全 文 ：精制芎归缓释滴丸的制备
李 慧t ou 3 o边宝林t o孟繁蕴u o王一涛t
kt1 中国中医研究院 中药研究所 o北京 tsszss ~
u1 北京师范大学 中药资源与资源药物研究所 o北京 tsss{{l
≈摘要 目的 }筛选水溶性和水不溶性载体的种类 !配比 o研究缓释滴丸剂的成型处方 ∀方法 }以圆整度 !硬
度 !料液的黏度 !流动性 !易滴制程度 !累计释放百分数等为考察指标 o采用正交设计试验对精制芎归缓释滴丸的成
型处方进行优选 ∀结果与结论 }按照选定的处方既能有一定的速释量 o还能保证 ts «持续释药 {s h以上 o达到了
释药设计目的 ∀
≈关键词 精制芎归滴丸 ~成型处方 ~缓释设计
≈中图分类号 u{v ≈文献标识码 ≈文章编号 tsst2xvsukussxlts2szwz2sv
≈收稿日期 ussw2tu2sy
≈通讯作者 3 李慧 oר¯ }kstslyuusxu{u o∞2°¤¬¯}¯¬«∏¬¼¬µ¨±
¶¬±¤1¦²°
精制芎归缓控释滴丸剂的处方源自唐#孙思邈
的千金方 ) ) ) /芎 汤0 o由川芎 !当归 u味药组成 o
具有活血 !止痛等功效 o临床可用于偏头痛的治疗和
预防 ∀现代药理研究表明 o精制芎归提取物可以改
善缺血神经细胞的形态异常 o提高神经细胞存活率
和神经细胞活性 o降低神经细胞胞内钙离子浓度 ~能
改善硝酸甘油型偏头痛 ≥⁄大鼠神经细胞超微结构
异常 o降低总体凋亡发生率k使发生凋亡的样本例数
减少l o降低神经细胞凋亡百分率 o对硝酸甘油型偏
头痛 ≥⁄大鼠神经细胞凋亡具有抑制作用≈t ∀本实
验用固体分散技术制备缓释滴丸剂 o有效地 !缓慢地
控制药物在 tu «释放 o减少因分次给药引起的血药
浓度的/峰 !谷0波动 o达到平稳 !长效释药的目的 ∀
1 材料与仪器
川芎购自四川省灌县 o当归购自北京市药材公
司 o经中国中医研究院黄璐琦研究员鉴定符合5中国
药典6usss年版一部标准 ∀藁本内酯标准品k自制 o
经归一化法计算纯度大于 |{ h l ∀ °∞wsss o
°∞ysssk上海运宏化工有限公司l ~巴西棕榈蜡k英
国进口 o上海化学试剂站分装l ~°∞ussssk北京益
利精细化工有限公司l ~° ≤° xxk日本信越 o上海
运宏化工有限公司l ~∞∏§µ¤ª¬· ≥ tss o∞∏§µ¤ª¬·
tssk上海卡拉康公司l
滴丸机k北京第二实验仪器厂l ~ ≥2y智能溶
出试验仪k天津大学无线电厂l ~°≤ 仪k º¨¯¨··2
°¤¦®¤µ§ttss全自动液相色谱仪l ∀
2 方法与结果
211 精制芎归提取物的制备
取处方量的药材装入萃取釜中 o选定萃取压力
为 ux °¤o萃取温度为 ws ε o先维持静态萃取 vs
°¬±o再动态萃取 u «∀将超临界流体萃取油上硅胶
柱进一步细分 o得到精制芎归提取物k÷ ∞l o测定
提取物当中藁本内酯的含量大于 xs h ∀
212 Β2≤⁄包合物的制备
为了更好地解决主要药效成分藁本内酯的稳定
性 o将部分精制提取物用 Β2≤⁄包合 ∀缓释滴丸处
方设计中同时含有提取物和包合物两部分 o因为调
节二者的比例 o也能获得不同的释药效果 ∀
213 滴丸剂成型处方的筛选≈v2x
对滴丸剂的辅料及配比首先进行预试验 ∀按表
t组成 o称取一定量的辅料 o加热熔融后加盖密闭并
保温 ys ε o滴入甲基硅油中冷凝 o待收缩成丸后 o收
集丸粒 o吸去表面黏附的冷却剂 o放入干燥器干燥即
得 ∀对各处方滴制成丸的难易情况从以下几个方面
评价 }圆整度 !硬度 !料液的黏度 !流动性 !易滴制程
度等 ∀评价结果见表 t ou ∀
214 精制芎归缓释滴丸处方的确定
预试验结果显示 o选定的 ts 个处方随着
°∞wsss或 °∞ysss 用量的增加 o滴丸剂容易滴
制成丸 o但量大硬度会达不到要求 o甚至发软 !发黏 o
适当加大水不溶性载体的用量 o可较好地解决这一
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第 vs卷第 ts期
ussx年 x月
中 国 中 药 杂 志
Χηινα ϑουρναλ οφ Χηινεσε Ματερια Μεδιχα
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问 表 t 滴丸剂辅料优选预试验
处方 °∞ussss
°∞
ysss
°∞
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ƒv t w qx
ƒw x w t
ƒx v y t
ƒy s qx s qx
ƒz t u u
ƒ{ t qx v u
ƒ| v qx t s qx
ƒts t v t
表 u 不同处方滴制成丸的性能评价
处方 圆整度 硬度 料液黏度 流动性 易滴程度
ƒt 7 n p 7 7
ƒu 7 6 p 7 7
ƒv n 7 6 6 n
ƒw 6 p 6 n n
ƒx p 7 6 p p
ƒy n 6 n 6 n
ƒz n 7 7 n n
ƒ{ 6 6 n 6 6
ƒ| n 6 n n n
ƒts 6 6 n 6 7
题 ∀为了更系统地考察和筛选缓释滴丸剂的处方 o
以预试验结果较好的 ts 号处方为基础 o选取方中
°∞ysss o°∞ussss o硬脂醇用量以及药物中
÷ ∞与 Β2≤⁄包合物的配比为考察因素 o每个因素
各取 w个水平 o采用 tykwxl正交试验表进行试验 o
以 s ∗ tu «滴丸剂内藁本内酯的累积百分释放量
k Φl为考察指标 o考察滴丸剂的缓释效果 ∀见表 v ∀
表 v 因素水平
水平
Α
÷ ∞Β包合物
Β
硬脂醇
r°ª
Χ
°∞ussss
r°ª
∆
°∞ysss
r°ª
t s1txΒs1wx s1x s1x u1x
u s1t{Βs1wu t t v
v s1usΒs1ws t1u t1u v1u
w s1uuΒs1vz t1w t1w v1w
215 释放度试验
参照5中国药典6usss版第一部转蓝法项下操
作 ∀精密称取样品适量k相当于含藁本内酯 ys °ªl o
量取 ³ t1u人工胃液 xss °注入溶出杯中 o控制温
度kvz ? s1xl ε o转速为ktss ? tl µ#°¬±pt o分别于 t o
u «取样 x °ou «后转移至 ³ y1{的人工肠液中继
续释放 o于 w oy o{ ots otu «定时取样 x °os1{ Λ°微
孔滤膜过滤 o同时补充同体积同温度的溶出介质 ∀弃
去初滤液 o续滤液按给定的色谱条件测定含量 o由此
获得不同时间药物的累积释放量 o结果见表 w∀
表 w 正交设计试验结果 h
²q Φu Φy Φts
t yu quv |u qww |y qz{
u x{ q{s |s qxy |{ qvu
v xy qwz {| qvx |z qtz
w xs quz |t qtt |z qyu
x vy q{w yw quz {x qtx
y ww qxy zz qvy |s qxw
z vt qwx x| qzu {x qvy
{ v{ qs| zx qyy {u quw
| w{ q|t zt qtu {s qsv
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tt wt qu{ yu qxt {u qzy
tu vz qyw xt qvx {w qxx
tv uz q{u wt qzz yv qux
tw vv qyw x| qtw zy quv
tx u| qy| vu q|{ yx qws
ty ut quz wv qyx ys qz{
注 }Φu oΦy oΦts分别代表 u oy ots «时释放介质中藁本内酯累积
释放百分数
216 藁本内酯在人工胃液中的含量测定
21611 色谱条件 ²µ¥¤¬ ÷2≤t{kw1y °° ≅ uxs
°° ox Λ°l 柱 o流动相甲醇2水kzsΒvsl o流速为 t1s
°#°¬±p t o检测波长 vvs ±° o柱温 vx ε ∀
21612 线性范围考察 藁本内酯在 s1w|u ∗ tw1zy
Λª呈良好线性关系 o回归方程 Ψ {1xv| z n
uzu1y Ξ oρ s1||| | ∀
21613 精密度试验 精密吸取对照品溶液 o重复进
样 x次 o藁本内酯峰面积积分值的 ≥⁄ t1v h ∀
21614 回收率试验 采用加样回收法 ∀取已知含
量样品 o分别添加藁本内酯标准品贮备液 o按给定色
谱条件进行操作 o测得平均加样回收率为 |{1w{ h o
≥⁄为 u1|t h ∀
217 藁本内酯在人工肠液中的含量测定
21711 线性范围考察 藁本内酯在 s1w|u ∗ uw1y
Λª呈良好线性关系 o回归方程为 Ψ u1u{s v n
ttw1tu Ξ oρ t1sss s ∀
21712 精密度试验 精密吸取对照品溶液 o重复进
样 x次 o藁本内酯峰面积积分值的 ≥⁄ t1x h ∀
21713 回收率试验 采用加样回收法 ∀取已知含
量样品 o分别添加藁本内酯标准品贮备液 o按给定色
谱条件进行操作 o测得平均加样回收率为
tss1vt h o ≥⁄ t1{s h ∀
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第 vs卷第 ts期
ussx年 x月
中 国 中 药 杂 志
Χηινα ϑουρναλ οφ Χηινεσε Ματερια Μεδιχα
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3 讨论
311 本处方缓释设计是要求药物在体内缓慢释药
达 tu «o故处方筛选的依据定为 u «释药约 ws h ots
«释药 {s h以上 o制剂服用后既可使血药浓度快速
达到治疗窗范围又能持续维持一段时间的药物浓
度 o据此 tt号处方为芎归缓释滴丸剂的最佳处方 ∀
312 组成复方/芎 汤0的川芎和当归 u味中药材 o
含有大量的挥发性成分 o挥发油当中含量最高的藁
本内酯化学性质极不稳定≈u ∀本实验用温和的超临
界 ≤u流体法代替传统的水蒸气蒸馏法萃取有效成
分 o进一步精制处理后用固体分散的方法制成滴丸形
式 o这样制剂中主药分散度加大 o且被大量基质包
围 o挥发性药物 !易氧化药物等稳定性大大提高 ∀
312 固体分散技术对难溶性药物提高生物利用度 o
应用比较广泛 ∀近年来 o又有国外学者用水不溶性
聚合物 o肠溶性材料 !脂质材料为载体制备固体分散
体的报道 o使分散体的研究进入了新的发展阶段 o为
缓释制剂的制备开辟了一条崭新的途径 o本实验在
总结相关报道的基础上制得了芎归缓释滴丸 ∀
313 藁本内酯水溶性差 o用水溶性载体 °∞ysss
制成固体分散体后 o增加了药物的分散度 ∀由于载
体分子包围了高度分散的药物 o因而使药物分子不易
形成聚集体 o或使微粒不易形成聚附体 o保证了药物
的高度分散性 o加快药物的溶出和吸收 o构成缓释滴
丸的速释部分 o水不溶性的硬脂醇 !Β2≤⁄的包合对药
物释放起阻滞作用 o构成缓释滴丸的缓释部分≈y ∀
314 中药复方治疗疾病起效的应该是一组/成分
群0 o本研究仅考察了藁本内酯单一成分的释药行为 o
其他成分的释药情况还有待进一步研究 ∀
≈参考文献
≈t 李 慧 1 精制芎归缓控释滴丸及其相关问题的研究 }≈学位论
文 1 北京 }中国中医研究院中药研究所 oussv1
≈u 周长新 o李新华 1 藁本内酯的稳定性与溶剂化效应的关系 1 药
学学报 ousst ovyktsl }z|v1
≈v ° o≤ ∞ o≤ ∞ 1 ∞±«¤±¦¨ ° ±¨·²©§¬¶¶²¯∏·¬²±
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究 1 中国药学杂志 ousst ovykxl }vty1
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u1 Ινστιτυτε οφ Νατυραλ Μεδιχινε & Χηινεσε Μεδιχινε Ρεσουρχε , Βειϕινγ Νορµ αλ Υνιϖερσιτψ, Βειϕινγ tsss{{ , Χηινα)
[ Αβστραχτ] Οβϕεχτιϖε: ײ ²³·¬°¬½¨ ·«¨ °²¯§¬±ª©²µ°∏¯¤²©µ¨©¬±¨ § ÷¬²±ª2ª∏¬¶∏¶·¤¬±¨ §µ¨¯¨ ¤¶¨ ³¬¯¯¶o·¼³¨¶¤±§¤¶¶²µ·¨§§²¶¤ª¨¶
²© º¤·¨µ2¶²¯∏¥¯¨¤±§±²± º¤·¨µ2¶²¯∏¥¯¨§µ∏ª¦¤µµ¬¨µº µ¨¨ ¶·∏§¬¨§1 Μετηοδ : ± ²µ·«²ª²±¤¯ §¨¶¬ª± º¤¶³¨µ©²µ° §¨·²¶¬©··«¨ ³¬¯¯ ©²µ°∏2
¤¯·¬²±1 × «¨ ³µ²¦¨¶¶¬±ª¦²±§¬·¬²±¶º µ¨¨ §¨·¨µ°¬±¬±ª¬±·¨µ°¶²©µ²∏±§±¨ ¶¶o«¤µ§±¨ ¶¶o√¬¶¦²¶¬·¼ o©¯∏¬§¬·¼ o ¤¨¶¬¯¼ §µ²³1 Ρεσυλτ ανδ Χον2
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[ Κεψ ωορδσ] µ¨©¬±¨ § ÷¬²±ª2ª∏¬¶∏¶·¤¬±¨ §µ¨¯¨ ¤¶¨ ³¬¯¯¶~ °²¯§¬±ª©²µ°∏¯¤~§¨¶¬ª± ²©¶∏¶·¤¬±¨ §µ¨¯¨ ¤¶¨
≈责任编辑 刘
#|wz#
第 vs卷第 ts期
ussx年 x月
中 国 中 药 杂 志
Χηινα ϑουρναλ οφ Χηινεσε Ματερια Μεδιχα
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