
的释药曲线，其透皮速率也大于单层贴剂，在今后研
究中，将对双层贴剂的体内药效学和药动学做进一
步研究。
［参考文献］
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［２］　于　洋，周莉玲，魏　敏，等．星点设计效应面法优化粘胶分散
型透皮贴剂的实验研究［Ｊ］．中国实验方剂学杂志，２００７，１３
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ｍａｔｒｉｘａｎｄａｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎａｌｒｅｓｅｒｖｏｉｒｔｙｐｅｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ
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Ｓｔｕｄｉｅｓｏｆｉｎｖｉｔｒｏｒｅｌｅａｓｉｎｇｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓｏｎｃｙｃｌｏｖｉｒｏｂｕｘｉｎｅ
Ｄｍａｔｒｉｘｔｙｐｅｐａｔｃｈ
ＹＵＹａｎｇ，ＺＨＯＵＬｉｌｉｎｇ，ＬＩＸｉｕｍｅｉ
（ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，ＧｕａｎｇｚｈｏｕｏｆＴｒａｄｉｔｉｏｎａｌＣｈｉｎｅｓｅＭｅｄｉｃｉｎｅ，Ｇｕａｎｇｚｈｏｕ５１０００６，Ｃｈｉｎａ）
［Ａｂｓｔｒａｃｔ］　Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ：ＴｏｓｔｕｄｙｔｈｅｄｒｕｇｒｅｌｅａｓｉｎｇｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓｏｆＣｙｃｌｏｖｉｒｏｂｕｘｉｎｅＤｍａｔｒｉｘｔｙｐｅｐａｔｃｈ．Ｍｅｔｈｏｄ：Ｔｏｐｒｅｐａｒｅ
ＣｙｃｌｏｖｉｒｏｂｕｘｉｎｅＤｓｉｎｇｌｅｌａｙｅｒｅｄａｎｄｄｏｕｂｌｅｌａｙｅｒｅｄｐａｔｃｈｗａｓｐｒｅｐａｒｅｄａｎｄｔｈｅｓｔｕｄｙｔｈｅｄｒｕｇｒｅｌｅａｓｉｎｇｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓｂｙｉｎｖｉｔｒｏｒｅｌｅａｓｉｎｇ
ａｎｄｉｎｖｉｔｒｏｓｋｉｎｐｅｒｍｅａｔｉｏｎｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔｓｗａｓｓｔｕｄｉｅｄ．Ｒｅｓｕｌｔ：Ｔｈｅｃｏｅｆｉｃｉｅｎｔｏｆｆｉｒｓｔｏｒｄｅｒｄｙｎａｍｉｃａｌｅｑｕａｔｉｏｎｗａｓｇｏｏｄｆｏｒｓｉｎｇｌｅｌａｙ
ｅｒｅｄｐａｔｃｈ，ｗｈｉｃｈｍｅａｎｓｔｈｅｒｅｌｅａｓｉｎｇｒａｔｅｄｅｃｒｅａｓｅｄｗｉｔｈｔｈｅａｍｏｕｎｔｓｏｆｄｒｕｇｄｅｃｒｅａｓｉｎｇ．Ｎｅｖｅｒｔｈｅｌｅｓｓ，Ｈｉｇｕｃｈｉｅｑｕａｔｉｏｎｗａｓｇｏｏｄ
ｆｏｒｄｏｕｂｌｅｌａｙｅｒｅｄｐａｔｃｈ，ｗｈｉｃｈｍｅａｎｓｉｔｂｅｌｏｎｇｅｄｆｒａｍｉｎｇｔｙｐｅｒｅｌｅａｓｉｎｇｓｙｓｔｅｍ．Ｉｎｖｉｔｒｏｓｋｉｎｐｅｒｍｅａｔｉｏｎｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔｓｈｏｗｅｄｔｈａｔｚｅｒｏ
ｏｒｄｅｒｄｙｎａｍｉｃａｌｅｑｕａｔｉｏｎｗａｓｇｏｏｄｆｏｒｔｈｅｓｅｔｗｏｐａｔｃｈｅｓｗｈｉｃｈｉｎｄｉｃａｔｅｄａｌｏｆｔｈｅｍａｂｉｄｅｄｂｙＦｉｃｋｓｄｉｆｕｓｉｏｎｌａｗ．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ：Ｔｈｅ
ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｏｆｐａｔｃｈｃａｎｃｈａｎｇｅｔｈｅｄｒｕｇｒｅｌｅａｓｉｎｇｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，ｔｈｅｄｏｕｂｌｅｌａｙｅｒｅｄｐａｔｃｈｃａｎｏｂｔａｉｎｓｔｅａｄｙｒｅｌｅａｓｉｎｇａｎｄｐｅｒｍｅａｔｉｎｇｒａｔｅ
ｂｅｃａｕｓｅｏｆｓｔｏｒａｇｅｌａｙｅｒｒｅｌｅａｓｉｎｇ．
［Ｋｅｙｗｏｒｄｓ］　ｃｙｃｌｏｖｉｒｏｂｕｘｉｎｅＤ；ｐａｔｃｈ；ｉｎｖｉｔｒｏｒｅｌｅａｓｅ；ｉｎｖｉｔｒｏｓｋｉｎｐｅｒｍｅａｔｉｏｎ
［责任编辑　周　驰］
全国中医痛证论坛征文通知
中华中医药学会主办的“全国中医痛证论坛”将于２００９年８月在广西桂林召开，会议将邀请中西医有关方面的权威专家
学者作专题报告。现将有关征文事宜通知如下：
一、征文内容：（１）针对头面痛、颈肩痛、腰背痛、四肢骨关节痛、软组织痛、妇科痛证、癌症痛等各种疼痛的临床研究；（２）
治疗手段的研究，如微创介入治疗、麻醉镇痛、中药镇痛、针灸推拿镇痛、针刀镇痛、气功镇痛；（３）痛证的基础研究；（４）其他与
痛证有关的研究。
二、征文要求：（１）未正式公开发表过的论文。（２）论文力求主题鲜明、论据充分、资料详实。（３）稿件篇幅在４０００字以
内，关键词３８个，注明作者姓名、职称、单位、具体通讯地址、邮政编码、电子信箱等。（４）论文请寄打印稿并网络发送电子版，
请在信封上注明“痛证论坛征文”，邮件以“作者姓名＋痛证论坛征文”命名。请用ｗｏｒｄ文档以附件的形式发送，收到必复，若
无回复，请与编辑部联系。（５）每篇论文共收审稿费、版面费３８０元，稿件请自留底稿，恕不退稿。投稿时请同时寄出审稿费
及版面费，截止日期：２００９年５月３０日。
三、其他事宜：稿件经审稿录用后将在国家级中文核心期刊《中华中医药杂志》（原《中国医药学报》）２００９年增刊上刊出。
参加大会学术交流者，由中华中医药学会颁发论文证书和国家Ⅰ类继续教育学分。
四、联系方式：北京市朝阳区和平街北口樱花路甲４号《中华中医药杂志》社（收）；邮编：１０００２９；电话：０１０６４２１６６５０；Ｅ
ｍａｉｌ：６４２１６６５０＠１６３ｃｏｍ。
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