全 文 ：姜黄素抗肺纤维化大鼠自由基损伤作用的实验研究
周 刚，牛建昭，王继峰，陈伟涛，刘同祥，李银生，李泽华
（北京中医药大学 细胞与生化实验室，北京 １０００２９）
［摘要］ 目的：研究姜黄素抗肺纤维化大鼠自由基损伤的作用和作用机制。方法：ＳＤ雄性大鼠，分为假手术
组，模型组，醋酸泼尼松组，姜黄素高、中、低剂量组，每组２４只。除假手术组外其余各组大鼠气管内一次性滴注盐
酸博莱霉素，假手术组大鼠气管内一次性滴注等体积的生理盐水。造模后第１天开始给药，持续到处死动物的前
一天。姜黄素高、中、低剂量组分别为２００，１００，５０ｍｇ·ｋｇ－１·ｄ－１，醋酸泼尼松组分０５６ｍｇ·ｋｇ－１·ｄ－１，假手术组，模型
组分别灌服等体积的生理盐水。分别测定７，１４，２８ｄ时大鼠肺组织谷胱甘肽过氧化物酶（ＧＳＨＰｘ），超氧化物歧化
酶（ＳＯＤ），丙二醛（ＭＤＡ）和诱导型一氧化氮合酶（ｉＮＯＳ）的含量。结果：姜黄素能提高大鼠体内的 ＧＳＨＰｘ和 ＳＯＤ水
平，降低ＭＤＡ水平和 ｉＮＯＳ水平。结论：姜黄素能调节肺纤维化大鼠体内自由基水平，减轻自由基对肺组织结构的
氧化损伤，是该药防治肺纤维化的作用机制。
［关键词］ 姜黄素；大鼠；肺纤维化；自由基
［中图分类号］Ｒ２８５５ ［文献标识码］Ａ ［文章编号］１００１５３０２（２００６）０８０６６９０４
［收稿日期］ ２００５１２０９
［基金项目］ 国家自然基金重大课题（３０１３０２２０）；教育部长江
学者和创新团队发展计划资助（ＩＲＴ０４１３）
［通讯作者］ 牛建昭，Ｔｅｌ：（０１０）６４２８６９６０，Ｅｍａｉｌ：ｎｉｕｊｚｚ＠
２６３ｎｅｔ
目前临床上缺乏有效的治疗肺纤维化（ｐｕｌ
ｍｏｎａｒｙｆｉｂｒｏｓｉｓ）的药物。姜黄素（ｃｕｒｃｕｍｉｎ）是从中药
姜黄 ＣｕｒａｕｍａｌｏｎｇａＬ中提取的一种酚性色素，通
常作为调味品及化妆品使用。近年的研究表明姜黄
素具有广泛药理作用，如抗炎［１］，抗氧化［２］，抗缺
血［３］，抗癌［４］和抗肝纤维化［５］等作用。细胞外基质
异常是肺纤维化的重要病因之一［６］，而肺脏发生疾
病时，机体清除自由基的功能发生障碍，体内自由基
增加，从而影响细胞外基质的正常重构［７］，本实验室
已研究表明，姜黄素具有防治博莱霉素诱导大鼠肺
纤维化的作用。因此，探讨姜黄素对博莱霉素诱导
的肺纤维化大鼠肺组织自由基的作用，为该药的临
床应用提供理论依据。
１ 材料
１１ 药物 姜黄素（四川金郁金科技有限公司，批
号０５０３０２，含量 ９５６％），醋酸泼尼松片（实验中作
为阳性对照药，天津太平洋制药有限公司，批号
０５０１０２），注射用盐酸博莱霉素（日本化药株式会社，
批号７４０１４０）。
１２ 动物 ＳＤ雄性大鼠 １４４只，体重（１９８±７）ｇ，
购自北京维通利华实验动物技术有限公司，动物级
别：ＳＰＦ／Ｖ，ＡＦ，许可证号ＳＣＸＫ２００２０００３。
１３ 试剂 ＧＳＨＰｘ试剂盒、ＳＯＤ试剂盒、ＭＤＡ试剂
盒和诱导型一氧化氮合酶（ｉＮＯＳ）试剂盒（南京建成
生物工程公司）。
１４ 仪器 ７２２Ｓ可见分光光度计，低温高速离心
机，微量加样器，分析天平。
２ 方法
２１ 动物造模方法［８］ 用１５％戊巴比妥钠腹腔注
射麻醉（２５ｍＬ·ｋｇ－１），仰卧固定于鼠台上，颈部乙
醇消毒后逐层分离并暴露气管，注射器经气管软骨
环间隙朝向心端刺入气管，然后缓慢注入０３ｍＬ博
莱霉素生理盐水溶液（５ｍｇ·ｋｇ－１）或生理盐水溶液，
继续注入０３ｍＬ的空气，注后立即将动物直立并左
右旋转，使药液在肺内均匀分布。其中假手术组大
鼠肺部注入等体积的生理盐水。实验期间，大鼠自
由饮水和进食。
２２ 动物分组和给药方法 动物分组：ＳＤ雄性大
鼠随机分为 ６组，模型组，姜黄素高、中、低剂量 ３
组；阳性药物组（醋酸泼尼松片），造模同模型组；假
手术组（气管内注入０３ｍＬ生理盐水），每组２４只。
给药方法：ＳＤ大鼠造模后第 １天，分别给各组
大鼠生理盐水，醋酸泼尼松，姜黄素。姜黄素在使用
时将其溶于０５％羧甲基纤维素钠配成混悬液。醋
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酸泼尼松片在使用时用蒸馏水溶解，配成混悬液。
其中假手术组，模型组大鼠分别给予生理盐水，给药
剂量为００１４Ｌ·ｋｇ－１·ｄ－１。醋酸泼尼松组大鼠给予
醋酸泼尼松混悬液，给药剂量为０５６ｍｇ·ｋｇ－１·ｄ－１。
姜黄素高，中，低剂量组大鼠分别给予 ２００，１００，５０
ｍｇ·ｋｇ－１·ｄ－１姜黄素羧甲基纤维素钠溶液。
２３ 取材方法 大鼠在造模７，１４，２８ｄ后分３次取
材，每次各组随机处死８只，共４８只。具体步骤：大
鼠腹腔注射 １５％戊巴比妥钠溶液麻醉（２５ｍＬ·
ｋｇ－１）后将大鼠固定，腹主静脉取血，取肺脏冷生理
盐水清洗后，置于－６０℃冻存备用。
２４ 肺组织匀浆制备方法 取出所需肺组织，放入
冷生理盐水中漂洗除去浮血，滤纸吸干后，在冰浴上
剪成碎块，称取适量组织，加入９倍量预冷的生理盐
水，以冰浴中快速研磨制成 １０％组织匀浆，在 ４℃
３０００ｒ·ｍｉｎ－１离心１０ｍｉｎ，，取上清液进行测定。
２５ 各生化指标测定方法 按试剂盒说明书步骤
进行。
２６ 统计 实验数据采用统计软件 ＳＰＳＳ１１０进行
单因素方差分析，实验结果采用珋ｘ±ｓ表示。
３ 结果
３１ 大鼠肺组织谷胱甘肽过氧化物酶（ＧＳＨＰｘ）的
含量测定 与假手术组相比，７，１４，２８ｄ时模型组大
鼠肺组织中ＧＳＨＰｘ的含量均明显降低（Ｐ＜００１），
以７ｄ时肺组织中 ＧＳＨＰｘ的含量最低。与模型组
大鼠相比，姜黄素高、中、低剂量均可升高肺纤维化
大鼠肺组织中 ＧＳＨＰｘ的含量，其中姜黄素中、高剂
量的升高作用较为显著（Ｐ＜００１或 Ｐ＜００５）；除
假手术组外，７，１４ｄ时姜黄素中剂量组大鼠肺组织
ＧＳＨＰｘ的含量最高，２８ｄ时，姜黄素高剂量大鼠肺
组织ＧＳＨＰｘ的含量最高（表１）。
３２ 大鼠肺组织超氧化物歧化酶（ＳＯＤ）的含量测
定 与假手术组相比，７，１４，２８ｄ时模型组大鼠肺组
织中ＧＳＨＰｘ的含量均明显降低（Ｐ＜００１），以 ７ｄ
时肺组织中 ＧＳＨＰｘ的含量最低。与模型组大鼠相
比，姜黄素高、中、低剂量均可升高肺纤维化大鼠肺
组织中ＧＳＨＰｘ的含量，其中姜黄素中、高剂量的升
高作用较为显著（Ｐ＜００１或 Ｐ＜００５）；除假手术
组外，７，１４ｄ时姜黄素中剂量组大鼠肺组织 ＳＯＤ的
含量最高，２８ｄ时，姜黄素高剂量大鼠肺组织 ＳＯＤ
的含量最高（表２）。
３３ 大鼠肺组织丙二醛（ＭＤＡ）的含量测定 与假
表１ 各组大鼠肺组织中ＧＳＨＰｘ的
含量（珋ｘ±ｓ，ｎ＝８） Ｕ·ｍｇ－１
组别 ７ｄ １４ｄ ２８ｄ
假手术 ４８３６±８２９ ５０２３±１１１０ ４９３２±１０１２
模型 ２１０９±６４９２） ２５８９±１０６３２） ２９７３±８５１２）
醋酸泼尼松 ２８２８±７０９２） ３３０６±８３３１，３） ３７２３±９４６１，３）
姜黄素高剂量 ３０７０±７４７２，３） ３５６０±１０３８１，３） ４３７９±１３５９４）
姜黄素中剂量 ３３４２±６１５２，４） ３８８４±９７０３） ４１４１±１１５０３）
姜黄素低剂量 ２３３２±８０２２） ２８０５±７９０２） ３３５０±７４８２）
注：与假手术组比较，１）Ｐ＜００５，２）Ｐ ＜００１；与模型组比较，
３）Ｐ＜００５，４）Ｐ＜００１（表２～４同）
表２ 各组大鼠肺组织中ＳＯＤ
的含量（珋ｘ±ｓ，ｎ＝８） Ｕ·ｍｇ－１
组别 ７ｄ １４ｄ ２８ｄ
假手术 １２７６３±１６１６ １２８３８±２２７２ １３１８９±２３６４
模型 ６７６２±１９０９２） ７８７４±１５１９２） ８７５９±１９８７２）
醋酸泼尼松 ８８５２±１４１６２，３） ９９１６±１５９９２，３）１０７７３±２２９３１）
姜黄素高剂量 ９０８１±１９２４２，３）１０３４４±２３５５１，３）１１８７７±２０３３４）
姜黄素中剂量 ９５５６±２１５２２，４）１０８２７±１９９７１，４）１１３５２±１８７２３）
姜黄素低剂量 ７２６８±１９３５２） ８０９１±１３７９２） ９５１０±１４１０２）
手术组相比，７，１４，２８ｄ时模型组大鼠肺组织中
ＧＳＨＰｘ的含量均明显升高（Ｐ＜００１），以 ７ｄ时肺
组织中ＭＤＡ的含量最高。与模型组大鼠相比，姜黄
素高、中、低剂量均可降低肺纤维化大鼠肺组织中
ＭＤＡ的含量，其中姜黄素中、高剂量的降低作用较
为显著（Ｐ＜００１，表３）。
表３ 各组大鼠肺组织中ＭＤＡ的
含量（珋ｘ±ｓ，ｎ＝８） ｎｍｏｌ·ｍｇ－１
组别 ７ｄ １４ｄ ２８ｄ
假手术 １８２±０１５ １７８±０４６ １７９±０５５
模型 ６６３±０６７２） ５２６±０８８２） ４４５±０８９２）
醋酸泼尼松 ５２２±０８８２，４） ４１５±０７３２，４） ３５２±０８８２，３）
姜黄素高剂量 ４９１±０５８２，４） ３７６±０６６２，４） ２６０±０７５４）
姜黄素中剂量 ４４５±０６２２，４） ３３６±０８３２，４） ３０４±０９２２，４）
姜黄素低剂量 ５９９±０９８２） ４９１±０９５２） ４１４±０８６２）
３４ 大鼠肺组织诱导型一氧化氮合酶（ｉＮＯＳ）的含
量测定 与假手术组相比，７，１４，２８ｄ时模型组大鼠
肺组织中ｉＮＯＳ的含量均明显升高（Ｐ＜００１），以１４
ｄ时肺组织中 ｉＮＯＳ的含量最高。与模型组大鼠相
比，姜黄素高、中、低剂量均可降低肺纤维化大鼠肺
组织中 ｉＮＯＳ的含量，其中姜黄素中、高剂量的降低
作用较为显著（Ｐ＜００１或 Ｐ＜００５，表４）。
４ 讨论
在肺纤维化的形成机制中，氧自由基的作用和
作用机制的研究逐渐受到众多学者的重视。氧自由
基如果释放过多，或是机体清除氧自由基能力下降，
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表４ 各组大鼠肺组织中ｉＮＯＳ的
含量（珋ｘ±ｓ，ｎ＝８） Ｕ·ｍｇ－１
组别 ７ｄ １４ｄ ２８ｄ
假手术 １０９±０２６ １１２±０３２ ０９８±０３０
模型 １９５±０９５２） ２３６±０８７２） ２１５±０８３２）
醋酸泼尼松 １７３±００７５１，４） １６５±０３９３） １５０±０４８３）
姜黄素高剂量 １７１±０４６１，４） １６１±０５９４） １３７±０６７３）
姜黄素中剂量 １６８±０３６１，４） １５６±０５０４） １４６±０５０１，３）
姜黄素低剂量 １９２±０４４２） ２０４±０３６２） １９３±０８０２）
氧自由基就会损伤组织细胞，而肺脏是易受损的靶
器官之一。氧自由基损伤肺的机制：脂质过氧化损
伤；蛋白质损伤；ＤＮＡ损伤；改变信号传导通路［９］。
因此，在寻求治疗肺纤维化有效药物的研究中，增强
机体的抗氧化能力，尤其是清除氧自由基的能力，已
成为衡量疗效的标准之一。姜黄素（ｃｕｒｃｕｍｉｎ）是具
有脂溶性抗氧化作用的酚类化合物。一般的，天然
抗氧化剂只具有１个酚基团或者１个β二酮基团，
而姜黄素的分子结构中同时具有酚和β二酮基团，
因此，它具有更优越的抗氧化性，其作用主要表现
在：消除活性自由基；消除含氧化合物，如过氧化氢
等；螯合金属离子［１０］。
ＳＯＤ对机体的氧化与抗氧化平衡起着至关重要
的作用，它能清除体内超氧阴离子自由基保护细胞
免受损伤。机体通过酶系统与非酶系统产生氧自由
基，氧自由基能攻击生物膜中的多不饱和脂肪酸
（ＰＵＦＡ），引发脂质过氧化作用，形成脂质过氧化物，
ＭＤＡ是主要的产物之一，因而测试 ＭＤＡ的量可反
映机体内脂质过氧化的程度，间接地反映体内自由
基生成的情况。通过同时测定 ＳＯＤ和 ＭＤＡ，可知
ＳＯＤ活力的高低间接反映机体清除氧自由基的能
力，而ＭＤＡ的高低又间接地反映了机体细胞受自由
基攻击的严重程度。ＧＳＨＰｘ能促进 ＧＳＨ对过氧化
氢（Ｈ２Ｏ２）及自由基的清除，起到保护细胞膜结构和
功能完整的作用。本实验研究发现博莱霉素能造成
ＳＤ大鼠体内抗氧化酶系 ＳＯＤ和 ＧＳＨＰｘ活性的降
低，ＭＤＡ的含量增加，反映出脂质过氧化物生成量
的增加，而姜黄素通过升高肺组织 ＳＯＤ和 ＧＳＨＰｘ
的水平，降低肺组织ＭＤＡ的含量，降低脂质过氧化，
清除体内过多的氧自由基而抑制细胞外基质的异常
重构所致的纤维化。
一氧化氮合酶（ＮＯＳ）可以催化左旋精氨酸生成
瓜氨酸和一氧化氮（ＮＯ），是生成 ＮＯ的关键酶。低
浓度的ＮＯ能够增强线粒体的还原活性。而高浓度
ＮＯ则能增加肺部亚硝酸盐的积聚［１１］。本实验结果
表明，肺纤维化大鼠肺组织中 ｉＮＯＳ的活性明显升
高，这说明博莱霉素作用于大鼠可以产生 ＮＯ而参
与氧化损伤肺组织。纤维化病人成纤维细胞能合成
ＮＯ，而正常人成纤维细胞则不能合成ＮＯ［１２］，这也从
另一方面解释肺纤维化病变过程的氧化损伤。用姜
黄素治疗肺纤维化大鼠后，肺组织 ｉＮＯＳ有一定程度
的降低，提示该药在一定程度上能降低ＮＯ的生成。
本实验研究结果表明，博莱霉素诱导的肺纤维
化大鼠体内的 ＧＳＨ和 ＳＯＤ水平降低，ｉＮＯＳ和 ＭＤＡ
水平升高，产生过多的氧自由基，引发细胞和组织受
到损伤，这可能是诱发肺纤维化的病机之一。姜黄
素是天然的抗氧化剂，能提高大鼠体内的 ＧＳＨ，ＳＯＤ
水平，降低ＭＤＡ水平，调节 ｉＮＯＳ的生成，抗自由基
损伤，抑制自由基引发的细胞和组织损伤，减轻自由
基对肺组织结构的氧化损伤，是该药防治肺纤维化
的作用机制。
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ｉｎｊｕｒｙｏｆｆｒｅｅｒａｄｉｃａｌｉｎｐｕｌｍｏｎａｒｙｆｉｂｒｏｓｉｓｒａｔｓ
ＺＨＯＵＧａｎｇ，ＮＩＵＪｉａｎｚｈａｏ，ＷＡＮＧＪｉｆｅｎｇ，ＣＨＥＮＷｅｉｔａｏ，ＬＩＵＴｏｎｇｘｉａｎｇ，ＬＩＹｉｎｓｈｅｎｇ，ＬＩＺｈｅｈｕａ
（Ｌａｂｏｒｔｏｒｙｏｆｃｅｌａｎｄｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ＢｅｉｊｉｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＣｈｉｎｅｓｅＭｅｄｉｃｉｎｅ，Ｂｅｉｊｉｎｇ１０００２９，Ｃｈｉｎａ）
［Ａｂｓｔｒａｃｔ］ Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ：Ｔｏｓｔｕｄｙｏｎｔｈｅｅｆｅｃｔａｎｄｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆｃｕｒｃｕｍｉｎｏｎｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇｉｎｊｕｒｙｉｎｄｕｃｅｄｂｙｆｒｅｅｒａｄｉｃａｌｉｎｐｕｌｍｏｎａｒｙｆｉ
ｂｒｏｓｉｓ．Ｍｅｔｈｏｄ：ＯｎｅｈｕｎｄｒｅｄａｎｄｆｏｒｔｙｆｏｕｒｍａｌｅＳＤｒａｔｓｗｅｒｅｒａｎｄｏｍｌｙｄｉｖｉｄｅｄｉｎｔｏ６ｇｒｏｕｐｓ（２４ｒａｔｓｉｎｅａｃｈｇｒｏｕｐ）．Ｒａｔｓｉｎｔｈｅｍｏｄｅｌｃｏｎ
ｔｒｏｌｇｒｏｕｐ，ｐｏｓｉｔｉｖｅｍｅｄｉｃｉｎｅｇｒｏｕｐ，ａｎｄｈｉｇｈ，ｍｏｄｅｒａｔｅａｎｄｌｏｗｃｕｒｃｕｍｉｎｇｒｏｕｐｓｗｅｒｅｉｎｊｅｃｔｅｄｗｉｔｈａｓｉｎｇｌｅｄｏｓｅｏｆｂｌｅｏｍｙｃｉｎｂｙｔｒａｃｈｅａ，
ａｎｄｒａｔｓｉｎｓｈａｍｍｏｄｅｌｃｏｎｔｒｏｌｇｒｏｕｐｗｉｔｈｓａｍｅｖｏｌｕｍｅｎｏｒｍａｌｓａｌｉｎｅ．Ｏｎｅｄａｙａｆｔｅｒｔｈｅｉｎｊｅｃｔｉｏｎ，ｃｕｒｃｕｍｉｎｓｏｌｕｔｉｏｎｏｆｄｉｆｅｒｅｎｔｄｏｓａｇｅｓ
（２００，１００，５０ｍｇ·ｋｇ－１·ｄ－１）ｗａｓｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙｇｉｖｅｎｔｏｒａｔｓｉｎｔｈｅｈｉｇｈ，ｍｏｄｅｒａｔｅａｎｄｌｏｗｃｕｒｃｕｍｉｎｇｒｏｕｐｂｙｄａｉｌｙｇａｓｔｒｏｇａｖａｇｅ，ｗｈｉｌｅｅｑｕａｌ
ｖｏｌｕｍｅｏｆｎｏｒｍａｌｓａｌｉｎｅｗａｓｇｉｖｅｎｔｏｔｈｏｓｅｉｎｔｈｅｓｈａｍｍｏｄｅｌｃｏｎｔｒｏｌｇｒｏｕｐａｎｄｍｏｄｅｌｃｏｎｔｒｏｌｇｒｏｕｐ，ａｎｄａｎｅｑｕａｌｖｏｌｕｍｅｏｆｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅ（０．５６
ｍｇ·ｋｇ－１·ｄ－１）ｗａｓｓａｌｉｎｅｗａｓｇｉｖｅｎｔｏｔｈｏｓｅｉｎｐｏｓｉｔｉｖｅｍｅｄｉｃｉｎｅｃｏｎｔｒｏｌｇｒｏｕｐ．Ｏｎｔｈｅ７，１４，２８ｄａｙｓ，ｔｈｅｃｏｎｔｅｎｔｓｏｆＧＳＨＰｘ，ＳＯＤ，
ＭＤＡａｎｄｉＮＯＳｉｎｐｕｌｍｏｎａｒｙｔｉｓｓｕｅｓｏｆｄｉｆｅｒｅｎｔｇｒｏｕｐｓｗｅｒｅｍｅａｓｕｒｅｄ．Ｒｅｓｕｌｔ：ＣｕｒｃｕｍｉｎｃａｎｒａｉｓｅｔｈｅｃｏｎｔｅｎｔｏｆＳＯＤａｎｄＧＳＨＰｘａｎｄ
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［Ｋｅｙｗｏｒｄｓ］ ｃｕｒｃｕｍｉｎ；ｐｕｌｍｏｎａｒｙｆｉｂｒｏｓｉｓ；ｒａｔ；ｆｒｅｅｒａｄｉｃａｌ
［责任编辑 方文贤］
［收稿日期］ ２００５１１２３
［通讯作者］ 赵润英，Ｔｅｌ：（０２４）６２２１５６８７
柏连草根冲剂药效学研究
赵润英１，赵丽妮１，周艳香１，李大满２，郝 伟２，陈魁敏２
（１沈阳医学院 药理教研室，辽宁 沈阳 １１００３４；
２沈阳医学院 机能学实验中心，辽宁 沈阳 １１００３４）
［摘要］ 目的：研究柏连草根冲剂的解热、镇痛和抗炎作用。方法：用蛋白胨制备兔发热模型法研究其解热作
用；用扭体法和热板法观察其镇痛作用；用角叉菜胶致大鼠足跖肿胀法和二甲苯致小鼠耳肿胀法研究其抗炎作用。
结果：柏连草根冲剂能显著抑制蛋白胨所致体温升高；能明显减少小鼠的扭体次数，并显著延长小鼠的痛觉反应时
间；能明显减轻小鼠耳肿胀及大鼠足跖肿胀反应。结论：柏连草根冲剂具有解热、镇痛和抗炎作用。
［关键词］ 柏连草根冲剂；解热；镇痛；抗炎
［中图分类号］Ｒ２８５５ ［文献标识码］Ａ ［文章编号］１００１５３０２（２００６）０８０６７２０４
柏连草根冲剂是由黄柏、黄连、炙甘草、葛根等
传统中药制成的复方制剂。它在祖传秘方的基础上
科学加减修改而成，临床上主要用于湿热蕴积所致
急、慢性肠炎和痢疾的治疗，疗效显著。本研究根据
国家《药品注册管理办法》等有关要求［１］，对柏连草
根冲剂进行解热、镇痛和抗炎作用研究，以其为临床
合理应用提供实验依据。
１ 材料
１１ 药品与试剂 羧甲基纤维素钠（上海化学试剂
·２７６·
第３１卷第８期
２００６年４月
中 国 中 药 杂 志
ＣｈｉｎａＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｈｉｎｅｓｅＭａｔｅｒｉａＭｅｄｉｃａ
Ｖｏｌ３１，Ｉｓｓｕｅ ８
Ａｐｒｉｌ，２００６