全 文 ：金复康对大鼠大肠癌癌前病变的改善作用及
尿液代谢物研究
邱云平１，苏明明１，吴大正２，赵爱华１，刘玉敏１，贾 伟１
（１．上海交通大学 药学院，上海 ２００２４０；
２．上海中医药大学，上海 ２０１２０３）
［摘要］ 目的：考察二甲肼诱发大肠癌癌前病变大鼠的尿液中内源性小分子代谢物谱的变化过程，以及中药
金复康干预下大鼠代谢谱的变化过程。方法：利用基于氯甲酸乙酯衍生、ＧＣＭＳ技术的代谢组学方法。结果：经主
成分分析表明，模型组大鼠的代谢谱具有随时间逐步偏离起始点的趋势，而金复康干预组大鼠的代谢谱则表现出
先偏离再回归起始点的代谢谱变化轨迹，正常组大鼠的代谢谱在实验过程中没有出现明显的变化。对影响模型组
大鼠与正常组大鼠代谢谱分离的权重变量进行鉴定和研究，发现三羧酸循环、色氨酸循环、多胺代谢等代谢通道的
波动，以及肠道菌群代谢的紊乱与二甲肼诱导的大肠癌癌前病变相关。结论：代谢组学研究表明，金复康能有效逆
转二甲肼诱导的大肠癌癌前病变大鼠的代谢谱的偏移，代谢组学的研究结果与病理实验结果相一致。
［关键词］ 二甲肼；大肠癌癌前病变；代谢组学；模式识别；金复康
［中图分类号］Ｒ２８５．５ ［文献标识码］Ａ ［文章编号］１００１５３０２（２００８）２２２６５３０６
［收稿日期］ ２００８０１２０
［基金项目］ 国家科技部国际合作项目（２００６ＤＦＡ０２７００）；上
海市重点学科建设项目（Ｔ０３０１）
［通讯作者］ 贾伟，Ｔｅｌ／Ｆａｘ：（０２１）６２９３２２９２，Ｅｍａｉｌ：ｗｅｉｊｉａ＠
ｓｊｔｕ．ｅｄｕ．ｃｎ
大肠癌（ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌｃａｎｃｅｒ，ＣＲＣ）是临床上常见
的恶性肿瘤，随着人们生活水平的提高，其发病率正
在逐渐增加。由于二甲肼（１，２ｄｉｍｅｔｈｙｌｈｙｄｒａｚｉｎｅ，
ＤＭＨ）和它的代谢物氧化偶氯甲烷（ａｚｏｘｙｍｅｔｈａｎｅ，
ＡＯＭ）诱导癌变的过程与人类肠癌有很多相似的特
点，２种化学剂成为了常用的大肠癌及大肠癌癌前
病变的造模剂［１３］，而异常腺窝病灶（ａｂｅｒａｎｔｃｒｙｐｔ
ｆｏｃｉ，ＡＣＦ）是肠癌癌前病变的较特异生物学标记
物［４５］。金复康是国家三类保护抗肺癌中成药，文献
报道表明金复康有显著性抑制 ＤＭＨ诱导的大鼠大
肠癌癌变的作用，并且能抑制肠腺细胞增殖和促进
细胞凋亡［６７］。
代谢组学是以高分辨率的分析仪器和多维统计
的方法，来研究不同生理状态下生物体液中代谢物
谱的变化情况，以反映生物机体在受到外界干扰时
机体的应答反应。本研究中采用基于 ＧＣＭＳ分析
大鼠尿液的代谢组学方法，观察 ＤＭＨ造模过程中
以及金复康干预下的大鼠代谢谱的变化差异，并考
察了影响模型组大鼠代谢谱变化的主要代谢物，为
阐述大肠癌癌变的分子代谢机制提供理论依据。
１ 材料
１．１ 动物 雄性Ｗｉｓｔａｒ大鼠，８０～１００ｇ，购自上海
斯莱克实验动物有限公司，动物合格证号 ＳＣＸＫ
（沪）２００３０００２。饲养条件：室内温度２０～２５℃，相
对湿度４０％～７０％，１２ｈ循环照明。动物在无底不
锈钢丝网笼中喂养，每笼５只。动物日常护理及实
验条件均符合《中华人民共和国卫生部实验动物环
境及设施标准》。
１．２ 药品及试剂 二甲肼（ＤＭＨ，美国 Ｓｉｇｍａ公
司，４５４００６１），金复康口服液（江西一村制药有限责
任公司，批号０４０６０３）；Ｌ２氯苯丙氨酸（美国 Ｓｉｇｍａ
公司），氯甲酸乙酯（中国同济微量元素研究所），氯
仿、无水乙醇、吡啶、氢氧化钠、无水硫酸钠，均为分
析纯（上海润洁化学试剂有限公司）。
１．３ 仪器 气相色谱质谱联用仪（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ公
司）。
２ 方法
２．１ ＤＭＨ造模［２］、给药方法及样品的收集 ２４
只大鼠，在合笼饲养１周后被随机分成３组 （模型
组、金复康干预组和正常组），每组８只。在第２
周第１天的上午１０：００，模型组和金复康干预组
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颈背部皮下注射ＤＭＨ（剂量３０ｍｇ·ｋｇ－１），正常组
以同样的方式注射等剂量的ＤＭＨ溶剂，即２５ｍｍｏｌ
·Ｌ－１ＥＤＴＡ＋１３７ｍｍｏｌ·Ｌ－１ＮａＣｌ。１周后各组按
上述方法重复１次。在第２次注射后的次日起按照
剂量，给药组开始灌胃给药（每日 １次，１３ｍＬ·
ｋｇ－１），正常组和模型组在相同时间灌胃等量体积的
生理盐水。
第２次注射ＤＭＨ７周后处死动物，并按照文献
方法［３，８］观察肠道中异常腺窝病灶（ＡＣＦ）的数目［３
个及以上异常腺窝组成的ＡＣＦ病灶（≥３ＡＣｓ／Ｆｏｃｉ）
计入ＡＣＦ总数］。
大鼠的尿样采集：分别于实验的３，５，７，９周的
第７天，将大鼠分别单独置于代谢笼中，收集２４ｈ
的尿样。尿样采集后置于－８０℃冰箱保存待用。
２．２ 大鼠尿液的分析 采用氯甲酸乙酯（ＥＣＦ）衍
生化ＧＣＭＳ方法测定大鼠尿液中的内源性代谢物，
该方法经多次检验，重复性好、灵敏度高，适用于代
谢组学研究的高通量尿液样本检测［９］。
２．３ 数据的处理和分析 原始ＧＣＭＳ数据文件获
得以后，用本实验室自定义的 ＭＡＴＬＡＢ（ＴｈｅＭａｔｈ
Ｗｏｒｋｓ，Ｉｎｃ．，ＵＳＡ）脚本进行处理数据的提取和数
据的中心化和 ｐａｒｅｔｏ均一化处理［１０］，得到保留时
间、质荷比和峰强度的三维矩阵数据。将该数据矩
阵导入到 ＳＩＭＣＡＰ１１０软件包（Ｕｍｅｔｒｉｃｓ，Ｕｍｅ，
Ｓｗｅｄｅｎ）进行主成分分析（ｐｒｉｎｃｉｐａｌｃｏｍｐｏｎｅｎｔａｎａｌｙ
ｓｉｓ，ＰＣＡ）和最小方差判别分析法（ｐａｒｔｉａｌｌｅａｓｔ
ｓｑｕａｒｅｄｉｓｃｒｉｍｉｎａｎｔａｎａｌｙｓｉｓ，ＰＬＳＤＡ）等多维统计分
析。
在多维统计上测得的差异表达代谢物，单维验
证进行验证（ＫｒｕｓｋａｌＷａｌｉｓ检验，Ｐ＝００５）检验。
３ 结果
３．１ 组织病理学研究结果 ＡＣＦ计数结果表明，
在正常组肠道中没有发现ＡＣＦ的存在，而模型组中
有大量的 ＡＣＦ产生（３７７±２６）个／５ｃｍ结肠，表
明动物造模成功。ＡＣＦ结果还表明在中药治疗组
的大鼠中ＡＣＦ数量与模型组相比有极显著性下降
（１５１±２１ｖｓ３７７±２６，Ｐ＜００１），表明金复康
对抑制二甲肼造成的肠道损伤有明显的恢复作用
（图１）。
３．２ ３组间尿样代谢物色谱图的比较 从３组试
验大鼠的第９周尿样 ＧＣＭＳ色谱总离子流图（图
图１ 肠道异常腺窝病灶（ＡＣＦ）部位病理图
２）中，可以观察到模型组大鼠的代谢物色谱图与正
常组之间的差别明显大于金复康干预组大鼠尿样的
代谢物色谱图与正常组之间的差别，提示金复康干
预能抑制二甲肼造成的大鼠代谢紊乱。
Ａ．模型组；Ｂ．金复康干预组；Ｃ．正常组
图２ ３组大鼠尿样代谢物色谱总离子流图
３．３ ３组动物尿样主成分分析的代谢谱 实验中，
对正常组、模型组和金复康干预组大鼠在实验第９
周的尿样代谢图谱数据进行ＰＣＡ统计分析，结果表
明（图３），模型组与正常组和金复康干预组完全分
开，同时金复康干预组与正常组非常接近，从而提示
中药金复康能逆转二甲肼造模过程中造成的代谢紊
乱，这与病理学上所观察的结果相一致。
×．健康组大鼠；．给药组大鼠；○．模型组大鼠
图３ ３组大鼠第９周尿液的ＰＣＡ图谱
３．４ 代谢模式随时间变化的主成分分析 本实验同
时考察了正常组大鼠在实验期间的生理代谢变化过
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程，模型组动物在ＤＭＨ造模过程中以及金复康干预
下的代谢谱变化过程，以动态地观察金复康对 ＤＭＨ
诱发大肠癌的逆转和恢复作用。结果表明，正常大鼠
的代谢谱在正常饲养过程中代谢谱没有发生显著的
变化（图４）；ＤＭＨ造模过程中大鼠的代谢谱出现逐
渐偏离起始点的趋势（图５）；金复康干预组大鼠的代
谢谱则呈现先偏离后回归的趋势（图６），进一步表明
金复康有逆转ＤＭＨ造成的大鼠代谢紊乱的作用。
．第３周样本；●．第５周样本；▲．第７周样本；■第９周样本
（图５～６同）
图４ 正常组大鼠尿样代谢谱变化过程的ＰＣＡ图谱
图５ 模型组大鼠尿样代谢谱变化过程的ＰＣＡ图谱
图６ 金复康干预组大鼠尿样代谢谱变化过程的ＰＣＡ图谱
３．５ 差异代谢物分析 为了更好地找出反映不同
病理状态下产生的差异代谢物，实验中将第９周模
型组和正常组的样本用偏最小方差判别分析（ＰＬＳ
ＤＡ）进行分析。结果显示正常组大鼠与模型组大鼠
尿液代谢模式能完全区分开（图 ７）。在这个模型
中，用相关系数的阈值｜ｒ｜＞０５观察，两组间有４２
个差异变量。其中利用 ＮＩＳＴ，Ｗｉｌｅｙ谱库以及本实
验室建立的用户数据库，鉴定了１５个代谢物，并对
这１５个代谢物进行相对浓度单维上的倍数变化情
况考察和单维统计的ＫｒｕｓｋａｌＷａｌｉｓ检验，结果进一
步表明 ＤＭＨ组大鼠尿样中这些物质与正常组有着
显著性差异（Ｐ＜００５），而金复康干预组只有４个
物质与正常组之间还存在显著性差异（表１）。
●．模型组；■．正常组
图７ 正常与模型组大鼠第９周的尿样代谢模式ＰＬＳＤＡ图
表１ １５个代谢物在３组中的倍数变化情况
Ｎｏ 代谢物 模型组１） 金复康干预组２）
１ 琥珀酸 １８３） －１１
２ 苯乙酸 －２０３） －１２
３ 对甲基苯酚 －２２４） １１
４ 异柠檬酸 ２５４） １３
５ 乌头酸 ２０３） －１１
６ 柠檬酸 １８３） １２
７ 马尿酸 －２６４） １２
８ 对羟基苯乙酸 ２２４） １４３）
９ 间羟基苯丙酸 －２５４） －１３
１０ 腐胺 ２８４） １２
１１ 苯乙酰甘氨酸 １６３） －１１
１２ 吲哚乙酸 ２０３） －１５３）
１３ 色胺 ２３４） １９３）
１４ ５羟基吲哚乙酸 １９３） １７３）
１５ 亚精胺 ２８４） １４
注：１）正数代表模型组中该代谢物含量高于正常组，负值代表该
代谢物含量较正常组低；２）正数代表金复康干预组该代谢物含量高
于正常组，负值代表该代谢物含量低于正常组；３）Ｐ＜００５，４）Ｐ＜
００１
４ 讨论
本研究中利用本课题中建立的氯甲酸乙酯尿样
衍生进行气质联用测定的代谢组学研究方法，分析
了二甲肼诱导大鼠肠癌癌前病变（即 ＡＣＦ的形成）
过程中，大鼠内源性小分子代谢物谱的变化过程，并
分析了金复康干预下的大鼠尿样代谢谱的变化。结
果表明在 ＤＭＨ诱导下，大鼠内源性代谢物谱逐渐
偏离正常组的代谢谱，而金复康干预组的样本则呈
现先分离后回归正常的趋势，从代谢物的角度表明
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金复康对 ＤＭＨ造成的大肠癌癌变损伤有明显地逆
转作用，这一结果与组织病理学研究结果相一致。
这一研究结果表明，利用基于尿液检测、多维统计分
析的代谢组学研究，对中药药效的评价提供了一种
新的方法。与组织病理学不同的是，代谢组学这种
无创性的取样方法，可以方便地监控病理和药理变
化的整个过程。利用多维和单维统计的方法，实验
中发现并鉴定了１５个与 ＤＭＨ造模过程密切相关
的代谢物，这些代谢物可以帮助理解 ＤＭＨ造成大
鼠大肠癌癌前病变的发生机制。
首先，实验中发现三羧酸循环的代谢中间产物
琥珀酸、柠檬酸、乌头酸以及异柠檬酸的表达水平在
模型组动物中均显著性的高于正常组，表明伴随着
ＤＭＨ诱发癌前病变的形成过程中，大鼠体内三羧酸
循环受到了极大的干扰。三羧酸循环是机体最重要
的能量来源途经，这些中间代谢物含量的升高，提示
造模过程中体内能量代谢的相对亢进。有文献报道
偶氮甲烷（ＡＯＭ）诱发的异常腺窝病灶的发生伴随
着能量的消耗，而且通过低脂肪食物控制能减少
ＡＯＭ诱发ＡＣＦ的数目［１１］，从一定程度上佐证了本
实验的观察结果。
吲哚乙酸、色胺和５羟基吲哚乙酸在 ＤＭＨ癌
前病变诱发组都有显著性的升高，而这些都是色氨
酸的代谢产物，表明色氨酸的代谢（图 ８ｂ）在 ＡＣＦ
的形成过程中受到极大的干扰。文献报道，血液中
色氨酸含量的升高可以作为包括肠癌在内的肿瘤相
关的疾病的一个潜在的生物标志物［１２］，因此实验观
察到的尿液中色氨酸代谢产物的变化可能会与血样
中色氨酸含量的升高相关。另外，５羟基吲哚乙酸，
作为５羟色胺的一个代谢产物在 ＤＭＨ组中显著性
地高于正常组，这可能预示着在ＡＣＦ的形成过程中
大鼠体内５羟色胺代谢的变化。５羟色胺不但广泛
分布于中枢神经节内作为神经递质，也同样广泛分
布于肠道中，调节肠道的运动和自律性，同时对肠道
的免疫系统有很大的调节作用［１３］。因此，实验观察
到的色氨酸相关代谢的干扰可能也是机体在遇到
ＤＭＨ干预相成ＡＣＦ的过程中，５羟色胺调节免疫反
应的结果。
另外，实验中还发现腐胺和亚精胺在模型组大
鼠尿液中的排泄也有显著性地升高。腐胺和亚精胺
都是鸟氨酸的代谢产物，是多胺很重要的组成部分
（图８ｃ），而多胺被认为是肿瘤的标志物［１４］。文献
ａ．三羧酸循环；ｂ．色氨酸代谢；ｃ．多胺代谢
图８ 与二甲肼诱导的大肠癌前病变相关的代谢通道
报道，多胺可以通过多胺依赖性的基因ｅＩＦ５Ａ［１５］这
个启动因子来调节癌症相关环氧化酶２（Ｃｏｘ２）的
ＲＮＡ的表达。因此在ＤＭＨ癌变诱发组的腐胺和亚
精胺的表达增高可能与 ＤＭＨ诱发大鼠肠道内癌前
病变损伤可能与Ｃｏｘ２的活性增加有关。
除了上述几条受干扰的代谢通道外，实验还检
测到一些含有苯环的化合物，例如对甲基酚、对羟基
苯乙酸、马尿酸等在模型组与正常组之间有显著性
的差异。这些含苯基的化合物的代谢与肠道内的菌
群代谢相关，代谢的母体主要是食物中的多酚和食
物蛋白分解出来的一些芳香族的氨基酸，如苯丙氨
酸、酪氨酸等［１６１７］。因此，实验中观察到的这些代
谢产物的变化提示肠道中共生细菌的结构或活性在
随着ＤＭＨ引起的ＤＮＡ甲基化和肠道癌前病变损伤
的进程受到了很大的干扰。据文献报道［１８］，ＤＭＨ
干预的无菌大鼠产生肠癌癌前病变的程度要远小于
正常大鼠，说明肠道菌群在 ＤＭＨ诱导的 ＡＣＦ形成
过程中发挥了重要的作用。
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ｉｎｇｅｒｍｆｒｅｅｒａｔｓｗｉｔｈｉｎｔｒａｒｅｃｔａｌ１，２ｄｉｍｅｔｈｙｌｈｙｄｒａｚｉｎｅａｎｄｓｕｂ
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ＥｆｅｃｔｏｆＪｉｎｆｕＫａｎｇｔｏｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌｐｒｅｃａｎｃｅｒｏｕｓｃｏｌｏｎｌｅｓｉｏｎｓａｎｄ
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（１．ＳｃｈｏｏｌｏｆＰｈａｒｍａｃｙ，ＳｈａｎｇｈａｉＪｉａｏＴｏｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｓｈａｎｇｈａｉ２００２４０，Ｃｈｉｎａ；
２．ＳｈａｎｇｈａｉＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｆｏｒＴｒａｄｉｔｉｏｎａｌＣｈｉｎｅｓｅＭｅｄｉｃｉｎｅ，Ｓｈａｎｇｈａｉ２０１２０３，Ｃｈｉｎａ）
［Ａｂｓｔｒａｃｔ］ Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ：Ｔｏｐｒｏｆｉｌｅｕｒｉｎａｒｙｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｖａｒｉａｔｉｏｎｓｆｒｏｍ１，２ｄｉｍｅｔｈｙｌｈｙｄｒａｚｉｎｅ（ＤＭＨ）ｉｎｄｕｃｅｄｐｒｅｃａｎｃｅｒｏｕｓｃｏ
ｌｏｎｒａｔｓ，ＪｉｎｆｕＫａｎｇｔｒｅａｔｅｄｒａｔｓａｎｄｈｅａｌｔｈｙｃｏｎｔｒｏｌｓ．Ｍｅｔｈｏｄ：Ｗｅｕｓｅｄｅｔｈｙｌｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍａｔｅｄｅｒｉｖａｔｉｚａｔｉｏｎａｎｄｇａｓｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ
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［Ｋｅｙｗｏｒｄｓ］ １，２ｄｉｍｅｔｈｙｌｈｙｄｒａｚｉｎｅ（ＤＭＨ）；ｐｒｅｃａｎｃｅｒｏｕｓｃｏｌｏｎ；ｍｅｔａｂｏｎｏｍｉｃｓ；ｐａｔｅｒｎｒｅｃｏｇｎｉｚｅ；ＪｉｎｆｕＫａｎｇ
［责任编辑 古云侠
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第３３卷第２２期
２００８年１１月
中 国 中 药 杂 志
ＣｈｉｎａＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｈｉｎｅｓｅＭａｔｅｒｉａＭｅｄｉｃａ
Ｖｏｌ．３３，Ｉｓｓｕｅ ２２
Ｎｏｖｅｍｂｅｒ，２００８