全 文 ：基于RBF神经网络的加味生化汤药效模拟研究
陈　超 ,沈志滨＊
(广东药学院中药学院 ,广东 广州　510006)
摘　要:目的　以加味生化汤的药效模拟为例 ,建立中药复方的 RBF 神经网络药效学预测模型。方法　基于正交
设计和 RBF 神经网络 ,提出了中药复方药效模型 , 以加味生化汤的实验数据对模型精度进行了验证和评价。结果
自检验和留一法检验的线性相关系数分别为 0.944 、0.846。结论　所建模型可以对复方不同组合进行药效模拟 ,
可为进一步实验验证提供参考 , 在寻找中药复方有效组分 , 并探讨以有效组分为处方进行中药复方二次开发模式
方面具有良好的应用前景。
关键词:加味生化汤;RBF神经网络;药效;模拟
中图分类号:R284.02　　　文献标识码:B　　　文章编号:0253-2670(2009)08-1239-03
　　中药复方是在中医药理论指导下 ,根据“君 、臣 、
佐 、使”的组方原则 ,由数种单味药配伍构成的统一
整体。作为一个复杂的系统 ,中药复方具有各种系
统普遍具有的非加合性的特征 ,使得在揭示其配伍
的科学内涵及作用机制上存在很多困难。中药拆方
研究 ,对于确定发挥作用的药效物质研究来说 ,是一
项关键的基础性研究工作。但是 ,由于拆方研究的
正交实验设计需要大量的 、反复的工作 ,限于实验条
件和人力物力 ,所研究的中药复方多为组分少的单
方 ,缺乏临床实践的代表性[ 1] 。计算机模拟可提供
有用的结果 ,可为进一步实验验证提供参考 。本课
题组对香丹注射液中抗心肌缺血有效成分进行神经
网络分析 ,取得较好的效果。因此本实验基于正交
设计和 RBF 神经网络 ,提出了中药复方药效模型 ,
对加味生化汤的实验药效进行了模拟预测和验证
评价。
1　方法
1.1　实验设计:由加味生化汤 6个组分 ABCDEF ,
按郑青山等[ 2] 提出的 L12(26)正交表设计(表 1)。
每组 5只雌性小鼠 ,按 25 mL/kg ig 7 d ,前3 d同时
sc己烯雌酚 1.8 mg/(kg ·d), 7 d 后取子宫烘干称
定质量 ,记录 100 g 体质量的子宫干质量(mg),以
对抗雌激素的子宫增重作用 ,数据为作用指数 ,数值
大表示作用强 。
1.2　RBF 神经网络:人工神经网络(artificial neu-
ral netw o rk , ANN)是人类在对大脑神经网络认识
理解的基础上人工构造的 、由多层神经元连接而成
表 1　L12(26)正交设计表
Table 1　Orthogonal design of L12(26)
组别 数值法 下标法 字母法　　 药效值
1 111111 A 1B1C1D 1E 1F1 ABCDEF 7 , 8 , 8 , 8 , 9
2 111222 A 1B1C1D 2E 2F2 ABC 7 , 7 , 7 , 8 , 8
3 112212 A 1B1C2D 2E 1F2 ABE 8 , 8 , 8 , 8 , 9
4 122121 A 1B2C2D 1E 2F1 ADF 7 , 7 , 7 , 7 , 8
5 122211 A 1B2C2D 2E 1F1 AEF 7 , 7 , 7 , 8 , 8
6 121122 A 1B2C1D 1E 2F2 ACD 6 , 6 , 6 , 7 , 7
7 211221 A 2B1C1D 2E 2F1 BCF 7 , 7 , 7 , 8 , 8
8 212121 A 2B1C2D 1E 2F1 BDF 6 , 7 , 7 , 8 , 8
9 212112 A 2B1C2D 1E 1F2 BDE 7 , 7 , 8 , 8 , 8
10 221112 A 2B2C1D 1E 1F2 CDE 6 , 6 , 7 , 7 , 7
11 221211 A 2B2C1D 2E 1F1 CEF 7 , 7 , 8 , 8 , 8
12 222222 A 2B2C2D 2E 2F2 — 6 , 6 , 7 , 7 , 7
的复杂网络 ,能够进行复杂的逻辑操作和模拟复杂
的非线性系统 ,实现函数的非线性映射 ,在语音识
别 、模式分类 、自动控制等领域取得了广泛的应用 ,
近年来 ANN 亦被成功地推广应用到中药研究
领域[ 3 ～ 5] 。
　　ANN主要分为 3种类型 ,即反馈网络模型 、前
向网络模型和自组织网络模型 ,其中径向基函数
(radial basis function , RBF)网络是以函数逼近理
论为基础而构造的一类前向网络 ,在函数逼近能力 、
分类能力和学习速度等方面均有出色表现[ 6] 。RBF
神经网络(RBFNN)由 3层组成 ,输入层传递输入向
量到隐含层 ,径向基函数构成隐含层节点 ,将低维的
输入向量变换到高维空间 ,使得在低维空间内的线
·1239·中草药　Chinese Traditional and Herbal Drugs　第 40 卷第 8 期 2009年 8月
＊ 收稿日期:2008-12-05　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　基金项目:国家科技支撑计划资助项目(2006BAI08B03-06);广东省科技计划资助项目(2008B030301035);广东省自然科学基金资助项目(8451022401001607);广东药学院科研启动项目(2007ZYX05)作者简介:陈　超(1981—),男 ,江苏涟水人 ,博士 ,讲师 ,主要从事化学生物信息学和药物信息学研究。 T el:(020)39352181＊通讯作者　沈志滨　E-mail:s zb8113@yah oo.com.cn
性不可分问题在高维空间内线性可分 ,输出层节点
是简单的线性函数。高斯函数是最常用的径向
基函数:
　　R i(x)=exp - x-ci 22σ2i , i=1 , 2 , …m
x 是n 维输入向量;ci 是第 i 个基函数的中心 ,
与 x 具有相同维数的向量;σi 是第 i 个感知的变量 ,
它决定了该基函数中心点的宽度;m 是感知单元的
个数。
输入层实现 x※R i(x)的非线性映射 ,输出层实
现 R i(x)※y k 的线性映射 ,即:
　　y k =∑m
i=1wik R i(x), k=1 , 2 , …r
其中 , r是输出节点数 , w ik是权重值。
2　结果与讨论
2.1　RBFNN模型:表 1中各配伍组以其数值法编
码 ,如第 1组即编码为“111111” ,作为 RBFNN的输
入向量 ,而该组的平均药效作为 RBFNN 的预期输
出 。需要指出的是 ,平均药效在输入前应进行归一
化处理:x(i)=(x0(i)-M in(x0))/(Max(x0)-
Min(x0)), x 0(i)表示第 i组的原有平均药效 ,M in/
Max 分别表示取最小/最大值 。实验使用 MAT-
LAB软件(R2007a 版)附带的神经网络工具箱进行
RBFNN计算 ,其中网络设计函数 new rb 有 2个主
要参数需要优化确定 ,即平方和误差 eg和展开常量
sc ,其他参数采用默认值 ,即隐含层数为 1 ,输入层 、
隐含层和输出层的节点数分别为 6 、6 、1 。
　　为了将预测药效与实验值进行比较 ,本实验采
用预测误差均方根(RMSEP)作为评价指标 ,其定
义为 RMSEP = ∑(xPredicted -xObserved)2/ N , 式中
xPredicted和 x Observed分别表示预测药效和实验值 ,而 N
表示训练集样本数 。
　　一般来说 ,评价预测模型的优劣可以进行自检
验 、他检验或留一法检验[ 7] 。自检验是将训练集直
接代入 RBFNN模型进行验算 ,所以精度一般偏高 ,
在一定程度上可说明输入向量具有可分性 。他检验
则是对与训练集完全独立的样本集进行验算 ,故精
度偏低 ,但却是一种较为严格的评价方法 ,反映了输
入向量和预测方法的泛化性 ,能够客观估计输入向
量的聚类特性 。三者中 ,以留一法检验最为严格和
客观 ,它是从数据集中依次将每个样本单独取出 ,用
剩下的样本集进行训练 ,对取出的单个样本进行测
试;重复这样的过程 ,直至数据集中每个样本都被单
独测试过。
　　本实验采用网格法搜索参数区间(2-10 , 2-9 , … ,
210),确定 eg=2-3 、sc=24 为最优参数 ,此时留一法
检验的 RMSEP 为最小 ,仅为 0.1565。该参数组合
下 ,模型的自检验和留一法检验的结果见图 1。可
以看到 ,模型的预测值与实验值均吻合较好 ,线性相
关系数分别为 0.944 、0.846 。
图 1　RBFNN模型的自检验(A)和留一法(B)检验结果
Fig.1　Detection of RBFNN model by self-consistency
test(A)and jackknife test(B)
2.2　复方药效模拟:利用所建立的 RBFNN 模型 ,
可以模拟本复方不同组合的药效。表 2列出的是留
一法检验所建模型的预测药效 ,因留一法检验需运
算 N 次(训练集样本数),故表2中预测值实为 N 组
预测值的平均结果 ,其中最大药效组合为 ABEF ,最
小药效组合为 CD ,药效区间为 6.269 ～ 8.327。与
实验值相比 , 12 个配伍组的平均绝对误差仅为
0.119 ,小于 SVM(support vecto r machine ,支持向
量机)模型的预测误差;尽管文献报道[ 2]的预测误差
更小 ,但这是因为它的样本数少 ,而且仅是自检验的
结果 ,本质上与留一法结果没有可比性 。综上 ,本实
验所建模型具有良好的准确性 ,可为进一步实验验
证提供参考。
　　各组分对复方药效的贡献可以定义为配伍组中
该组分 1水平的平均药效和 2 水平的平均药效之
差 ,即 M i =x 1i -x2i , i=A ,B , … ,F 。将 RBFNN 的
预测药效代入 ,即可求出各组分的药效贡献值分别
是:0.205 、 0.648 、 - 0.148 、 -0.181 、 0.584 和
0.292 ,故各组分的重要程度排序为 B 、E 、F 、A 、C 、
D ,其中 B 、E 、F 、A 为正性作用组分 ,而 C 、D为负性
作用组分 。
3　结论
　　对中药复方有效部位中主要药效物质基础或者
有效药效物质群的研究 ,是中药复方化学研究的重
点。本实验基于正交设计和 RBF 神经网络 ,提出了
中药复方药效的预测模型 ,继而可选择性地对预测
药效较好的组合或部位进行药效学实验 ,快速 、准确
确定中药复方的有效部位 ,并分析其质和量的变化
与药效的关系 ,建立复方量效模型 。
·1240· 中草药　Chinese Traditional and Herbal Drugs　第 40 卷第 8 期 2009年 8月
表 2　不同组合的药效预测
Table 2　Prediction of responses in different components combination
配伍组 实验值 文献值
[2]
预测值 误差
SVMa)
预测值 误差
RBFNN
预测值 误差 配伍组 实验值
文献值[ 2]
预测值 误差
SVM a)
预测值 误差
RBFNN
预测值 误差
ABCDEF 8.000 8.000 0 7.816 -0.184 7.997 -0.003 BC / 7.133 / 7.252 / 7.099 /
ABC 7.400 7.400 0 7.442 　0.042 7.304 -0.096 BCD / 6.867 / 6.970 / 6.917 /
ABE 8.200 n.a.b) / 7.990 -0.210 8.037 -0.163 BCDE / 7.400 / 7.363 / 7.501 /
ADF 7.200 6.933 -0.267 7.013 -0.187 6.914 -0.286 BCDEF / 7.733 / 7.643 / 7.792 /
AEF 7.400 n.a.b) / 7.598 　0.198 7.679 　0.279 CDEF / 7.067 / 7.124 / 7.146 /
ACD 6.400 n.a.b) / 6.594 　0.194 6.472 　0.072 DE / 6.867 / 6.918 / 7.001 /
BCF 7.400 n.a.b) / 7.523 　0.123 7.391 -0.009 DEF / 7.200 / 7.196 / 7.293 /
BDF 7.200 7.333 　0.133 7.360 　0.160 7.357 　0.157 EF / 7.467 / 7.439 / 7.473 /
BDE 7.600 n.a.b) / 7.493 -0.107 7.649 　0.049 A BD / 7.267 / 7.322 / 7.270 /
CDE 6.600 6.733 　0.133 6.801 　0.201 6.563 -0.037 A BDE / 7.800 / 7.716 / 7.855 /
CEF 7.600 n.a.b) / 7.398 -0.202 7.326 -0.274 A BDEF / 8.133 / 7.924 / 8.145 /
— 6.600 n.a.b) / 6.795 　0.195 6.598 -0.002 A CE / 7.267 / 7.269 / 7.240 /
ABEF / 8.400 / 8.165 / 8.327 / A CEF / 7.600 / 7.533 / 7.531 /
CD / 6.200 / 6.424 / 6.269 / BCE / 7.667 / 7.667 / 7.682 /
AB / 7.533 / 7.574 / 7.452 / BCEF / 8.000 / 7.919 / 7.973 /
ABCD / 7.133 / 7.164 / 7.121 / CDF / 6.533 / 6.766 / 6.563 /
ABCDE / 7.667 / 7.562 / 7.706 / 平均绝对误差c) 0.107 0.167 0.119
　　a)主要参数:LibSVM 2.81工具包, RBF 核函数 ,γ=2-4 , C=23 ,留一法检验;b)未报道;c)平均绝对误差=∑ 误差 /N ,其中 N 为 5或 12
　　a)main parameters:LibSVM 2.81 pack age , RBF kernel , γ=2-4 , C=23 , jackk ni fe test;　b)not available;　c)mean ab solute error=
∑ error / N , w here N equals to 5 or 12
参考文献:
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五福化毒丸的质量标准研究
郑　瑾 ,张丽娟＊ ,宋新波 ,杨振容 ,刘黄刚
(天津中医药大学 ,天津　300193)
摘　要:目的　建立中成药五福化毒丸的质量标准。方法　采用显微和薄层鉴别法进行定性鉴别 , 采用高效液相
色谱法进行测定。结果　显微法鉴别出成药中 11 味药;采用薄层色谱法定性鉴别了方中的黄连和赤芍 , 色谱斑点
清晰 ,分离度良好 ,阴性无干扰;以 H PLC 法测定该丸剂中甘草酸和连翘苷 ,方法精密度 、稳定性 、重复性良好 , 回收
率分别为 95.75 和 98.49%, RSD分别为 0.55%和 1.12%(n=6)。结论　本实验所确定的质量分析方法稳定可
靠 , 可以用于五福化毒丸的质量标准研究。
关键词:五福化毒丸;显微鉴别;薄层色谱;高效液相色谱;甘草酸;连翘苷
中图分类号:R286.02　　　文献标识码:B　　　文章编号:0253-2670(2009)08-1241-05
　　五福化毒丸是《中国药典》2005 年版一部收载
的传统中药成方制剂 ,全方由水牛角浓缩粉 、连翘 、
青黛 、黄连 、牛蒡子(炒)、玄参 、地黄 、桔梗 、芒硝 、赤
芍 、甘草 11味中药组成的传统蜜丸 。其具有清热解
·1241·中草药　Chinese Traditional and Herbal Drugs　第 40 卷第 8 期 2009年 8月
＊ 收稿日期:2008-10-27　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　作者简介:郑　瑾(1983—),女 ,天津人 ,在读硕士 ,主要从事中药提取纯化工艺和质量控制的研究。
Tel:(022)23111486　E-m ail:nicolezhengjin@163.com＊通讯作者　张丽娟