全 文 ：#学术探讨 #
基因芯片技术与中药研究 ) ) ) 中药基因组学
荆志伟 t o王 忠 t3 o高思华 u o王永炎 t
ktq中国中医科学院 中医临床基础医学研究所 o北京 tsszss~
uq国家中医药管理局 科教司 o北京 tsssuyl
≈摘要   中药多成分 !多途径 !多靶点的作用特点决定了其系统化研究的趋势 o基因芯片技术以其高通量 !并
行 !高内涵的优势介入了现代中药研究 ∀作者回顾了近 v年来用于探索中药作用靶点 !药物有效部位 !中药材鉴
定 !新药物筛选等方面的新进展 o结合中医学的理论指导 o提出 /中药基因组学 0的发展趋势 o以求探索中医药研究
的纵深发展 ∀
≈关键词   基因芯片 ~中药研究 ~中药基因组学 ~药物靶点 ~道地药材 ~中药材鉴定 ~新药筛选
≈中图分类号   • u{wqt ≈文献标识码   „ ≈文章编号   tsst2xvsukusszlsw2su{|2sw
≈收稿日期   ussy2sz2uv
≈基金项目   国家自然科学基金资助项目 k|sus|stxl~国家
/十一五 0科技支撑计划项目 kussysv{szytu{l
≈通讯作者   3 王忠 oר¯}kstslyu{zxx||2yt||o∞2°¤¬¯}½«²±º
ƒ ¶¬±¤q¦²°
伴随着后基因时代的到来 o基因组学提供了数目可观的
新药靶标 o更重要的是催生了一批与中药研究相关的新技
术 o例如基因芯片技术 ≈t  o生物信息学技术 ≈u  o以及由此发
展起来的药物基因组学 ≈v 等 ∀基因芯片以高通量 !多因素 !
微型化和快速灵敏的特点而见长 o能够针对中药的多成分 !
多途径 !多系统 !多靶点的作用特点而进行系统深入的研究 ∀
中药化学成分复杂 o有效成分不清且定性定量仍有困难 o个
体差异大 o现代科学理论的支持不够 ≈w  ∀基因芯片技术主要
应用于基因表达谱分析 !新基因发现 !基因突变 !多态性分析
及监测基因组整体转录表达情况 ≈x  o为探索中药作用靶点 !
药物筛选 !中药成分鉴定 !道地药材鉴别等现代中药研究开
辟了崭新的领域 ∀中药化学组学建立中药指纹图谱分析中
药或复方的物质组成和有效成分 o中药基因组学则致力于研
究复方制剂的特定基因作用模式 ∀
1 探索中药作用靶点与作用机制
在 ⁄‘„芯片的表面 o以微阵列的方式固定大量 k可达
ts sss个 r¦°l并行的寡核苷酸或 ¦⁄‘„探针 o藉此可以对生
物体整个基因组的基因表达进行测定 o从而确定药物作用的
靶点 ∀人体是一个复杂的网络系统 o疾病的发生和发展必然
牵涉到网络中的诸多环节 ∀应用传统的基因寻找策略如聚
合酶链反应 k⁄⁄2°≤• l等虽然为发现新的功能基因提供了
一些线索 o但仍有相当的局限性 ∀而 ⁄‘„芯片可以从疾病
及药物两个角度对生物体的多个参量同时进行研究 o以发掘
药物靶点并同时获取大量其他相关信息 ∀因此在这种情况
下 o任何一元化或相对一元化的分析方法均不及 ⁄‘„芯片
的分析手段更具有优势 ∀基因芯片技术有助于识别药物相
应的靶序列 o分析整个基因组药物作用 o监视药物治疗反应
中的基因表达改变 o并观察药效 ∀对于中药及中药复方配伍
多靶点作用机制的研究 o瞬时 !快速 !同位置的靶点分析至为
重要 o但同时进行靶点反应的差异性比较一直较为困难 ∀基
因芯片技术可以为探索中药作用机制提供有效的依据 ≈yoz  ∀
如陈明伟等 ≈{ 利用基因芯片技术检测中药单体人参皂苷 us
k• l• ªv对肿瘤血管生长调控因子 k∂ ∞Šƒl蛋白表达的抑制
作用 ∀张占军等 ≈|ots 制作栀子苷治疗缺血模型大鼠的基因
表达谱芯片显示差异表达的基因有 zs条 o其中有 y{条基因
上调 ou条基因下调 ∀通过生物信息学分析得出结论 o栀子
苷对局灶性脑缺血大鼠脑组织基因表达具有调控作用 o从分
子水平阐释了中药清开灵注射液成分栀子苷的药理作用机
制 ∀朱方石等 ≈tt 运用云母高 !中 !低等 v种不同剂量的单体
颗粒剂 o对实验性萎缩性胃炎大鼠进行了分组干预治疗 o采
用免疫组织化学方法的 ∞±∂ ¬¶¬²±系统二步法 o观察模型大鼠
胃黏膜突变型抑癌基因 ³xv!癌基因 ³ut!抑癌基因 ³ty及细
胞凋亡抑制基因 ¥¦¯u等基因蛋白表达变化情况 ∀结果显示
v种不同剂量有降低 ³xvo³ut表达的倾向 o对 ³ty的缺失和
¥¦¯uu的高表达有明显调节作用 o并能减轻胃黏膜炎症 o促进
腺体的再生 ∀结论是云母对萎缩性胃炎的治疗和逆转作用
可能与对癌相关基因蛋白表达的调控作用有关 ∀这些研究
从基因芯片表达的角度探索中药的分子层面作用机制 o为进
一步阐明复方和复杂网络奠定了基础 ∀
2 确定中药有效部位
由于中药品种繁多 o成分复杂 o选择疗效确切 !作用机制
明确的药物难度较大 ∀基因芯片技术的出现和发展有可能
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第 vu卷第 w期
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中 国 中 药 杂 志
Χηινα ϑουρναλοφ Χηινεσε Ματερια Μεδιχα
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简化研究的过程和大大降低研究的难度 ∀可以选择特定的
疾病模型 ∀提取其病理情况下的 • ‘„o反转录成 ¦⁄‘„后 o
建立该疾病的基因芯片 o并以此检测药物作用后基因的表达
差异 o从而对单味药的各种化学成分或不同的复方进行筛选
和分析 o找出确定的有效成分或合适的组方供进一步进行新
药研究 ∀有研究 ≈tu 利用寡核苷酸芯片分析抗肿瘤草药黄连
根及其 {个组成分子的 tu yss个基因 o经过生物信息学处
理 o最终确定黄连素是黄连抗增殖的效应部位 o并佐证了
⁄‘„芯片用于单味中药的效应部位分析 ∀
利用高密度芯片技术可以从中药中寻找新的有效成分 o
是目前一大趋势 ∀高密度基因芯片可以迅速探知基因组中
t万 !ts万甚至 xs万 ≥‘°¶的基因型 o从而根据药效和药物
毒性等表型对某一成分的有无反应进行基因认定 o由于不同
成分影响不同的基因表达 o应用表达基因芯片就可以迅速找
到有效成分 o分析清楚有效成分化学结构 o再利用已成熟的
化学合成法即可得到低毒 !有效的化学成分 ∀这条途径目前
已成为新药开发的一个优选途径 o而利用高密度芯片技术则
是实现该途径的一个非常有效的手段 o在成分的筛选上有着
巨大的优势 ∀
3 中药材鉴定
基因芯片用于中药品种的快速 !准确 !自动化鉴别 o已有
不少进展 ∀这一技术的前提是获取不同中药样本的特异性
基因序列 o即基因分型 ∀现在常用的基因分型方法有直接测
序荧光能量转移探测 !动力及荧光偏振等 ∀研究者找出某种
中药品种的特定基因或 ⁄‘„序列后 o将这些特定序列作为
探针固定于玻片上 o制成基因芯片 ∀当一个来自植物或动物
的中药样本中 o含有可以与之互补的特定基因片段时 o基因
芯片即可以将其测试出来 ∀如果在单片芯片上固定了足够
多的来自不同中药样本的特有基因序列 o则此种芯片就可以
用于多种中药样本的鉴别 o使分析时间大大减少 o极大的提
高了鉴定效率 ∀如 «¤±ª ≠…等 ≈tv 用基因芯片技术对中药
复方中单味药材石斛的不同种属进行了鉴别研究 o将 ty个
不同种属石斛的 Œ×≥t2xq{≥2Œ×≥u序列固定于玻片上制作了
基因芯片 o并用荧光标记的 Œ×≥u序列作为探针 o可检测出 x
种已被载入 5中国药典 6的石斛 ∀
×≥’Œ°∏¬2¼¤±≈tw 用 °≤• 扩增法和 ⁄‘„直接测序法确定
核苷酸多态性 o用 ⁄‘„芯片进行基因检测 ∀他首先提取来
自多种贝母根茎的基因组 ⁄‘„o对 uy≥µ⁄‘„基因 ⁄u与 ⁄v
区的多态性片段进行扩增和测序 o然后将不同种属多态性片
段的特异性寡核苷探针点置于经多聚赖氨酸处理包被的芯
片 ∀用来自不同种贝母的荧光素标记的 °≤• 产物与 ⁄‘„
芯片进行杂交 o在芯片特定位置检测到不同种贝母的荧光信
号 o为植物种属的验证与质量控制提供一种快速 !高通量的
检测工具 ∀虽然基因序列分析已成功地用于贝母 !黄芪 !人
参 !川芎 !龟甲 !鳖甲等鉴别 o但目前对中药的特征 ⁄‘„序列
知之甚少 ∀远不能满足基因序列分析鉴定中药的要求 ∀要
实现基因芯片技术鉴定中药 o必须全面研究中药的基因组特
征 o实现药材真伪鉴别系统基因库标准基因图谱的建立 ∀
4 道地药材鉴别
道地药材除了与其特定的生长环境和特殊的采收加工
有关外 o最重要的还与其产区内这一物种的地方种群的遗传
性状有关 ∀而这种遗传特性的差异 o造成道地药材与非道地
药材品质的差异 o但道地药材与非道地药材为同种异地生
物 o两者形态 !组织构造等特征的差别往往不明显 o给道地药
材的鉴别带来很大困难 ∀而利用基因芯片高效 !高通量分析
生物信息的优势可快速进行鉴别 ∀这种鉴别芯片可以采用
密度较低 o集 °≤• !杂交 !检测于一体的 °≤• 芯片 ∀这类芯
片成本低 o应用广泛 o可推广到各地中药材站 !医院的药材
科 !海关以及众多的中药科研机构 ∀同时研究道地药材的基
因组特征 o最终实现道地药材真伪鉴别系统及优良种系基因
库标准基因图谱的建立 o特别是对有效成分的研究 o可为新
药的研究提供先导化合物 ~对功能基因组顺序结构和调节机
制的阐明 o能够提高有效物质的产量和减除有害成分 ~还可
用于转基因中药材的构建和解决濒危中药材的可持续应用 ∀
章群 ≈tx 运用 °≤• 产物直接测序法测定杜仲原植物 °¤·Ž基
因序列 o通过 ≤ ∏¯¶·¤¯软件将其与 Š ±¨…¤±®中同源序列进行
排序比较 o发现 vu个特异性位点 o其中特异性 „o×o≤oŠ位
点分别为 {ouottotto序列中有一个 Š„≤插入为杜仲所独
有 o结论认为 °¤·Ž基因序列的测序分析可成为杜仲正品鉴
定的有效手段 ∀
5 中药新药筛选
在药物研发项目中 o启动筛选并发现先导化合物之后的
首要任务是从临床化学家合成的众多化合物中优选出临床
候选分子 ∀尽管基因组学或蛋白组学水平的表达谱永远不
可能完全取代动物或者细胞模型等传统试验 o但其卓越的效
力差异评估和全面的技术模式有望在将来提高所选择化合
物最终成为新药的可能性 o比传统的动物实验更快地实现这
个目标 o这是药物组学的新药筛选趋势 ≈v  ∀目前中药新药的
筛选方法汲取了现代药物基因组学的思路方法 o但未真正体
现中药对病因 !症状 !并发症多靶点作用的特点 o这同样也成
为制约中药现代化的另一个瓶颈 ∀筛选虽不是发现中药新
药的惟一途径 o但对创新药物来讲 o筛选是必不可少的手段
和途径 ∀将中药材进行分类 !鉴定 o并经过粗提 !色谱等方法
分离成各种成分 o然后通过核磁 !质谱等方法确定其化学性
质 o最后将所有数据输入已经构建的天然化合物数据库 ∀这
样建立的天然化合物库具有多样化 !标准化和系统性等特
点 ∀然后通过初筛 !复筛得到活性化合物 o深入筛选得到相
应的先导化合物 o进而在进行确证筛选得到候选药物 k图
tl∀有学者提出了现代中药新药筛选系统 ≈ty  o该系统建立
有对照的有效部位差异基因表达谱数据库 o可在基因表达水
平上更快速 !更准确 !更为可行地进行中药单 !复方 !中药之
间的配伍 !中药各组分之间的配伍筛选 o大大缩短新药研究
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第 vu卷第 w期
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图 t 中药药物筛选流程图
的周期 ∀在进行高通量筛选中 o其局限性如假阳性和化合物
样品问题 ≈tz  o将是下一步解决的问题 ∀
6 展望
基于迅猛发展中的基因芯片技术平台 ≈t{ot| 形成的现代
中药研究 k图 ulo呈现出比较成熟的研究轮廓 o从基因组测
序 !∞≥׶测序 !药用活性成分生物相关基因研究 ≈us  o到复方
组分的系统生物学研究 ≈ut  o都融合了功能基因组 !蛋白组 !
化学生物学研究的新方法 !新技术 o中医药学强调综合疗效 !
治标治本 o标为症状 o本为病因 o在对一些病因较为明确的疾
病研究中 o通过生物芯片对药物成份谱 k如君药 o臣药 l与基
因表达谱进行综合研究 o在克服简单地观测有限个数的差异
表达基因的问题后 o以系统化的中药基因组学为研究平台 o
构建中药基因组学 o将从根本上改变中药基础研究的现状 o
将有助于了解特定中药成份的确切治疗靶位和一些天然药
物的开发 o而随着越来越多中药或复方作用机制的阐明 o可
望为中药的现代化研究开辟了一条崭新的道路 ∀
图 u 中药基因组学研究思路图
≈参考文献  
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≈tx  章 群 q中药杜仲原植物的分子鉴定 ≈ q生态科学 ousswouv
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≈tz  陈凯先 o蒋华良 o罗小民 o等 q后基因时代的药物发现 }趋势和
实践 ≈ q中国天然药物 ousswoukxl}uxzq
≈t{  Š µ¨¶«²± ⁄q ⁄‘„ °¬¦µ²¤µµ¤¼¶} °²µ¨ ·«¤± ª¨ ±¨ ¬¨³µ¨¶¶¬²±≈  q
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≈us  陆 茵 o陈文星 o常 在 o等 q探讨中药活性成分筛选及中药药
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≈ut  王 耘 o史新元 o张燕玲 o等 q系统生物学意义下的中药研发与
药性理论 ≈ q世界科学技术 ) ) ) 中医药现代化 oussyo{ktl}
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第 vu卷第 w期
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Χηινα ϑουρναλοφ Χηινεσε Ματερια Μεδιχα
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Μιχροαρραψ ανδ ρεσεαρχη οφ Χηινεσε µ εδιχατιονσ: πηαρµ χογενοµ ιχσ
οφ Χηινεσε µ εδιχατιονσ
Œ‘Š «¬2º ¬¨t o • „‘Š «²±ªt o Š„’ ≥¬2«∏¤u o • „‘Š ≠²±ª2¼¤±t
(t. Ινστιτυτε οφ ΧλινιχαλφυνδατιοναλΧηινεσε µ εδιχινε, Χηινα Αχαδεµ ψ οφ Χηινεσε Μεδιχινε Σχιενχε, Βειϕινγ tsszss, Χηινα;
u. Τηε Σχιενχε & Εδυχατιον δεπαρτµ εντ οφ ΝατιοναλΑδιµ ινστρατιον Βυρεαυ οφΧηινεσε Μεδιχινε, Βειϕινγ tsssuy, Χηινα)
[ Αβστραχτ] ׫¨ ° ¦¨«¤±¬¶° ²©≤«¬± ¶¨¨ ° §¨¬¦¤·¬²±¶«¤√¨¶²°¨¦«¤µ¤¦·¨µ¬¶·¬¦¶∏¦« ¤¶°∏¯·¬2³¤·«º¤¼o °∏¯·¬2¦²°³²± ±¨·¶o °∏¯·¬2
·¤µª¨·¶¤±§¶²²±o º«¬¦«§¨ ¦¬§¨ ·«¨ §¬µ¨¦·¬²± ²©¶¼¶·¨°¶µ¨¶¨¤µ¦«q Œ± ·«¨ µ¨¦¨±·¼¨ ¤µ¶o °¬¦µ²¤µµ¤¼¶¥¨ ¦²±¦¨µ± §¨º¬·«·«¨ µ¨ ¤¯·¬√¨©¬¨ §¯
²©≤«¬± ¶¨¨ ° §¨¬¦¤·¬²±¶©²µ¬·¶¶∏³¨ µ¬²µ¬·¼ ²©«¬ª«·«²∏ª«o³¤µ¤¯¯¨ ¯¤±§«¬ª«2§¨ ±¶¬·¼q ׫¬¶³¤³¨ µ°¤¬± ¼¯ ª¨ ± µ¨¤¯¬½¨ ·«¨ ¤³³µ²¤¦« ²©·«¨ ¶¨
° ·¨«²§¶¬± ·«¨ µ¨¦¨±··«µ¨¨¼¨ ¤µ¶o ¶∏¦«¤¶©¬±§¬±ª ©¨©¨¦·¬√¨·¤µª¨·²©≤«¬± ¶¨¨ ° §¨¬¦¤·¬²±¶o ©¨©¨¦·¬√¨³¤µ·²©≤«¬± ¶¨¨ ° §¨¬¦¤·¬²±¶o¦«¨ ¦®∏³
²©≤«¬± ¶¨¨ ° §¨¬¦¤·¬²±¶o ¶¦µ¨ ±¨¬±ª± º¨ §µ∏ª¶¤±§¶² ²±q• ¨¶∏ªª¨ ¶··«¨ ¦²±¦¨³·²©°«¤µ°¤¦²ª¨ ±²°¬¦¶²©≤«¬± ¶¨¨ ° §¨¬¦¤·¬²±¶º¬·«·«¨
ª∏¬§¤±¦¨ ²©·«¨ ·«¨ ²µ¼ ²©≤«¬± ¶¨¨ ° §¨¬¦¤·¬²±¶©²µ©∏µ·«¨ µ§¨ √¨¯²³° ±¨·²©≤«¬± ¶¨¨ ° §¨¬¦¤·¬²±¶q
[ Κεψ ωορδσ] ª¨ ±¨¦«¬³~ ≤«¬± ¶¨¨ ° §¨¬¦¤·¬²±¶¤¯ ° §¨¬¦¬± ~¨ ³«¤µ°¤¦²ª¨ ±²°¬¦¶²©≤«¬± ¶¨¨ ° §¨¬¦¤·¬²±¶
≈责任编辑 刘  
第十四届全国药学史本草学术研讨会征文通知
中国药学会药学史专业委员会组织的 /第十四届全国药学史本草学术研讨会 0定于 ussz年 |月在湖北黄石市召开 o由时
珍国医国药杂志社承办 ∀会议期间组织代表到湖北神农架考察药用植物资源情况及考察李时珍故里 o以论文参会代表并可
按国家相关规定享受继续教育学分 ∀有关征文的具体事宜通知如下 }
一 !征文范围
t1ussz是中国药学会成立 tss周年的日子 ∀在这一个世纪的时间里 o中国药学会对于中国药学事业的发展无疑是起到
了极大的推动作用 ∀现征集有关中国药学会及各地分会在各个历史时期活动的史料 o以及中国药学会及其所属组织对于推
动药学学科各个领域 k包括西药与中药 l发展的具体事件的回顾与评价 ~对涉及与药学会有关的人物 !书刊 !事件等的考证 !介
绍等 ∀
u1本草文献学及药学人物研究 }包括对各个时期的历代本草文献及其作者的研究 ∀
v1药物品种的本草考证研究 ∀
w1药性理论 !炮制沿革 !临床应用的考证研究 ∀
x1药学史研究 }包括 ≠古代药学史 ~ 近代药学史 ~≈ 药材药品生产厂店史 !药物炮制加工史 !地方药事史 !药商发展史 !
药材集散史 !药学机构史 !药学教育史 !单味药药学史 ~…民族药史研究 ~ 与医药有关的民俗研究 ∀
二 !论文要求 }
论文立意要有创新性 o引证资料可靠 ∀字数除特约稿外 o一般在 v sss字以内 o每篇论文附 wss字以内的摘要 ∀字迹要求
工整清楚 o最好是以打印稿件或投送软盘 o同时发送电子邮件 ∀论文入选后 o将统一编印论文集 ∀
三 !论文截止日期 }
ussz年 {月 ts日 ∀
四 !会议时间地点 }
ussz年 |月下旬 o湖北黄石市 ∀
五 !论文请寄北京中国中医科学院医史文献研究所 万芳收 o邮编 }tsszsso∞2°¤¬¯}­¬±§¤ƒ ¦³¤1²µª1¦±∀
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