全 文 ：中草药 ChineseTraditionalandHerbalDrugs第38卷第6期2007年6月·801·
·专论·
方剂代谢物组学新假说
唐文富1，陈光远1，黄熙h2
(1．四川I大学华西医院中西医结合科，四川成都610041；2．四川大学华西医院中药药理研究室，四川成都610041)
摘要：药效物质基础是方剂研究的核心之一。要弄清方剂多成分、多靶点作用，首先要弄清是什么成分、什么途
径、什么靶点。以大承气汤为代表的攻下方剂临床疗效确切，但药效物质基础不清，体内作用靶点不明。从方剂体内
成分及疗效出发，采用高效液相色谱一质谱一质谱联用法研究大承气汤在急性胰腺炎模型的方剂药效成分及药动学；
再将方剂吸收进入体内的成分作为药物进行方剂来源成分的药效学研究，联用代谢物组学方法从代谢物变化出发
探索方剂作用多靶点的生化一药效物质基础，阐明方剂作用途径和药效学。以探索大承气汤治疗具有“阳明腑实证”
的急性胰腺炎的药效物质基础和作用的确切靶点；从中医学整体观出发，创新性运用代谢物组学的整体分析方法
研究“阳明腑实证”的证本质，从而建立方剂代谢物组学新假说。
关键词：方剂代谢物组学；多靶点；大承气汤；急性胰腺炎
中图分类号：R285 文献标识码：A 文章编号：0253—2670(2007)06—0801—03
Anewhypothesisonformulametabonomics
TANGWen—ful，CHENGuang—yuanl，HUANGXil’2
(1．DepartmentofIntegratedTraditionalChineseandWesternMedicine，WestChinaHospital，SichuanUniversity，
Chengdu610041，China；2．LaboratoryofEthnopharmacology，WestChinaHospital，
SichuanUniversity，Chengdu610041．China)
Keywords：formulametabonomics；multipletarge s；DachengqiTang；acutepancreatitis
方剂药效学是方剂研究的核心之一，但其作用
的确切成分不清、途径不明、靶点不定。提取和筛选
临床确有疗效的中药方剂的药效物质成分，研究其
药动学；用代谢物组学的方法寻找方剂有效成分在
体内的作用靶点，以阐明中药方剂的药效物质基础
及其作用途径；结合中医学整体观，用整体分析方法
研究方剂作用靶点，并提出方剂代谢物组学的新假
说，以促进方剂药效物质基础和作用途径的研究。‘
1 方剂药效学研究方法的认识
根据中医整体观念和辨证论治过程而得出对
“证”的方药，经过口服或者灌肠等途径给药后作用
于机体而产生对“证”的整体效应，表现为各种中医
症候的变化。目前的方剂药效学重视对某一器官、组
织、细胞或者分子信号途径的作用，忽视中医症候变
化和整体反应，与中医整体观背道而驰。因此在借鉴
现代医学方法的同时，更应该紧密结合中医理论，尤
其是中医整体观念口]，才是真正中医理论指导下的
方剂药效学研究。
2 目前方剂药效学研究的局限性
目前中药药理学研究主要有血药浓度法、组织
浓度法、尿液浓度法、生物效应法，主要选择一些药
效指标，或进行含药血清的体外药理实验[2]。如益活
清下综合疗法[33中使用大承气汤加减治疗重症急性
胰腺炎的临床与实验研究表明：1)大承气汤促进胃
肠蠕动，解除肠麻痹并排出肠中“燥屎”，以恢复胃肠
功能；2)对抗中和细胞因子与炎症介质，防止内皮损
伤和血细胞黏附聚集；3)防止细菌移位并有抗内毒
素的作用；4)调节血栓素／前列腺素等的表达与比
例，调控微血管的舒缩，防止痉挛；5)改善血流动力
学或血液流变学，改善器官微循环；6)也可能降低P
物质的量而抗胰腺微循环损伤，保持血管内皮光滑；
7)并可参与调节胰腺腺泡细胞内的Ca抖一M92+一
ATPase[4]。说明大承气汤确有疗效。但这些研究都
是从现代医学出发，着眼于治疗机制的某一方面而
忽视了机体是一个有机整体；离开了中医理论的指
导，因此结论常常不能全面反映方药的效应。
收稿日期：2006—10—25
基金项目：国家自然科学基金资助项目(30400576，30672588)
作者简介：唐文富(1970--)，男，四川南充人，医学硕士，主治医师，主要从事中西医结合治疗急性胰腺炎的基础和临床研究。
Tel：(028)8542255685422703E—mail：wftan99009@hotmail．com
万方数据
·802· 中草菊 ChineseTraditionalandHerbalDrugs第38卷第6期2007年6月
方剂是一个多元复杂体系，内在化学成分众多，
含药血清的体外药效学实验参数难以真正代表整个
中药或方剂的效应；方剂离体药效学不能真正代表
复方的在体效应，单一机制研究既不能全面说明复
方的整体疗效，也不符合中医学整体观和辨证论治
思想。因此，中药复方物质基础和药效、作用机制研
究，不但要采用多个指标，还要从整体动物、器官组
织、细胞及其代谢物组学多个方面来进行系统和整
体的研究，以符合中医整体观思想。
3代谢物组学的整体分析方法符合整体观原则
代谢物组(metabonome)是生物体内小分子代
谢物的总和，代谢物组学是研究机体代谢产物谱变
化的一种新的系统方法，用于药物筛选、作用机制研
究和毒性筛选、评价[5]。其核心思想是强调外源性物
质对机体所产生的整体性效应，以生物体内某一器
官、组织或者一类物质分子整体为研究对象，研究药
物对机体所产生的生物化学物质一代谢物组的系统
作用。它不仅研究药物本身的代谢变化，更重要的是
研究药物引起的内源性代谢物的全局和系统性变
化，直接反映体内生物化学过程和状态的整体变
化[6’7]，具有与中医治疗疾病的整体观念一致的特
点，与中医学整体观思想不谋而合。
刘昌孝院士等人应用代谢物组学方法研究由钩
藤等多味中药组成的多动合剂的生物化学机制和作
用靶点时，采用LC—MS—MS法测定给药动物血清中
多种内源性神经递质(Ach、DA、5-HT等)的动态变
化。从代谢物组成分和量的经时变化发现有疗效的
生物标记物，认为药物的整体作用所产生的生物化
学物质(神经递质)是其药效的物质基础，证明多动
合剂的作用机制可能与DA受体变化有关[8]，示范
性地进行了中药方剂作用靶点问题的探索。代谢物
组学研究还可以区别不同种属、不同品系动物模型
的代谢状态，鉴别人体不同疾病状态的差异，即不同
“证候动物模型”、不同“证状态”的代谢差异和不同
治疗反应，而这是中医“证候”研究的难点，即可能取
得“证候动物模型”建立和“证本质”研究方法学的重
大突破。
4方剂药效学研究新方法——方剂代谢物组学
代谢物组学(metabonomics)是继基因组
(genome)、转录物组(transcriptome)和蛋白质组
(proteome)、组学(omics)等之后于1999年提出的
一门后基因组时代的新学科和系统研究方法∞』，主
要研究细胞或生物样品所有代谢物的综合表现——
全局观点；采用绘图技术、现代分析测定方法，如
HPLC、LC—MS—MS和核磁共振，以高通量的实验和
大规模的计算为特征，适用于药物筛选、作用机制研
究和毒性筛选、评价，药效和毒性模型的鉴别和确
证[10|，更适合“证候模型建立”、“证本质”、中药方剂
的作用机制研究和不良反应监测与安全性评价，并
根据代谢物组图谱的变化探索疗效和毒性的化学或
生物标志物[1¨。欧美26位科学家于2001年开始代
谢物组学的COMET研究计划n2|。到2007年5月
10日为止，Medline上公开发表的相关文章达200
篇左右，但国内的相关文章屈指可数。我国李宝珍、
王崇仁、刘昌孝等专家进行了中药疗效的代谢物组
学研究并取得了一定进展[8]，为中药方剂的药物开
发、治疗机制、作用靶点和毒性与安全性评价提供了
新思路和新手段。
采用“herb”、“recipe”、“remedy”、“prescrip—
tion”、“decoction”、“formula”和“metabonomics”为
主题词检索PubMed，没有方剂代谢物组学的相关
文献；采用“方剂代谢物组学”、“代谢物组学”、“代谢
物组”、“方剂”为主题词检索CBMdisc和中国期刊
全文数据库、维普数据库，结果也没有方剂代谢物组
学的相关报道。中药方剂治疗疾病以整体观念为指
导，效应的表现是整体性和系统性的。而代谢物组学
是研究药物引起机体内源性代谢物的全局和系统性
变化，直接反映体内生化过程和状态的整体变化[6]，
具有与中医治疗疾病的整体观念一致的特点。因此
用代谢物组学的方法研究中药方剂药效学和毒效
学，这与中医整体观思想不谋而合，即笔者提出的方
剂代谢物组学的理论假说。
方剂代谢物组学是在中医理论指导下，运用代
谢物组学理论的整体性特点和系统性思想，以
HPLC、LC—MS—MS和NMR为主要研究手段，探索
中药方剂的治疗机制、作用靶点、疗效标准、药效和
毒性模型的鉴别和确证、疗效和毒性的化学或生物
标志物的科学。其实验样品多为使用方剂前后的外
周性生物样品(如尿液、血液)，方便易得，可以连续
反复多次获取，也可以是特定的组织器官或细胞；样
品处理相对简单适用[13|。方剂代谢物组学有助于揭
示中医证候的“证”本质，建立现代中药方剂的药理、
毒理评价体系，指导临床拟订合理用药方案、剂量和
时间，促进中药方剂现代化。
5 大承气汤治疗急性胰腺炎的方剂代谢物组学摸
索研究
重症急性胰腺炎具有“痞、满、燥、实、坚”的特
点，属于典型“阳明腑实证”，使用大承气汤为主治疗
万方数据
中草药 ChineseTraditionalandHerbalDrugs第38卷第6期2007年6月·803·
急性胰腺炎的通里攻下方法已经在全国范围内取得
共识，临床疗效确切口1；但其物质基础和作用靶点不
清楚。笔者在方剂组织药理学理论的指导下探索方
剂各成分穿透血胰屏障并到达胰腺组织内的成分谱
和浓度的同时，研究使用大承气汤前后实验性急性
胰腺炎模型胰源性代谢物组学的变化，而胰源性代
谢物组学的某些显著变化可能正是方剂药效物质的
作用靶点。代谢物组学反映整体的代谢物图谱，可直
接认识在急性胰腺炎时机体或胰腺的病理生理和生
化状态，探索大承气汤的方剂作用靶点，阐明“阳明
腑实证”的证本质。
应用代谢物组学方法，采用LC—MS—MS技术测
定给药模型犬血清和胰腺组织中各种方剂有效成分
和多种胰源性代谢物质(如淀粉酶、脂肪酶、胰岛素、
胰高血糖素、生长抑素、胆囊收缩素、胃泌素、胃动素
等)的动态变化，从代谢物组成分和量的经时变化探
索大承气汤治疗急性胰腺炎具有疗效的生物标记
物，以全局观点从药物整体作用所产生的生物化学
物质(酶、神经递质、内分泌激素)来寻找其药效的物
质基础；同时联合方剂有效成分的药动学来研究方
剂剂量一体内浓度一生物效应的关系，能更真实地反
映复方中多种药物、多种成分的综合疗效与体内动
态的过程，符合整体观原则；用代谢物组学的方法研
究“阳明腑实证”的证本质，探讨方剂对“证”的疗效
基础和作用靶点。
6结语与展望
在方剂代谢物组学的指导下，通过对体液和胰腺
组织代谢物组成分和量变化的分析，观测大承气汤引
起的所有生化变化，获得方剂治疗前后“代谢物组指
纹图谱”，以探索方剂治疗的证候靶点，同时评价外源
性方剂产生的一系列代谢过程和作用机制、胰腺靶器
官的效应、组织损伤与修复机制等，能将代谢物浓度
的变化和其分子基础及将来的表型结局联系起来；与
代谢物组学理论相整合，更深刻地揭示中药方剂整体
性调节人体功能网络的机制和作用靶点。
References；
Eli LiangFS，SongJC，ZhouXT．Systematicinflammatory
responsesyndromeandwholismoftraditionalChinese
medicine[J]．ChinIntegrTraditWestMedIntensiveCrit
Care(中国中西医结合急救杂志)，2003，10(6)：329．
[2]TangWF，WanMH，HuangX．Tissuepharmacologyof
recipe--Anewhypothesis[J]．ChinTraditHerbDrugs(中
草药)，2005，36(1)：卜4．
Ea]XiaQ，YuanL，YangXN，eta1．Comparisonof ntegrated
Chineseandwesternmedicinewithandwithoutsomatostatin
supplementinthetreatmentofsevereacutepancreatitis[J]．
WorldJGastroenterol，2005，11(7)：1073—1076．
[4]qiuY，LiYY，LiSG，eta1．EffectofQingyitangon
activityofintracellularCa2+一M92+一ATPaseinratswith
acutepancreatitis[J]．WorldJGastr enterol，2004，10(1)：
100—104．
[5]LindonJC，NicholsonJK，HolmesE，eta1．Contemporary
issuesintoxicology：theroleofm tabonomicsintoxicology
anditsevaluationbytheCOMETproject[J]．ToxicolAppl
Pharmacol，2003，187(3)：137—146．
[6]LindonJC，HolmensE，NicholsonJK．Sowhat’Sthedeal
withmetabonomics?[J]．AnalChem，2003，75(17)：384A一
394A．
[7]BilelloJA．Theagonyandecstasyof’OMIC’technologiesin
drugdevelopment[J]．CurtMolMed，2005，5(1)：39—52．
[8]HuangYR，WeiGL，LongH，eta1．Pharmacodynamics
anditsbiochemicalechanismofuncaria—stemmisturafor
hyperactivitysyndromeby tabonomicmethod[J]．Chin
TraditHerbDrugs(中草药)，2005，36(3)：398—402．
[9]NicholsonJK，LindonJC，HolmesE．’Metabonomics’：un—
derstandingthemetabolicresponsesoflivingsystemsto
pathophysiologicalstimuliviamu tivariatestatisticalanalysis
ofbiologicalNMRspectroscopicdata[J]．Xenotnotica，
1999，29(11)：1181—1189．
ElO]EspinaJR，ShockcorJP，HerronWJ．Detectionof nvivo
biomarkersofphosphIipiodosisusingNMR—basedmetabo．
nomicapproachers[J]．MagnResonChem，2001，39：559—
565．
‘
[11]LiangMZ，LuYP，NanF，ela1．Pharmacokineticsof
mycophenolicacidanditsglucuronideafterflsingleandmul—
tipleoraldosesofmycophenolatemoletilinChinesepatients
withrenaltransplantrecipients[J]．Transplantation，2004，
78(2)：740—741．
[1z]LindonJC，NieholsonJK，HolmesE，eta1．Contemporary
issuesintoxicology；theroleofm tabonomicsintoxicology
anditsevaluationbytheCOMETproject[刀．ToxicolAppl
Pharmacol，2003，187(3)：137—146．
[13]CloarecO，DumasME，TryggJ，eta1．Evaluationof he
orthogonalprojectiononlatents ructuremodellimitations
causedbychemicalshiftvariabilityandmprovedvisualization
ofbiomarkerchangesin1H—NMRspectroscopicmetabonomic
studies[JJ．AnalChem，2005，15，77(2)：517-526．
万方数据
方剂代谢物组学新假说
作者： 唐文富， 陈光远， 黄熙， TANG Wei-fu， CHEN Guang-yuan， HUANG Xi
作者单位： 唐文富,陈光远,TANG Wei-fu,CHEN Guang-yuan(四川大学华西医院,中西医结合科,四川,成
都,610041)， 黄熙,HUANG Xi(四川大学华西医院,中西医结合科,四川,成都,610041;四川大
学华西医院,中药药理研究室,四川,成都,610041)
刊名： 中草药
英文刊名： CHINESE TRADITIONAL AND HERBAL DRUGS
年，卷(期)： 2007,38(6)
被引用次数： 7次

参考文献(13条)
1.Liang F S;Song J C;Zhou X T Systematic inflammatory response syndrome and wholism of traditional
Chinese medicine 2003(06)
2.Tang W F;Wan M H;Huang X Tissue pharmacology of recipe-A new hypothesis[期刊论文]-中草药 2005(01)
3.Xia Q;Yuan L;Yang X N Comparison of integrated Chinese and western medicine with and without
somatostatin supplement in the treatment of severe acute pancreatitis[外文期刊] 2005(07)
4.Qiu Y;Li Y Y;Li S G Effect of Qingyitang on activity of intracellular Ca2+-Mg2+-ATPase in rats
with acute pancreatitis[外文期刊] 2004(01)
5.Lindon J C;Nicholson J K;Holmes E Contemporary issues in toxicology:the role of metabonomics in
toxicology and its evaluation by the COMET project[外文期刊] 2003(03)
6.Lindon J C;Holmens E;Nicholson J K So whats the deal with metabonomics[外文期刊] 2003(17)
7.Bilello J A The agony and ecstasy of OMIC technologies in drug development[外文期刊] 2005(01)
8.Huang Y R;Wei G L;Long H Pharmacodynamics and its biochemical mechanism of uncaria-stem mistura
for hyperactivity syndrome by metabonomic method[期刊论文]-中草药 2005(03)
9.Nicholson J K;Lindon J C;Holmes E Metabonomics:understanding the metabolic responses of living
systems to pathophysiological stimuli via multivariate statistical analysis of biological NMR
spectroscopic data[外文期刊] 1999(11)
10.Espina J R;Shockcor J P;Herron W J Detection of in vivo biomarkers of phosphlipiodosis using NMR-
based metabonomic approachers[外文期刊] 2001(9)
11.Liang M Z;Lu Y P;Nan F Pharmacokinetics of mycophenolic acid and its glucuronide after a single
and multiple oral doses of mycophenolate mofetil in Chinese patients with renal transplant
recipients[外文期刊] 2004(02)
12.Lindon J C;Nicholson J K;Holmes E Contemporary issues in toxicology:the role of metabonomics in
toxicology and its evaluation by the COMET project[外文期刊] 2003(03)
13.Cloarec O;Dumas M E;Trygg J Evaluation of the orthogonal projection on latent structure model
limitations caused by chemical shift variability and improved visualization of biomarker changes in
1H-NMR spectroscopic metabonomic studies[外文期刊] 2005(02)

引证文献(7条)
1.黄熙.范荣.张海男.任平.秦锋.王杨 生物方剂分析药理:阐明方剂吸收生物活性成分的研究策略[期刊论文]-中草
药 2010(3)
2.陈鸿英.朱永智 代谢组学在中医药现代研究中的应用[期刊论文]-天津药学 2009(1)
3.乔逸.文爱东.杨志福.肖芬 方剂药效物质基础研究新方法:药效差示血清色谱法[期刊论文]-第四军医大学学报
2008(8)
4.夏厚林.黄立华.曾南.董小萍.王建 中药药效物质基础析义[期刊论文]-中药与临床 2011(1)
5.苏桃.陆兔林.毛春芹.李林 代谢组学与中医药现代化研究[期刊论文]-中国实验方剂学杂志 2011(7)
6.郭建明.段金廒.唐于平.尚尔鑫.钱大玮 微透析-UPLC-MS联用技术在方剂代谢组学研究中的应用[期刊论文]-世界
科学技术-中医药现代化 2009(1)
7.李遇伯.李利新.张丽媛.刘昌孝 代谢组学在中药药效物质基础和药物作用研究中的进展[期刊论文]-中南药学
2010(6)


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