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骨碎补黄酮类化合物的研究进展与开发前景
高 　颖 ,房德敏 3
(天津市天津医院 ,天津 　300211)
摘　要 :骨碎补黄酮类化合物是骨碎补中含有的一类生物活性较强的成分 ,具有促进骨折愈合、防治骨质疏松、抗
氧化、抗炎、调血脂、抗过敏、抗病毒等多种药理活性 ,有很高的利用价值。综述了骨碎补中黄酮类化合物的化学成
分、药理作用及应用现状等方面的研究进展 ,为骨碎补黄酮类成分的进一步开发利用提供参考。
关键词 :骨碎补 ;槲蕨 ;黄酮类化合物
中图分类号 :R282171 　　　文献标识码 :A 　　　文章编号 :025322670 (2009) 0220323204
Advances in studies on and developing prospect in flavonoids of Rhizoma D ryna riae
GAO Ying , FAN G De2min
( Tianjin Hospital , Tianjin 300211 , China)
Key words : R hiz om a D ry nari ae ; D ry nari a f ort unei ( Kunze) J1 Smit h ; flavonoids
　　骨碎补为水龙骨科 ( Polypodiaceae) 植物槲蕨 D ry nari a
f ortunei ( Kunze) J1 Smith 的干燥根茎 ,是著名的骨伤科常
用中药。传统中医认为其性温 ,味苦 ,归肾、肝经 ,具有补肾
强骨、续伤止痛的功效。现已被制成多种制剂 ,临床用于肾
虚腰痛、耳鸣耳聋、牙齿松动、跌扑闪挫、筋骨折伤 ,外治斑
秃、白癜风。据现代研究 ,骨碎补主要含有二氢黄酮、黄烷2
32醇及其衍生物 [1 ] 、二聚物和三聚物类、三萜 [2 ] 、酚酸、原儿
茶酸等多种化学成分 ,其中黄酮类化合物是其主要活性成
分 ,有促进骨折愈合、防治骨质疏松、抗氧化、调血脂、抗炎、
镇痛等生物活性。本文就已报道的骨碎补黄酮类化学成分、
药理作用、应用现状及开发前景进行综述 ,为骨碎补及黄酮
类成分的开发利用提供参考。
1 　骨碎补黄酮类化学成分研究
骨碎补中的黄酮类化合物主要以二氢黄酮和黄烷232醇
(又称儿茶素类) 及其衍生物为主 ,前者以柚皮苷 ( naringin)
和新北美圣草苷 (neoeriocit rin) 为代表 ,柚皮苷 (柚皮素272O2
新橙皮糖苷)水解得柚皮素 (4 ,5 ,72三羟基黄烷酮) 、D2葡萄
糖和 L2鼠李糖 ,后者主要以 ( - )2表阿夫儿茶精 [ ( - )2epiaf2
zelechin ]为基本单元 ,其结构仅在 C24′位比表儿茶精少一个
羟基。Chang 等 [1 ]从骨碎补的甲醇提取物中分得 4 种新的
黄烷232醇类和 2 种原花葵素类 (化合物 Ⅰ～ Ⅵ) 。Wang
等 [3 ]从骨碎补的乙醇部位中分离出 2 个新化合物 (化合物
Ⅸ、Ⅹ) ,并首次从骨碎补属中分得 8 个化合物 (化合物 Ⅺ～
ⅩⅧ) 。Li 等 [4 ]首次从骨碎补中分得化合物 ⅩⅩ。已分离鉴
定的骨碎补黄酮类化合物见表 1。
表 1 　已分离鉴定的骨碎补黄酮类化合物
Table 1 　Known flavonoids in Rhizoma Dryna riae
编号 名 　称 参考文献
Ⅰ ( - )2表阿夫儿茶精232O2β2D2吡喃阿洛糖苷 (石莲姜素) 1
Ⅱ 表阿夫儿茶精232O2(6″2O2乙酰基)2β2D2吡喃阿洛糖苷 1
Ⅲ 4β2羧甲基2表阿夫儿茶精甲酯 1
Ⅳ 4β2羧甲基2表阿夫儿茶精钠 1
Ⅴ 表阿夫儿茶精2(4β→8)24β2羧甲基表阿夫儿茶精甲酯 1
Ⅵ 表阿夫儿茶精2(4β→8 ,2β→O →7)2表阿夫儿茶精2(4β→8)2
表阿夫儿茶精
1
Ⅶ 柚皮苷 1
Ⅷ ( - )2表阿夫儿茶精 1
Ⅸ 山柰酚 32O2β2D2吡喃葡萄糖苷272O2α2L2阿拉伯呋喃糖苷 3
Ⅹ ( R) ,25 ,7 ,3′,5′2四羟基2二氢黄酮 72O2新橙皮糖苷 3
Ⅺ (2 S)2柚皮素272O2β2D2葡萄糖苷 3
ⅩⅡ (2 S)25 ,7 ,3′,5′2四羟基2黄烷酮272O2β2D2吡喃葡萄糖苷 3
ⅩⅢ 山柰酚 32O2α2L2鼠李糖苷272O2β2D2葡萄糖苷 3
ⅩⅣ 木犀草素272O2β2D2新橙皮糖苷 3
ⅩⅤ 5 ,72二羟基色原酮272β2D2吡喃葡萄糖苷 3
ⅩⅥ 麦芽酚葡萄糖苷 3
ⅩⅦ 4 H 212苯并吡喃242酮 , 72{[ 22O2( 62去氧2α2L2吡喃甘露糖
基)2β2D2吡喃葡萄糖基 ]氧基}252羟基 3
ⅩⅧ ( - )2表儿茶精 3
ⅩⅨ (2 R)2柚皮苷 3
ⅩⅩ 新北美圣草苷 4
·323·中草药 　Chinese Traditional and Herbal Drugs 　第 40 卷第 2 期 2009 年 2 月
3 收稿日期 :2008208212
作者简介 :高　颖 (1981 —) ,女 ,天津市人 ,药师 ,成都中医药大学 2004 级生药学硕士研究生 ,现从事中药品质评价及医院制剂的研究
开发。　Tel :13820410188 　E2mail :gaoying2angelica @hot mail . com
2 　骨碎补黄酮类化学成分的药理研究
211 　促进骨折愈合 :骨折愈合是由一系列细胞分子事件共
同发动和相继参与的复杂而高度有序的生物学修复过程。
目前认为 ,诱导刺激物、间充质细胞及有利于骨痂生长的局
部血供等是加速骨折愈合的必要条件 [5 ] 。骨碎补黄酮类化
合物加速骨折愈合的研究主要集中在潜在的促细胞分化、对
成骨细胞增殖的影响、调控细胞因子促进骨折愈合作用及改
善骨折部位的血液供应等方面。
21111 　对成骨细胞增殖的影响 : Chang 等 [1 ] 所分离的黄烷2
32醇类成分可促进成骨样细胞 ROS17/ 218 的增殖 ,其中化
合物 Ⅳ～ Ⅶ的促 ROS 17/ 218 增殖作用甚至超过了雌二醇
和染料木素 ,推测骨碎补中存在雌激素样作用的化合物 (原
花葵素二聚物和三聚物) 。化合物 Ⅸ～ ⅩⅩ可提高去卵巢大
鼠的骨密度 ,促进 UMR106 成骨样细胞的增殖 ,其中山柰酚
32O2β2D2吡喃葡萄糖苷272O2α2L2阿拉伯呋喃糖苷活性最强。
有两个糖配基的 ( R)25 ,7 ,3′,5′2四羟基2二氢黄酮 72O2新橙
皮糖苷和 (2 R)2柚皮苷的活性较具一个糖配基的 (2 S)2柚皮
素272O2β2D2葡萄糖苷和 (2 S)25 ,7 ,3′,5′2四羟基2黄烷酮 72O2
β2D2吡喃葡萄糖苷活性强 [3 ] 。骨碎补、淫羊藿、菟丝子总黄
酮和柚皮苷、槲皮素、陈皮苷对成骨细胞的作用 ,以骨碎补总
黄酮作用最为广泛和强烈。由柚皮苷制备成的磷脂复合物
可促进成骨细胞增殖和分化 ,稍强于柚皮苷 ,与已烯雌酚相
当 [6 ] 。柚皮苷在高浓度时可抑制成骨细胞增殖 ,而低浓度时
促进成骨细胞增殖 ,说明其能促进成骨细胞增殖 ,但是同样
有一定的细胞毒作用。
21112 　对骨髓基质细胞的调节 :骨组织工程是骨科临床应
用研究最活跃的领域之一。骨髓基质细胞 ( bone marrow
stromal cells , BMSCs)是人体内的间充质细胞 ,是最理想的
骨组织工程的种子细胞 ,在特定体外培养条件下可向成骨细
胞分化 ,回植到体内 ,用于修复人体的缺损组织。已证实有
部分中药及复方可以促进 BMSCs 增殖 ,诱导其向一定方向
分化。骨碎补中的柚皮苷等黄酮类物质在干细胞水平上调
节人骨髓间充质干细胞 ( human mesenchymal stem cells ,
hMSCs)已有报道 ,为“骨髓成骨”提供了细胞学基础。较低
浓度的柚皮苷 (50μg/ L) 和骨碎补醇提物 (50μg/ L) 可提高
hMSCs 的碱性磷酸酶 (alkaline phosopatase , AL P) 活性 ,具
成骨细胞诱导的作用 ,可促进 hMSCs 早、中期增殖和向成骨
分化 ,较水提取物 (1 mg/ L) 活性强。柚皮苷可提高 hMSCs
体外钙化点面积百分比 ,对细胞有良好的保护作用 ,能够促
进细胞生长 ,使细胞生长良好 ,增殖速度快 ,细胞传代时间为
2～3 d[7 ,8 ] 。以上研究表明 ,骨碎补促进骨折愈合的机制与
其促进骨髓基质细胞增殖有关 ,推测骨碎补醇提物和柚皮苷
可能是其发挥这一作用的药效物质基础。
21113 　对骨诱导生长因子的调控作用 :骨形态发生蛋白
(bone morphogenetic proteins , BMP) 可使未分化的间充质细
胞定向分化为骨细胞并形成骨组织 ,从而促进骨折的愈合。
BMP22 在成骨细胞分化过程中起着非常关键的作用。柚皮苷
是β2羟基2β2甲基戊二酸单酰辅酶 A ( H GM2CoA)还原酶抑制
剂 ,胶原质中加入柚皮苷可以促进成骨细胞 BMP22 基因的表
达 ,产生大量 BMP22 ,从而促进周围新骨生成 ,增强骨强度 ,这
种作用与其抑制 H GM2CoA 还原酶活性有关[9 ] 。
21114 　活血化瘀作用 :骨碎补总黄酮可降低动物的血液黏
度 ,抑制红细胞的聚集指数 ,并可减少血小板的聚集性 ,具有
改善血液流变性的作用 ;还具有一定的改善微循环障碍的功
能 ,能延长由肾上腺素引起的血管反应的潜伏期 ,对抗肾上
腺素引起的血管闭合作用而使血管扩张 ,血流加快 ,血细胞
团聚减轻 [10 ] 。
21115 　提高骨折愈合中 AL P 活性、促进基质胶原合成 :
AL P 是主要分布于细胞膜的钙结合转运蛋白 ,是成骨细胞
早中期分化的标志性蛋白 ,而且作为一种生物矿化的标志
酶 ,其活性不仅反映细胞的生长状况 ,而且是反映细胞矿化
成骨能力的标志。骨碎补通过对 MC3 T32E1 成骨细胞的
BMP22、AL P 和胶原酶进行调节 ,促进成骨细胞增殖、分化
和钙化。骨碎补总黄酮可提高 UMR2106 细胞内 AL P 的活
性 ,并且在不同时间 (24、48、72 h) 有相应变化 ,有一定的量
效和时效关系 ,以 48 h 最为理想 [11 ] 。骨碎补总黄酮和二磷
酸盐联合用药有协同作用 ,可促进成骨细胞的生长 ,提高成
骨细胞血清 AL P 和胶原酶 Ⅰ的基因表达 ,强度明显高于两
味药单独使用 [12 ] 。
212 　对骨质疏松的作用 :整体动物研究发现 ,骨碎补总黄酮
对去卵巢骨质疏松 [13 ]和维甲酸骨质疏松 [10 ,14 ]动物均具显著
的预防和治疗作用 ,可增加动物股骨和腰椎骨密度 ,升高血
钙水平 ,促进骨对钙的吸收 ,有利于骨矿盐形成 ,并可明显抑
制致痛因子诱发的神经性疼痛。应用 cDNA Array 技术研
究发现 ,骨碎补总黄酮对去卵巢大鼠模型基因表达水平有一
定影响 ,可使基因过度表达恢复正常 [15 ] 。骨碎补总黄酮可
使胫骨骨小梁体积百分比明显增高 ,胫骨骨小梁吸收表面百
分比以及胫骨骨小梁形成表面百分比、活性生成表面百分
比、骨小梁矿化率、骨小梁骨生成率、类骨质平均宽度、骨皮
质矿化明显降低。骨碎补总黄酮可抑制血清肿瘤坏死因子2
α( TN F2α)和白细胞介素26 ( IL26) 水平 ,促进白细胞介素24
( IL24)分泌 ,从而抑制破骨细胞的形成 [13 ,16 ] 。以上研究从骨
密度、骨组织形态计量学和血清 IL26、IL24、TN F2α水平等方
面揭示骨碎补总黄酮抗骨质疏松的作用机制 ,为传统医学
“肾主骨”理论提供了物质基础。
213 　抗氧化活性 :骨碎补类黄酮提取物 (flavonoid f raction
of R hiz oma D ry nariae , RDFF)是经过一系列提取工艺得到
的一组含有二苯基吡喃结构化合物的提取液 ,不仅具有抗氧
化活性 ,而且能直接清除自由基。越来越多的研究表明 ,氧
化应激造成的损害是实验及人类肾小球肾炎的重要发病机
制。研究显示 ,RDFF 不仅对庆大霉素、氯化汞 [17 ,18 ] 及 5/ 6
肾切除所致的肾衰竭有保护作用 ,而且能明显促进 5/ 6 肾切
除大鼠小管细胞的再生 ,延长大鼠的生存率 [17 ] 。RDFF 亦
可清除肾组织 ROS ,抑制单克隆抗体 OX27 诱导的大鼠系膜
增殖性肾小球肾炎系膜细胞的增殖及基质的增加 [19 ] 。
柚皮苷的抗氧化活性来源于其 B 环 4′2O H 强烈的供氢
·423· 中草药 　Chinese Traditional and Herbal Drugs 　第 40 卷第 2 期 2009 年 2 月
能力以及其分子中 42羰基和 52羟基结构对金属离子的络合
能力 ,通过增强血浆和肝脏中的代谢酶 ,如谷胱甘肽过氧化
物酶 ( GSH2Px) 、超氧化物歧化酶 ( SOD) 和过氧化氢酶
(CA T)的活性 ,保护体内器官、组织避免因氧化反应引起的
损伤或病变 ,也降低铁离子对细胞的氧化作用。柚皮苷与铁
盐或锌盐形成金属配合物可抑制亚油酸的过氧化反应 ,且前
者的抗氧化活性高于抗坏血酸 [20 ] 。研究显示 ,柚皮苷对 Fe2
N TA 引起的急性肾损伤 [21 ] 、甘油引起的横纹肌溶解造成的
急性肾衰竭 [22 ] 、顺铂对肾的毒性以及缺血复灌引起的肾损
伤 [23 ]均表现出明显的防护作用。柚皮苷还可阻断邻苯三酚
自氧化的自由基链反应 [24 ] 。
214 　抗炎活性 :骨碎补总黄酮具有良好的抗炎作用 ,能抑制
毛细血管渗透性的增高 ,并能抑制组织胺、52羟色胺引起的
炎症水肿 [25 ] 。柚皮苷可降低由于 L PS 刺激的白细胞介素28
( IL28)分泌增加 ,对干扰素2γ( IFN2γ) 诱导 H T229 细胞表达
TL R4 无显著影响 [26 ] 。柚皮苷和柚皮素能显著改善内毒素
引起的大鼠眼色素层炎症 ,这种作用可能是通过抑制前列腺
素 E2 和 NO 的产生来实现的 [27 ] 。
研究表明 ,关节软骨细胞增殖与凋亡失去平衡 ,即软骨
细胞的过度凋亡是骨关节炎的主要发病机制之一。白细胞
介素21 ( IL21)和 TN F2α是骨关节炎病理过程中促进软骨基
质降解和关节软骨破坏的两种最重要的细胞因子。另外 ,自
由基的代谢异常也是比较关键的一个原因。骨碎补总黄酮
具有较强的抗膝关节骨性关节炎的作用 [28 ] 。一定浓度的柚
皮苷 (1215～2510μg/ mL ) 可明显促进关节软骨细胞的增
殖 ,提高 SOD 活性 ,降低 NOS 活性 ,减少 TNF2α对软骨细
胞的损伤 [29 ] 。
215 　调血脂活性 :柚皮苷对动物脂质代谢有一定改善作用 ,
通过下调 PPARγ2 和 C/ EBPα 相关基因的表达抑制 3 T32L1
前脂肪细胞的增殖和分化。柚皮苷质量浓度达到 50μg/ mL
时 ,抑制脂肪细胞内脂质的积聚更加明显 [30 ] 。柚皮苷可通
过下调酰基辅酶 A2胆固醇酰基转移酶 (ACA T) 和促进高脂
饮食中脂肪的排泄来降低血浆和组织中的胆固醇和甘油三
酯水平 ,达到降脂的作用 [31 ] 。Kim 等 [32 ]发现柚皮苷能够降
低血浆中总胆固醇水平 ,加强其代谢 ,降低 HM G2CoA 还原
酶活性 ,但 ACA T 不受影响。
216 　对耳毒性作用的影响 :氨基糖苷类抗生素具有耳毒性 ,
其耳毒性的靶细胞主要是耳蜗和前庭毛细胞 ,可引起不可逆
的听力丧失和前庭功能障碍 ,因此使其临床应用受到一定限
制。骨碎补总黄酮对庆大霉素所致耳毒性具保护和改善作
用 ,可以促进损伤的内耳毛细胞的修复 ,而不改变庆大霉素
的抗菌活性及药动学参数 ,推测其可能对其他耳毒性因子也
具影响 [33 ] 。
217 　对牙齿生长的作用 :人牙周膜细胞 (human periodontal
ligament cells , HPDLCs)作为牙周组织中的主要功能细胞 ,
具有多向分化潜能 ,在创伤修复和组织再生中发挥着重要作
用。细胞生物学研究显示 ,骨碎补中的柚皮苷可促进 HP2
DLCs 增殖和 AL P 的活性 ; HPDLCs 超微结构显示 ,细胞胞
浆内线粒体、粗面内质网和核糖体明显增多 ,说明细胞生长、
合成蛋白质功能旺盛 [34 ] 。
218 　抗病毒活性 :柚皮苷对滤过性病毒 (丙型肝炎病毒、艾
滋病病毒) 引起的传染疾病有较好效果。柚皮苷 (200 mg/
L)对水疱性口炎病毒有很强的抑制作用。柚皮素对巨细胞
病毒 ( HCMV)没有抑制活性 ,这可能与其芳环不是共价结
合在同一平面有关 [35 ] ,其抑制 HIV21 逆转录酶活性微弱 ,但
是通过连接成双黄酮活性大大增加 [36 ] 。由柚皮素 (黄烷酮)
和木犀草素 (黄酮)通过 Ⅰ232Ⅱ28 连接而成的桑藤黄双黄酮
(morelloflavone)具有中等的抗 HIV21 逆转录酶的活性 ;由
两个柚皮素或者柚皮素与北美圣草素连接的双黄酮也有中
等此活性 ,但是通过两个柚皮素 Ⅰ262Ⅱ28 连接的双黄酮就
完全没有活性 [37 ] 。
219 　抗过敏作用 :柚皮苷在剂量为 20 mg/ kg 时 ,对即时相、
超迟发相的耳缘浮肿产生有效地抑制 ,抑制率分别为
2812 %和 2611 % ;剂量为 100 mg/ kg ,对浮肿各相都产生有
效抑制 ,抑制率分别为 3117 %、2511 %和 2919 %。柚皮苷表
现出较好的抑制 3 相皮肤炎的作用 [38 ] 。
2110 　安全性评价 :急性毒性 [39 ]和长期毒性 [40 ] 试验结果均
显示 ,骨碎补对骨作用 (包括骨愈合)的同时 ,不良反应很小 ,
用于临床是安全的。CCK28 检测结果表明 ,柚皮苷和骨碎
补醉提物 (50μg/ L)及水提物 (110 mg/ L)对细胞无毒性 [7 ] 。
3 　应用现状及开发前景
311 　临床应用 :骨碎补总黄酮对骨折、纤维肌痛综合征 [41 ] 、
人工关节松动 [16 ] 、骨关节炎、骨关节结核、甲亢、肾炎 (如链
球菌感染后肾炎、狼疮肾炎、糖尿病肾病及 IgA 肾病) 、氨基
糖苷类抗生素耳毒性、牙周病具有较好的治疗效果。
312 　天然的植物雌激素源 :骨碎补黄酮类化合物为天然的
植物雌激素 ,可作为传统雌激素的替代药物用于防治绝经后
骨质疏松、卵巢功能低下导致的骨质疏松、老年骨质疏松、原
发性骨质疏松等各种类型的骨质疏松症。以骨碎补总黄酮
为有效部位已开发成了多种新药并申请了多项专利 ,如强骨
胶囊。骨碎补和熟地黄根或侧耳属植物杏鲍菇和五加皮提
取物的混合物用于防治骨质疏松效果显著。
313 　柚皮苷的开发前景 :柚皮苷为骨碎补中重要的二氢黄
酮类化合物 ,具有成骨细胞诱导、抗过敏、抗病毒、抗氧化等
多种药理活性 ,可将其开发成具有抑制破骨细胞增殖和刺激
成骨细胞增殖的药物 ,将会是治疗异常骨吸收疾病很好的药
物。柚皮苷也可以作为天然甜味剂应用于食品和保健品的
生产中 ,通过化学方法对柚皮苷进行结构修饰和改造 ,可转
化为柚皮苷二氢查耳酮 (naringin dihydrochalcone) 和新橙皮
素二氢查耳酮 ( neohesperidin dihydrochalcone) 这两种新型
甜味剂 ,是糖尿病人的理想矫味剂。另外 ,柚皮苷或柚皮苷
金属配合物可作为一种新型抗氧化剂应用于油脂中 ,也可作
为一种功能性食品基料 ,用于特殊功能性食品的生产 ,可使
人体在摄入抗氧化剂的同时 ,也得到铁等微量元素的补充。
4 　结语
骨碎补含有的丰富黄酮类化合物具有广泛的药理活性 ,
·523·中草药 　Chinese Traditional and Herbal Drugs 　第 40 卷第 2 期 2009 年 2 月
如抗骨质疏松、成骨细胞诱导、提高骨密度、改善微循环、镇
痛、调血脂、抗炎、抗氧化等。从目前的研究报道看 ,还有待
在以下几方面进行深入研究 : (1) 在防治骨质疏松和促进骨
折愈合的发病机制方面 ,多停留在动物实验的验证和其对成
骨细胞和破骨细胞分化和功能影响的机制的探讨 ,而在分子
和基因水平上探讨其活性成分的作用机制还较少。(2) 关于
其防治氨基糖苷类的耳毒性的量效、时效关系和有效成分的
作用机制有待进一步研究。(3)柚皮苷是天然来源的黄酮苷
类 ,不良反应小 ,可以长期用药 ,具有广阔的开发前景。槲蕨
及其同属的多种植物是柚皮苷丰富的植物来源 ,应加强对天
然植物资源综合开发利用的研究。(4)对骨碎补的不同药用
部位 (如地上部分)分别进行成分及药效研究 ,可能会发现其
新的药理作用 ,更充分的指导临床应用。
骨碎补黄酮类成分具有较高的开发利用价值 ,通过从中
寻找具有生物活性的化合物 ,将其直接开发成新药 ;或以有
效成分为先导化合物 ,设计合成更有效的新药 ,进一步扩展
这一药用植物的应用范围 ,将研究推向一个新的台阶 ,以期
更好地发挥其治疗作用。
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·623· 中草药 　Chinese Traditional and Herbal Drugs 　第 40 卷第 2 期 2009 年 2 月