全 文 ：桔梗与氯丙嗪伍用对大鼠脑纹状体多巴胺的影响
何新荣１，宦定才２，曹征３，刘萍１
（１．解放军总医院 药品保障中心中药房，北京 １００８５３；
２．解放军总医院 药品保障中心门诊药房，北京 １００８５３；
３．首都医科大学，北京 １０００６９）
［摘要］　目的：研究桔梗与氯丙嗪联合应用对大鼠脑纹状体单胺类神经递质多巴胺的影响，探讨中西药配伍应用后可能
发生的药物相互作用与机制。方法：大鼠随机分成４组：生理盐水组、桔梗（生药１５２ｇ·ｋｇ－１·ｄ－１）单独给药组、氯丙嗪（２０
ｍｇ·ｋｇ－１·ｄ－１）单独给药组、氯丙嗪与桔梗（２０ｍｇ·ｋｇ－１·ｄ－１＋１５２ｇ·ｋｇ－１·ｄ－１）合并给药组，每组６只，给药１０ｄ后，利
用微透析法在大鼠脑纹状体取样，ＨＰＬＣ检测透析液中多巴胺水平。结果：药后１４０ｍｉｎ（取样点８０ｍｉｎ）时，氯丙嗪 ＋桔梗组
中多巴胺水平（１５２±０３４）μｇ·Ｌ－１显著高于氯丙嗪组（１２５±０２２）μｇ·Ｌ－１（Ｐ＜００５）和生理盐水组（１０６±０２４）μｇ·
Ｌ－１（Ｐ＜００１）。结论：桔梗与氯丙嗪合用后大鼠脑内多巴胺水平升高，治疗时同时给予桔梗，可以减少氯丙嗪的用量，达到保
持疗效，降低其不良反应的目的。
［关键词］　氯丙嗪；桔梗；微透析；多巴胺；电化学检测
［收稿日期］　２００９０４０５
［通信作者］　刘萍，主任药师，Ｔｅｌ：（０１０）６６９３６４２７，Ｅｍａｉｌ：ｌｉｕｐ
ｉｎｇ０７０７＠ｙａｈｏｏ．ｃｏｍ．ｃｎ
［作者简介］　何新荣，药师，Ｔｅｌ：（０１０）６６９３７４２６，Ｅｍａｉｌ：ｈｅｘｉｎ
ｒｏｎｇ６６６＠１６３．ｃｏｍ
　　氯丙嗪为二甲胺类抗精神病药，为多巴胺（ｄｏ
ｐａｍｉｎｅ，ＤＡ）受体阻滞剂，临床用于治疗精神系统疾
病。口服易吸收，血浆蛋白结合率达９０％。经肝微
粒体酶代谢，其不良反应有嗜睡、无力、鼻塞、体位性
低血压（注射后应卧床休息）、过敏反应、锥体外系
反应（帕金森氏综合征，静坐不能，急性肌张力障
碍），迟发性运动障碍等。对于该药应该注意给药
剂量个体化，以免药物不良反应所带来的影响。
桔梗 Ｐｌａｔｙｃｏｄｏｎｇｒａｎｄｉｆｌｏｒｕｍ是一味常用中药，
有宣肺、祛痰、利咽、排脓之功效，主治咳嗽痰多、咽
喉肿痛、肺痈吐脓、胸满胁痛、痢疾腹痛、小便癃闭
等，桔梗在中药方剂中为引经药，能引导方中药物上
行，以加强治疗上半身疾病的作用。《本草求真》
载：“桔梗开提肺气，可为诸药之舟楫”，舟楫之剂是
主升主浮，可以认为，桔梗在方剂配伍中有能载药上
升的特殊作用。
桔梗、甘草等舟楫之剂与中枢神经系统西药在
一起应用的机会较多，其相互作用尚未有人研究。
本实验运用微透析技术研究桔梗是否能载氯丙嗪上
行入脑，其目的希望能从合理用药角度出发，探讨中
药桔梗与西药氯丙嗪合用能否产生积极的药物相互
作用，达到在效果不变的情况下，减少氯丙嗪用药
量，从而降低氯丙嗪的不良反应的目的。
１　材料
１．１　仪器　ＷＤＴⅡ型脑立体定位仪（国营西北光
学仪器厂）；ＭＤ２２０４微透析探针（美国，ＢＡＳ公
司），ＣＭＡ４００型微量注射泵（瑞士，ＣＭＡ公司）。
Ａｇｉｌｅｎｔ１２００型高效液相色谱仪（ＨＰＬＣ，美国）；
Ｇ１３２９ＡＡＬＳ自动进样器，数据由 ＡｇｉｌｅｎｔＣｈｅｍｓｔａ
ｔｉｏｎｏｎｌｉｎｅ系统处理，色谱柱ＡｌｔｉｍａＣ１８（４６ｍｍ×
２５０ｍｍ，５μｍ）；Ｉｎｔｒｏ电化学检测器（ＥＣＤ）（玻璃碳
工作电极和 Ａｇ／ＡｇＣｌ参考电极，荷兰 ＡＮＴＥＣＬＥＹ
ＤＥＮ）。
１．２　试剂及药品　Ｄｏｐａｍｉｎｅ（Ｓｉｇｍａ公司），辛烷磺
酸钠（Ｓｉｇｍａ公司），甲醇（国产）为色谱纯试剂，无水
乙酸钠、氯化纳、氯化钙、碳酸氢钠、氯化镁、氯化钾、
硫酸钠、磷酸二氢钾、柠檬酸、乙二胺四乙酸二钠等
均为国产分析纯试剂；桔梗饮片，经解放军总医院中
药房刘萍主任药师鉴定（购自北京同仁堂有限公
司，自制为水煎剂）。
１．３　动物与分组　雄性 ＳＤ大鼠，起始体重１８５ｇ
左右，购于解放军总医院动物实验中心［合格证号
ＳＣＸＫ（京）２００５００１３］，并在中心洁净室饲养。分４
组，每组６只。分组：桔梗组，给与桔梗水煎剂（生
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药１５２ｇ·ｋｇ－１·ｄ－１，ｉｇ）；氯丙嗪组，给予氯丙嗪
片制备的混悬液（２０ｍｇ·ｋｇ－１·ｄ－１，ｉｇ）；桔梗 ＋氯
丙嗪组，给予桔梗水煎剂（桔梗组剂量）后，相隔０５
ｈ再给氯丙嗪混悬液（氯丙嗪组剂量）。
２　方法与结果
２．１　人工脑脊液的配制　分别取 ＮａＣｌ７３６３ｇ，
ＣａＣｌ２０１２２ｇ，ＮａＨＣＯ３２３１ｇ，ＭｇＣｌ２０１７２８ｇ，ＫＣｌ
０１７９ｇ，Ｎａ２ＳＯ４００７１ｇ，ＫＨ２ＰＯ４００６８ｇ，加入
１０００ｍＬ蒸馏水，溶解后调ｐＨ７３８，再经孔径０２２
μｍ水系微孔滤膜抽滤即得，冰箱内冷藏备用。
２．２　色谱条件　流动相的配制：３５７２３８ｇ柠檬酸
（８５ｍｍｏｌ·Ｌ－１），１６４０６０ｇ无水乙酸钠（１００ｍｍｏｌ
·Ｌ－１），０１４８９ｇＮａ２ＥＤＴＡ（０２ｍｍｏｌ·Ｌ
－１），
０３８９４ｇ辛烷磺酸钠（０９ｍｍｏｌ·Ｌ－１），溶于１７００
ｍＬ超纯水中，浓 ＨＣｌ调节 ｐＨ３７，加入３００ｍＬ甲
醇（１５％）。０２２μｍ水系滤膜抽滤后备用。设定
流速１０ｍＬ·ｍｉｎ－１；柱温箱３５℃；电化学检测器
工作电压 ＋０７０Ｖ；电极温度 ３５℃；ＲＡＮＧＥ
２ｎＡ／Ｖ；ＦＩＬＴＥＲ１；进样量２０μＬ。
２．３　动物手术　灌胃给药１０ｄ后的ＳＤ大鼠，体重
２９０ｇ左右，用１０％水合氯醛按３４５ｍＬ·ｋｇ－１剂量
腹腔注射麻醉后，置于立体定位仪上固定大鼠头部，
根据大鼠脑定位坐标位置［１］在颅骨上钻孔。在立体
定向仪导引下旋转垂直臂将微透析探头导引管植入
脑纹状体区，并用牙托粉固定。然后将大鼠单独饲
养，保持清洁充足的饮水及食物，术后恢复１ｄ，备用。
２．４　微透析采样［２］　采样前照常进行灌胃给药，
药后将大鼠麻醉，进行取样。以配制好的人工脑脊
液作为灌流液，调节流速为２５μＬ·ｍｉｎ－１，收集前
先平衡６０ｍｉｎ，用ＥＰ管以固定流速收集透析液，每
份间隔时间２０ｍｉｎ，共收集６份。将收集到的样品
放于 －７０℃的冰箱冷藏，备用。实验结束后，大鼠
麻醉处死，剪下头部并取出大脑，快速找到大鼠纹状
体，证实探针所插入的部位是否准确。
２．５　探针的相对回收率测定［３］　微透析的相对回
收率（Ｒ）指渗析液中被测物质的浓度与渗析管外部
介质中该物质的原始浓度之比。
Ｒ（％）＝ＣｏｕｔＣｉｎ／Ｃｏｕｔ
（Ｃｏｕｔ：渗析液中被测物质的浓度，Ｃｉｎ：物质的已
知原始浓度）。用脑内微透析所用灌流液配制 ＤＡ
溶液、将探针插入后，以相同的流速和间隔时间收集
体外透析液，按前述色谱条件进行测定，测得ＤＡ的
体外探针回收率为１８２％。
２．６　标准曲线的绘制及检测灵敏度　精密称定ＤＡ
适量，配制系列对照品溶液为０８８８，１７７６，３５５２，
７１０４，１４２０８，２８４１６μｇ·Ｌ－１。各取１０μＬ进样，
利用Ａｇｉｌｅｎｔ１２００工作站软件校正功能以峰面积对
照品浓度制作标准曲线（图１）。采用Ｌａｓｚｌｏ等［４］报
道的方法，本实验ＤＡ最低检测限００２μｇ·Ｌ－１，定
量限００４μｇ·Ｌ－１。
图１　ＨＰＬＣＥＣＤ测定ＤＡ的色谱图（Ａ）和标准曲线（Ｂ）
２．７　精密度与准确度　精密吸取同一浓度对照品
液，按２２项下色谱条件在同１ｄ内重复进样５次、
连续进样 ５ｄ，测 ＤＡ峰面积。计算日内 ＲＳＤ为
３４％，日间 ＲＳＤ为５３％。迁移时间的 ＲＳＤ不超
过２％。得透析液样品ＨＰＬＣＥＣＤ色谱图，ＤＡ色谱
峰分离度好（图２）。
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图２　透析液样品中ＤＡ的ＨＰＬＣＥＣＤ图
２．８　统计学处理　以２６项标准曲线，计算动物给
药后样品各个时间点的测定值浓度，统计每组动物
　　
的透析浓度（珋ｘ±ｓ）；所测数据使用 ＳＰＳＳ９０统计软
件进行分析，组间ｔ检验进行方差分析比较。
２．９　大鼠脑透析液中 ＤＡ的含量测定　将２４项
下制备的样品，在前述色谱条件下，以外标法进行
含量测定，并按探针体外回收率计算大鼠脑内各
物质浓度。ＤＡ含量随时间变化数据见表１，结果
表明，氯丙嗪组与桔梗 ＋氯丙嗪组 ＤＡ含量均随时
间而上升，在取样点 ８０ｍｉｎ（不含平衡时间 ６０
ｍｉｎ，即给药后 １４０ｍｉｎ）时，大鼠纹状体透析液中
ＤＡ含量达到峰值，以后都有所下降。桔梗 ＋氯丙
嗪组透析液中 ＤＡ水平高于氯丙嗪组，有显著性差
异，表明桔梗能增加大鼠脑纹状体中 ＤＡ的含量。
表１　给药后不同时间点大鼠脑纹状体中ＤＡ质量分数的变化（珋ｘ±ｓ，ｎ＝６） μｇ·Ｌ－１
组别 ２０ｍｉｎ ４０ｍｉｎ ６０ｍｉｎ ８０ｍｉｎ １００ｍｉｎ １２０ｍｉｎ
氯丙嗪 １１３±０２８ １１５±０２２ １２４±０２１１） １２５±０２２１） １１５±０２６ １１５±０２９
桔梗 １０５±０３１ １０４±０２７ １０４±０２８ １０６±０３１ １０５±０２５ １０４±０２０
桔梗＋氯丙嗪 １１８±０２７ １２９±０２９１） １４１±０３１１，３） １５２±０３４２，３） １３１±０２３１） １２５±０２６
对照 １０４±０３４ １０５±０２１ １０４±０２２ １０６±０２４ １０４±０３４ １０５±０２４
　　注：与对照组相比１）Ｐ＜００５，２）Ｐ＜００１；与氯丙嗪组相比３）Ｐ＜００５。
３　讨论
单胺类神经递质如 ＤＡ，是哺乳动物重要的信
息传递物质，检测脑或体液中微量递质，对与递质代
谢功能有关的疾病诊断及治疗有重要的意义。精神
分裂症患者的临床症状是由于脑内 ＤＡ功能过强所
致，即Ｄ２受体密度特异性增高，氯丙嗪抗精神病作
用机制是阻断中枢多巴胺 Ｄ２受体使精神病人症状
改善。在以往的研究中［５］，发现中药桔梗作为载药
上浮的舟楫之剂，能增强与其同用之其他中药的作
用。为了进一步探讨舟楫之剂与药物相互作用的关
系，笔者用微透析方法研究氯丙嗪与桔梗合用后对
大鼠脑内纹状体内细胞外液中多巴胺的影响。
本实验结果显示，ＤＡ的含量随氯丙嗪给药时
间变化而变化，在给药 １４０ｍｉｎ时吸收达到峰值。
桔梗与氯丙嗪联合给药后，桔梗能促进脑脊液中
ＤＡ的含量增高。分析其作用机制可能是桔梗在与
氯丙嗪形成胶束，促进氯丙嗪透过胃肠屏障，使吸收
增加，桔梗或能促进氯丙嗪透过血脑屏障，从而增加
脑脊液中ＤＡ含量，进而阻断中脑边缘系统和中脑
皮层系统的Ｄ２受体而发挥抗精神病作用。
联合用药虽有很多成功的报道，但不少合并用
药并没有减少剂量，有的总量往往超过单一用药足
以有效的剂量；有的却因合并后减少剂量反而达不
到理想的治疗效果；有的疗效没有提高，副作用反而
有所增加［６］。而将桔梗与氯丙嗪联合应用，脑纹状
体中ＤＡ的增高证明疗效没有下降。笔者下一步考
虑进行联合应用桔梗后逐步减少氯丙嗪的日用剂
量，观察既不降低治疗效果又减少氯丙嗪不良反应
的最佳剂量。
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ＥｆｅｃｔｏｆｃｈｌｏｒｐｒｏｍａｚｉｎｅｃｏｍｂｉｎｅｄｗｉｔｈＰｌａｔｙｃｏｄｏｎｇｒａｎｄｉｆｌｏｒｕｍｏｎ
ｃｈａｎｇｅｏｆｄｏｐａｍｉｎｅｉｎｒａｔｓｔｒｉａｔｕｍｂｙｍｉｃｒｏｄｉａｌｙｓｉｓ
ＨＥＸｉｎｒｏｎｇ１，ＨＵＡＮＤｉｎｃａｉ２，ＣＡＯＺｈｅｎｇ３，ＬＩＵＰｉｎｇ１
（１．ＴｒａｄｉｔｉｏｎａｌＣｈｉｎｅｓｅＭｅｄｉｃｉｎｅＰｈａｒｍａｃｙｏｆＰＬＡＧｅｎｅｒａｌＨｏｓｐｉｔａｌ，Ｂｅｉｊｉｎｇ１００８５３，Ｃｈｉｎａ；
２．ＤｉｓｐｅｎｓａｒｙｆｏｒｏｕｔｐａｔｉｅｎｔｓｏｆＰＬＡＧｅｎｅｒａｌＨｏｓｐｉｔａｌ，Ｂｅｉｊｉｎｇ１００８５３，Ｃｈｉｎａ；
３．ＣａｐｉｔａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＭｅｄｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，Ｂｅｉｊｉｎｇ１０００６９，Ｃｈｉｎａ）
［Ａｂｓｔｒａｃｔ］　Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ：ＴｏｓｔｕｄｙｔｈｅｅｆｅｃｔｓｏｆｃｈｌｏｒｐｒｏｍａｚｉｎｅｃｏｍｂｉｎｅｄｗｉｔｈＰｌａｔｙｃｏｄｏｎｇｒａｎｄｉｆｌｏｒｕｍｏｎｔｈｅｓｔｒｉａｔａｌｅｘｔｒａｃｅｌｕ
ｌａｒｄｏｐａｍｉｎｅｌｅｖｅｌｉｎｒａｔｓａｎｄｔｏｒｅｓｅａｒｃｈｔｈｅｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎａｎｄｔｈｅｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆａｃｔｉｏｎａｆｔｅｒｃｏｍｂｉｎｉｎｇｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌＣｈｉｎｅｓｅｍｅｄｉｃｉｎｅｗｉｔｈ
ｗｅｓｔｅｒｎｍｅｄｉｃｉｎｅ．Ｍｅｔｈｏｄ：Ｔｗｅｎｔｙｆｏｕｒｒａｔｓｗｅｒｅｒａｎｄｏｍｌｙａｓｓｉｇｎｅｄｉｎｔｏｆｏｕｒｇｒｏｕｐｓ：ｔｈｅｃｏｎｔｒｏｌｇｒｏｕｐ，Ｐｌａｔｙｃｏｄｏｎｇｒｏｕｐ，ｃｈｌｏｒ
ｐｒｏｍａｚｉｎｅｇｒｏｕｐａｎｄｃｈｌｏｒｐｒｏｍａｚｉｎｅｄｃｏｍｂｉｎｅｄｗｉｔｈＰ．ｇｒａｎｄｉｆｌｏｒｕｍｇｒｏｕｐ．ＴｈｅｌｅｖｅｌｏｆｄｏｐａｍｉｎｅｉｎＣＳＦｍｉｃｒｏｄｉａｌｙｓｉｓｓａｍｐｌｅｓｗａｓ
ｄｅｔｅｃｔｅｄｗｉｔｈｈｉｇｈｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅｌｉｑｕｉｄｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙｗｉｔｈｅｌｅｃｔｒｏｃｈｅｍｉｃａｌｄｅｔｅｃｔｏｒａｆｔｅｒａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎｆｏｒ１０ｄａｙｓ．Ｒｅｓｕｌｔ：ＴｈｅＣＳＦ
ｌｅｖｅｌｏｆＤＡ（１５２±０３４）μｇ·Ｌ－１ｗａｓｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙｈｉｇｈｅｒ（Ｐ＜００１）ｉｎｃｈｌｏｒｐｒｏｍａｚｉｎｅｃｏｍｂｉｎｅｄｗｉｔｈＰ．ｇｒａｎｄｉｆｌｏｒｕｍｇｒｏｕｐｔｈａｎ
ｔｈａｔｉｎｔｈｅｃｈｌｏｒｐｒｏｍａｚｉｎｅｇｒｏｕｐ（１２５±０２２）μｇ·Ｌ－１（Ｐ＜００５）ａｎｄｔｈａｔｉｎｔｈｅｎｏｒｍａｌｃｏｎｔｒｏｌ（１０６±０２４）μｇ·Ｌ－１（Ｐ＜
００１）．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ：ＴｈｅｃｏｍｂｉｎｉｎｇｕｔｉｌｉｚａｔｉｏｎｏｆＰ．ｇｒａｎｄｉｆｌｏｒｕｍａｎｄｃｈｌｏｒｐｒｏｍａｚｉｎｅｍａｙｉｎｃｒｅａｓｅｔｈｅＤＡｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｏｆｍｏｎｏ
ａｍｉｎｅｎｅｕｒｏｔｒａｎｓｍｉｔｅｒｓ，ｗｈｉｃｈｒｅｓｕｌｔｓｉｎｕｎｄｅｒｔｈｅｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｅｆｅｃｔｉｓｍａｉｎｔａｉｎｅｄ，ｔｈｅｄｏｓａｇｅｏｆｃｈｌｏｒｐｒｏｍａｚｉｎｅｕｓｅｄｔｏｉｎｄｉｖｉｄｕａｌｓ
ａｒｅｄｅｃｒｅａｓｅｄａｎｄｔｈｅｉｎｃｉｄｅｎｃｅｒａｔｅｏｆｔｈｅａｄｖｅｒｓｅｒｅａｃｔｉｏｎｓｏｆｃｈｌｏｒｐｒｏｍａｚｉｎｅｗｉｌｄｅｓｃｅｎｄ．
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