全 文 ：·332· 中草菊ChineseTraditionalandHerbalDrugs第37卷第3期2006年3月
stonol相同口]，最后通过x一射线单晶衍射确证了其
结构，晶体结构投影图见图1。实验所用晶体呈无色
透明块状，大小为0．1mill×0．2mm×0．2mm，属
正交晶系，空间群为P2．2，2，．晶胞参数：a一0．9458
(1)，b一1．3161(1)，c一1．3481(1)12rJ2。晶胞体积
V一167．81(1)nm，晶胞内分子数z一4。用MAC
DIP一2030K面控测仪收集衍射强度数据，MoKa辐
射，石黑单色器。获得独立衍射点2055个，可观察点
(IF2≥30jF2为1665个。用直接法解析结构，从E
图上获得20个非氢原子位置，交迭使用最小二乘法
和差值Fourier法获得其他非氢原子位置，使用最
小二乘法修正结构参数和判别原子种类。使用几何
计算法和差值Fourier法获得全部氢原子位置，最
终可靠因子Rf=0．041，Rw一0．043(W—l加
jF『2)。
圈】化合物V的x一射线单晶衍射圈
Fig．1Single—crystalX—raydiffraction
analysisofcompoundV
4人肿瘤细胞毒活性测试
用MTT法⋯3对上述5个化合物在HCT一8、
Be[一7402、BGc一823、A549和HeLa细胞上进行了人
肿瘤细胞毒活性测试，结果表明发现化合物Ⅳ对
所有测试细胞均具有毒性，Icso分别为1．77、1．91、
1．z2、1．68和1．61／-g／mL。化合物Ⅲ对HeLa细胞
显示中等强度的细胞毒活性(IC；。为3．6／19／mL)，
其它化合物对所有细胞株均无明显毒性(IC；。>
10．0pg／mL)。
References：
[1]AyyadSN，JakupovicJ，Abdel—Mogib．Asesquiterpene
etherf ontL＆urenciaobtusa【n．P}口。chmzsf口t1994．35：
10771078．
[2]SuzukiM，DaitohM，VairappanCs，eta1．Novelhalo—
genatedm tabolitesfromtheMalaysianLaurenvia加nnosa
EJ]JNatProd，8001，64{597602．
[3]lliopoulouD，RoussisV．PanneeouqueC，eta1．Halogenated
sesquiterpenesfromtheMalaysianLaurenciapa劫osa[J]．
TetrahedmH，2002，58：67496755．
[43VairappancS，SuzukiM，AveT，ega1．Halogenated
metabolitesw hantibacterialact vityfromtheOkinawan
Lauremiaspecies[J]P桃^⋯“，，2001，58：517573．
[5]LaronzeY，BoukiliRE，PatignyD，et。z．Therearrange—
DIcntof5㈣cyclopentanonearyloximes；synthesisof(±)
aplysin，(士)filiforminando theirdebromoanalogues口]
Tetrahednm，1991，47(48)：10003—10014
[83HarrowvenDC，LueasMCtHowesPD．Thesynthesisof
naturalproductfamilylfromdebromoisolaurineterolto
aplysins口]．Tetrahedron．2001，57；791804
[7]SuzukiM，KurosawaE．Halogenatedandnon—halogenated
aromaticsesquiterpenesfromthredalgaeLaurenciaokamu
raiyamadaEJ]Bullc^唧s村Jpn，1979，52(11)1338 —
3354．
[8]ShizuriY，YamadaK．Laurebipheny[．adimericaesquiter—
peneofthecyclolaurane—typefromtheredalgaLaurenciai
dlfica[J]．Phytochemistry．1985．24(6)；13851385
[9]simsJJ，WilliamF．MarinenaturalproductI johustoaol，
anunusualh ogenatedepoxidefromtheredalgat』urencia
johnstonii【Jj．Tetrahedron厶“，1973，(3)：195198．
[10]Carmichae[】，DegraffWG，GazdarAF，eta1．Eva[uafion
ofa tetroz()liumbasedsemiautomatedcolorimetrieassay：
a$se$$nlentofchemosensitivitytest ng口]．CancerRes，
1987，47(4)：936。042．
新型含异嘿唑的甘草次酸酰胺类衍生物的合成研究
汤立达“2，王建武¨，张士俊2，雍建平3，刘利军3，王玉丽2，昊楠2，徐为人。
(1．山东大学化学与化工学院，山东济南250100}2，天津药物研究院．天津300193
3．宁夏大学化学院，宁夏银川750021)
摘要：目的合成甘草次酸酰胺的异畴唑衍生物，寻找活性好的抗炎药物。方法 以甘草次酸为原料，与3一取代
苯基一5异嘿唑甲胺进行偶联，合成了6个新型甘草次酸酰胺类衍生物，采用IR、‘H—NMR、”CNMR、MS等方法确
箨萋嚣雾：雾兰嚣。恐3一)，男，福建人．山东大学障士生，天津药物研究院研究员，主要从事新药的研究和评价工作
*通讯作者王建武Email．／wwang@sdu．edu㈣1
万方数据
中革嚼ChineseTraditionalandHerbalDrugs第37卷第3期2006年3月
定其化学结构。以二甲苯引起的小鼠耳肿模型和醋酸引起的小鼠腹膜炎模型评价了抗炎活性。结果 IR、
·H—NMR13c—NMR、MS等数据表明这些化学结构正确。其中，化合物Ⅳ具有明显的抗炎活性。结论合成的系列
新化合物结构正确，发现了一个抗炎活性较强的化合物。
关键词：甘草次酸；酰胺衍生物；异嘿唑；抗炎活性
中圉分类号：R284．1 文献标识码：A 文章编号：0253—2670(2006)03033206
Synthesisofnovelacylamidederivativesofglycyrrhetinicacidcontainingisoxazole
TANGLida“2，wANGJianWUl，ZHANGShijun2，YoNGJian—ping3，LIULi—jun3，
WANGYUli2．WUNan2，XUWei—ren2
(1．SchoolofChemistryandChemicalEngineering，ShandongUniversity，Ji’nOD250100tChinal2．TianjinInstituteof
PharmaceuticalResearch，Tianjin300193，China；3．SchoolofChemistry，NingxiaUniversity，Yinchuan750021，China)
Abstract：ObjectiveTosynthesizethenovelderivativesofglycyrrhetinicacidcontainingisoxazole
ringwithhighantinflammatoryactivities．MethodsUsing18Bglycyrrhetinicacidasarawmaterial，six
novelg ycyrrhetinic30一amidederivativesweresynthesizedbycouplingof18pglycyrrhetinicacidwith3-R—
Ar一5一isoxazole—methylamine．Andthesynth sizedcompoundswereanalyzedbymeansofIR，1H—NMR，
”CNMR．andMS．Theirpreliminarya ti—inflammatoryactivitieswereevaluatedbytwomodels．They
arearswellingofmiceinducedbyxyleneandperitonitisofm ceinducedbyacetica id．ResultsThe
structuresofallthenovelcompoundswereidentifiedandprovenright．ThecompoundIVshowedasignifi—
cantanti—inflammatoryactivitin womodeltestsandcompoundsI，Ⅱ，andⅢwereactiveonlybyin—
hibitingthearswellinginducedbyxylene．ConclusionThemodificationofglycyrrhetinicacidcanpro—
duceaseriesofderivativesw thcorrectstructuresandvariousactivities，andacompoundwithsignificant
antinflammationhasbeenfound．
Keywords：glycyrrhetinicacid；acylamideder vatives；isoxazole；anti—inflammatoryactivity
豆科植物甘草是一种重要的传统中药。药理研
究表明，甘草具有抗炎、抗病毒、抗过敏[1]、抗肿瘤、
抗氧化、抗溃疡和抗变态反应作用o]。现代医学研究
表明，甘草药理作用的主要有效成分是甘草酸、苷元
甘草次酸及其衍生物o]。但是临床上应用常伴有假
醛固酮增多症，表现为患者长期服用后出现低血钾
现象“]。因此，有目的修饰其结构以寻找高效、不良
反应低的新药引起人们的关注。取代异嚼唑杂环是
一类具有广泛生物活性的分子结构。药物分子中引
入异晤唑杂环，可以改变药物分子与受体结合的性
质。据此，结台甘草次酸的构效关系，笔者以取代苯
甲醛为起始原料，经与羟胺反应成肟，再经3+2环
加成、羟基转氨基的一系列反应，制备了3取代苯
基5一异嚼唑甲胺衍生物。再用3一取代苯基一5一异嘿
唑甲胺衍生物与甘草次酸进行偶联反应，合成了一
类新型的含有异嘿唑杂环的甘草次酰胺类衍生物。
初步的活性实验表明，此类化合物均具有较高的抗
炎活性。
1材料
1．1仪器：1H—NMR、”C—NMR均为BrukerAvance
Dpx400核磁共振仪测定，IR用岛津STIR8400S
(KBr压片)测定，x一4数字显示显微熔点测定仪
(北京泰克仪器有限公司产品)，质谱在ZAB．SPEC
型质谱仪(FAB源上测定)。电子天平(北京赛德利
斯仪器系统有限公司)，岛津uv分光光度仪。
1．2 试剂：甘草次酸购于山东曙光植物制品有限公
司，Ⅳ，Ⅳ’二环己基碳二酰亚胺(DCC)、1-羟基苯并
三氮唑(HOBt)均购于上海化学试剂站，试剂均为分
析纯，二氯甲烷(DCM)或四氢呋喃(THF)使用时严
格无水处理。
1．3动物：健康ICR种小鼠，雌雄各半，体重18～
20g，由北京维通利华实验动物技术有限公司提供，
北京市实验动物质量合格证编号0050625。健康昆
明种小鼠，雌雄兼用，体重18～20g，由中国医学科
学院试验动物研究所繁育场提供，北京市实验动物
质量合格证编号SCXK京2004—0001。
2方法
2．1 3一取代苯基一5一氨甲基一异噫唑衍生物合成的一
般过程“o
2．1．1取代苯甲醛肟的制备：10．oomm IR一取代
苯甲醛溶解在30mL30％甲醇水溶液中，搅拌下加
入lO．00mmo]盐酸羟氨，溶解后缓慢加入5．00
万方数据
·334· 中草药ChineseTraditionalandHerbalDrugs第37卷第3期2006年3月
mmo|碳酸钠，室温反应2h，向体系加入30mL承，
二氯甲烷(DCM)(3×30mI。)萃取，合并有机层，无
水硫酸钠干燥。脱溶剂即得粗产物，粗产物直接进行
下步反应。
2，1．23-取代苯基5羟甲基异嚼唑的合成：10．00
mmol取代苯甲醛肟溶于30mLDCM中．搅拌下分
批加入1．60g氯代丁二酰亚胺(NCS)(12．00
mm01)，微微加热至NCS全部溶解后，滴加0．56g
(10．00mm01)2丙炔一1醇，随后滴加1．01g(1 ．00
mm01)三乙胺，加完后体系回流。TLC指示反应终
点。反应完成后，母液水洗，无水硫酸钠干燥，柱分
离，以石油醚(bp60～90℃)一醋酸乙酯(3：1)洗脱，
即得产物。
2，I．33一(取代苯基)一5一甲磺酰氧甲基异啡唑的合
成：10．00mmol5一羟甲基3一(R基一苯基)一异嚼唑溶
于30mLDCM中，冰浴搅拌下将1．olg(10．00
mm01)三乙胺滴加人体系中，然后将1．37g(12．oo
mm01)甲磺酰氯(MSCI)用5mLDCM稀释并滴加
人体系中，冰浴反应2h后，室温反应，TI。c指示反
应终点。反应完成后，母液水洗，5％碳酸氢钠溶液
洗，水洗，无水硫酸钠干燥，减压脱溶剂得粗产物，租
产物直接进行下步反应。
2．1．4 3(取代苯基)一5一叠氮甲基一异嚅唑的合成：
5．00nnnoI3一(取代苯基)5一甲磺酰氧甲基一异曙唑
溶鳃在20mLDMF中，加入0．34g(5．20mmo])叠
氯化钠，室温搅拌溶解后，置于45～50℃油浴中反
应，TLC指示反应终点，反应完成后，向体系中加
100mI。水，用乙醚(5×30mI。)萃取，合并有机层，
有机层水洗2次，无水硫酸钠干燥，脱溶液后得粗产
物，粗产物直接进行下面的还原反应。
2．1．5 3一(取代苯基)一5一氨甲基一异嚅唑的合成[6]：
5．00mmol3一(取代苯基)5叠氮甲基一异嚼唑溶解
在80ml，乙醇和20mI。水的混合溶液中，将0．17g
(2，6mm01)锌粉和0，28g(s．2mm01)NH。C1加人
体系，回流1h，真空脱去乙醇，向体系加入20mL
水，用20％氢氧化钠溶液调至pH12，向体系中加入
50mLDCM，搅拌均匀后，滤过，滤渣再用少量的水
溶解，按上面的过程处理，合并两次的滤液，分出有
机层，水洗，无水硫酸钠干燥，真空脱溶液，残渣柱分
离得产物。合成路线见图1。
；：#久oH
幽ft出鲤如M ，
DCMrt吣refl峨
国色。一高焘夸口毡呲
囤l 3一取代苯基一5一异嚼唑甲破衍生物的制备路线
Fig．1Synthesisof3-R—Ar一5一isoxazolemethylaminederivatives
2．2Ⅳ[(3一取代苯基异嚷唑5一基)一甲基]一甘草次醚(bp60～90C)一醋酸乙酯(5：l～2：1)梯度洗脱
酰胺衍生物合成的一般过程”]；将0．50mmol甘草即得目标产物。台成路线见图2。
次酸(GTA)和0．11g(O．55mm01)Ⅳ，N’一二环己基2．3二甲苯致小鼠耳肿模型：健康ICR小鼠，18～
碳二酰亚胺(DCC)溶解于8mI。二氯甲烷和2mL 22g，雌雄兼用，按体重随机分组，每组8～10只。分
DMF的混合溶液中，室温搅拌10rain后将0．08g 别为模型组、阳性药组和11一脱氧甘草次酸衍生物不
(0．60mm01)的HOBt溶解在8mL二氯甲烷和2 同结构40mg／kg组。用于活性试验的样品，试验时
mLDMF的混合溶液中，冰浴搅拌下通过注射器滴 以l％CMCNa配制成2mg／mL溶液，给药容量为
加入上述体系中，冰浴搅拌30min后，将0．750．4mL／20g体重，相当于40mg／kg。模型对照组给
mmol3(取代苯基)一5一异嚅唑甲氨溶解在8ml。二 予等容量的常水对照。根据体重ig给药，给药后30
氯甲烷中，冰浴搅拌下通过注射器滴加入上述体系 min后向小鼠右耳滴加50I．二甲苯溶液，30min后
中，冰浴搅拌2h后，自然升至室温继续反应，TLC脱颈椎处死，迅速剪下小鼠双耳，用直径0．6cm的打
指示反应进程，反应结束后，滤掉沉淀DCU，母液分 孔器取下相同部位的耳片，称重。同一小鼠的肿胀耳
别用5％碳酸氢钠溶液(2x10mL)、水、5％柠檬酸 与正常耳的差值作为肿胀的指标。把同批实验的模型
溶和水洗涤。无水硫酸钠干燥，柱色谱分离，以石油 组的平均肿胀度定为100％，按公式；
万方数据
中草喃ChineseTraditionalandHerbalDrugs第37卷第3期2006年3月·335·
H0
I R’=HN
1IRbHN
1TTRbHN
9蛰
ⅣRbHN
VRbHN
VlR‘HIq
OCH3
圈2甘草次酸一30-酰胺衍生物的台成方法殛化台物标号
Figz Synthesisof30-acyJamideder vativesofglycyrrbetinicacida dtheircolrtpoundslabels肿胀系数一鑫孺矬缝器燃x]oo％
计算各给药组的相对肿胀指数，结果用t检验
进行生物统计学处理。
2．4 醋酸致小鼠腹膜炎模型：健康昆明种小鼠，
18～22g，雌雄兼用，按体重随机分为9组，每组8～
10只。分别为模型组、不同1l一脱氧基草次酸衍生物
40mg／kg组。用于活性试验的样品，试验时以l％
CMCNa配制成2mg／mL溶液，绘药容量0．4mL／
20g体重，相当于40mg／kg。模型对照组给予等容
量的常水对照。根据体重ig给药，给药40rain后尾
iv1％伊文思兰0．1mL／10g体重，随即ip0．6％醋
酸0．2mI。／只，20rain后动物脱颈椎处死，用2mL
生理盐水洗涤腹腔3次，合并洗涤液，用生理盐水定
量稀释至6mI，后离心，上清液在590nnl测定吸光
度值。吸光度值直接作为炎性渗出的指标，把同批实
验的模型组的平均吸光度值定为loo％，按公式：
渗出指数一 ×10()％
计算各给药组的相对渗出指数，结果用t检验
进行生物统计学处理。
3结果
3．1 3一(R取代苯基)5氨甲基异嘿唑中闻体：
通过上面的系列反应合成了如下的3一(R取代苯
基)5氨甲基一异嚅唑中间体，结果见表1。
3．2甘草次酰胺衍生物的结构数据
3．2．1 Ⅳ[(3-对甲基苯基一异嚅唑一5一基)甲基]甘
草次酰胺(化合物I)：收率43，39％，mp249～250
c，白色粉末。1H—NMR(400MHz，cDcl3，TMS)d：
0．80～0．89(6H，m)，1．00～1．tO(6H，m)，1．13～
】．21(12H．m)．1．31～1．48(8H．121)，1．53～1，58
表1 3一(R取代苯基)-5一氨甲基一异喂唑中间体的结果
Table1 Resultsof3-R—Ar--5--isoxazole—methylamiue
(2H，m)，1．68～2．03(6H，m)，2．03～2．07(1H，t，
H—18p)，2．33(1H，s，H—C9)，2．39(3H，s，Ar—CHa)，
2．78～2．8l(1H，d)，3．20～3．24(1H，t，HC一)，
4．59～4．66(2H，ITI)，5．69(1H．S，H一△”)，6．10
(1H，brs,NH)，6，44(1H，s，：>—=<。．)，7．24～
7．67(4H，m，H—Ar)。IRv⋯KBrcm：3460．06(一
NH一)，3394．48(一OH)，2956．67，2927．74，
2896．88，l654．81(一C—O)，1645．17(一HN—C—
O)，1600．81。l456．16(Ar—H)，1529．45(一C—
N)，l384．79，l357．79，(齐墩果烷型五环三萜骨
架A区的两特征峰)，1326．93，1280．65，1255．57
(齐墩果烷型五环三萜骨架B区的三特征峰)。
”C—NMR(400MHzDMSO—d。TMS)d：199．05
(一C—O)，175．57(NH—C—O)，171．41，169．49，
161．61，139．81，129．63，17 51，126．41，125．81，
99．37，76．58(C。)，61．15，54．09，47．56，44．79，
42．99，36．64，61．15，54．10，47．56，44．79，42．99，
36．64，31．36，28．33，22．99，20．92，18．33，16．14，
15．97m／#：(FAB)forC4lH56N20{，calcd：641．9
(M++1)，found：641．6(M++1)。
3．2．2Ⅳ[(3对氟苯基一异曙唑一5一基)甲基]一甘草
嚣一
万方数据
-336· 中革荡ChineseTraditionalandHerbalDrugs第37卷第3期2006年3月
次酰胺(化合物I)：收率55．57％，mp243～244
℃，白色粉末。1H—NMR(400MHz，DMSO—d6TMs)
d：0．69～O．74(6H，r11)，0．91(6H，t)，1．03～1．24
(12H，113)，1．29～1．35(8H，m)，1．50(2H，d)，
1．66～1．92(6H，m)，2．07～2．09(1H，t，H一188)，
2．32(1H，s，H—C。)，2．57～2．60(1H。dOH)，
3．00～3．02(1H，m，H—C3)，4．45～4．50(2H，m)，
n ／
5．51(1H，s，H一△”)，6．75(1H，s■>—
NH一)，IRu然cm：3445．59(一NH一)，3385．80(一
oH)，2964．39，29 9．67，2869．88，1652．88(一C—
O)，1646．13(一HN—C—O)，1435．90(Ar—H)，
l 527．52(一C—N+)，1386．72：，l359．72(A区的两
特征峰)，1326，93，1282．57，l234．36(B区的三特
征峰)。”c—NMR”C—NMR(400HzDMSO—d。)艿：
119．05(一C=O)，175．58(NH—C—O)，171．69，
169．49，164．35，161．89，160．85，128．890，127．513，
125．187，116．112，116．005，99．524，76．577(C，)，
61．159，54．10，47．54，44．79，42．98，36．64，34．93，
31．35，28．38，28．32，28．12，22．98，18．33．16．14，
15．97。FAB—MSm／z：forC^oH53N20tF，calcd：645．5
(M’+1)，found：645．6(M++1)。
3．2．3Ⅳ[(3邻甲氧基苯基一异曙唑一5一基)甲基]一
甘草次酰胺(化合物Ⅲ)：收率56．71％，mp278～
280℃，白色粉末。1HNMR(400MHzDMso—d6
TMS)d：0．68～0．71(6H，d)，0，90～0．92(6H，m)，
1．11～1．16(12H，m)，1．29～1．35(8H，m)，1．49～
1．52(2H，d)，1．67～1．98(6H，m)，2．06～2．09
(1H，t，H一18B)，2．57～2．6l(1H，d)，2．99～3．02
(1H，m，H—C3)，3．81(3H—sOCH3)，4．43～4．48
(2H，m)，5．51(1H，s，H—A”)，5．58(IH，s，
n ／
’：>—=<。。)，7．01～7．73(4H，m，ApH)，8．29～
8．31(1H¨rtNH一)。IRv：妻cm。：3468．63(一NH一)，
3340．77(一OH)，2970．17，2935．46，2967．95，
l 654．81(一C—O)，1635．52(一HN—C—O)，
1600．81，1473．51(Ar—H)，1506．30(C—N一)，
1 386．72，1361．65(A区的两特征峰)，1325．01，
1 278．72，1247，86(B区的三特征峰)。”C—NMR
(400MHzDMSO—d。TMS)d：199．08(一C—O)，
175．57(NH—C—O)，170．62 169．51，159．26，
156．83，131．54，128．69，127．5l，120．74，117．07
112．19，102．38，76．54(HO—C)，61．14，55．60，
54．05，47．67，44。79，43
28．40，28．29，28．11，22
02。36．6l，35．05，31．38，
99，18．30，16．16，15．98。
FAB—MSm／z：forC 1H56N￡05，calcd：657．5(M+)，
found：657．6(M++1)。
3．2．4 Ⅳ[(3一对甲氧基苯基一异嘿唑一5一基)甲基]
甘草次酰胺(化合物1V)：收率56．71％，mp247～
249℃，白色粉末。1H—NMR(400MHzDMSO—d6
TMS)8：0．69～0．71(6H，d)，0．91(6H，m)，1．03～
1．12(12H，m)。1．29～1．35(8H，i11)，1．50(2H，d)，
1．66～1．91(6H，m)，2．09(IH，t，H一18B)，2．32
(1H，s，H一9)，2．57(1H，u，_dOH) 3．00(1H，dt，H一
3)，3．81(3H盯sOCH，)，4．44(2H，m)，5．52(1H，s，
H—A”)，5．67(1H，s，：>—
NH)。IR蜷襄cm一：3447．52(一NH)，3297．08(一
oH)，2930 3，2871．81，164．81(一C—O)，
1647．10(HN—C：O)，l600．81，l473．51，829．3
((ArH)，1531．37(一C—N一)，1385．76，1357．79
(A区的两特征峰)，1326．93，1299．93，1255．57
(B区的三特征峰)。FAB—MSm止：forC。H。N20；，
calcd：657．5(M一十1)，found：657．8(M一+1)。
3．2。5Ⅳ[(3一苯基一异皤唑一5一基)甲基]甘草次酰
胺(化合物V)：收率58．57％，mp214～216 c．白
色粉末。1HNMR(400MHzDMSO—dB TMS)8：
0．69～0．71(6H，d)，0．9l～0．97(6H，rn)，1．03～
1 08 12H，m)，1．30～1．35(8H，m)，1．50(2H。m)，
1．66～1．92(6H．m)，2．07～2．09(1H，m，H一18口)，
2．3l(1H，8，H一9)，2．57～2．60(1H町dOH)，3．01～
3．02(1H，m，H一3)，4．45～4．50(2H，iil)，5．52(1H，
s，H△”)，6．74(1H，s，：列。。)，7．49～7．83
(5H，m，Ar)，8．31(1H。tNH一)。IR《!cm～：
3461 99(一NH)，3445．55(一OH)，2964．38，
2930．63，2868．92，1654．81(C—O)，l646．13(
NH—C—O)，1529．45(C—N)，l468．66，1441．69，
768．58(Ar)，1385．76，l361．65(A区的两特征
峰)，1325．97，l299．96，1258．66(B区的三特征
峰)。FAB—MSm／z：forC∞H“N204，calcd：627．9
(M一十1)，found：627．7(M++1)。
3．2．6 N[(3-对三氟甲基苯基一异曙唑5基)甲
基]一甘草次酰胺(化合物Ⅵ)：收率62．86％，mp
175～176℃，白色粉末。1H—NMR(400MHzDM—
SO—d。TMS)d：0．70～0．71(6H，d)，0．77～0．81
万方数据
中草蒋ChineseTraditionalandHerbalDrugs第37卷第3期2006年3月
(tH，m)，0．82～0．84(5H，m)，0．85～O．9a(6H，d)，
1．02～1．09(6H，d)，1．31～1．35(8H，m)，1．51～
1．66(6H，m)，2．08(2H，m)，2．31(1H，s)，2．51～
2．52(1H，d)，3．00～3．03(1H，m)，4．31(1H，s)，
4，49～4．54(2H，m)，5．53(1H，s，H一△”)，6．89
n ／
(1H，s，‘：>—=(。。)，7．86～7．88(2H，d，ArH)，
8．07～8．09(2H，d，Ar—H)，8．33～8．36(1H，t，
NH)。IRv臻cm～：3445．59(一NH一)，3385．80(一
oH‘)，2964．39，29 9．67，2869．88，l652．88(-C—
O)，1646．13(HN—C—O)，1435．90(Ar—H)，
1 527．52(一C=N)，1386．72，l359．72(A区的两
特征峰)，1326．93，l282．57，l234．36(B区的三特
征峰)。
3．3抗炎活性测试
3．3．1二甲苯致耳肿模型：试验结果表明，动物的
右耳滴加了二甲苯后出现明显水肿，重量较左耳明
显上升，证明了模型可靠性#给予不同结构的甘草次
酸衍生物后，化合物I～Ⅳ能够明显抑制二甲苯引
起的小鼠耳水肿(表2)，部分化台物的抑制率略高
于氢化可的松，表明化合物具有较强的抗急性组织
炎性肿胀的作用。
3．3．2小鼠腹膜炎模型：试验结果表明，动物注射
醋酸，模拟炎症引的腹腔毛细血管通秀性增加，使染
料渗出增加，经给予不同结构的甘草次酸衍生物后，
化合物Ⅳ能明显降低血管的通透性，使染料渗出减
少(表2)，表明具有较强的抗炎作用，抑制率略高于
阳性药氢化可的松。综合两个模型，化台物Ⅳ的活性
较强。
4讨论
本实验以取代苯甲醛为起始原料，经与羟胺反
应成肟，再经3+2环加成．羟基转氨基的一系列反
应，制备了3一取代苯基一5一异嚼甲唑胺衍生物。再用
3一取代苯基一5～异嚼唑甲胺衍生物与甘草次酸进行
偶联反应，合成了一类新型的含有异嚼唑杂环的甘
草次酰胺类衍生物。
在2一炔丙一1醇与取代苯基肟进行3+2环加成
反应中，由于2一炔丙一1醇中羟基的存在与氧化氰偶
极体的氢键作用以及端基效应，使得所得产物主要
为3，5取代异嚼唑。以本合成路线合成3一取代苯基一
5一异唔唑甲胺，每步的收率均较高，且产物易于分
离。在进行甘草次酸与3一取代苯基一5一异嚅唑甲胺的
偶联反应中，由于偶联剂的存在，溶剂必须严格
无水。
表2甘草次跫酰胺衍生物的抗炎活性测试结果
Table2 Determinationof nti—inflammatoryactivit
ofglycyrrhetinlcac!dderivatives
组剐 3*]l／(mg·kg，)肿胀指数／N 渗出指教／％
与模型组相比：*P<0．05**P
抗炎活性，部分化合物显示出比氢化可的松更强的
抗炎活性。这为抗炎活性药物的筛选提供了新的侯
选化合物，具有一定的实用意义。
References．
[±]InoubH}MorlT，ShibataS，eta1．PharmacologicMactivl—
ticsofglyeyrrherinicaciderivativesanalgesicandanti—type
IVallergiceffectEJIChemPharmBull，1987．35(91：
3885—3893
[23FarinaC．PicaM．PilferiG．Synthesisandantiuleeractivi．㈨ofewderivativesofglyeyrrhetieoleanlicandursolicacids
[J]．nFarmaco．1998，53：22—32．
厂3]HuzH．Thedevelopmentandapplicationofthederivatives
ofglycyrrhetinieacid口]血执尸^dn∞Sin(药学学报J，
1988，23：553560．
E4]ShihataS，TakahashiK．Yano5．Pfal Chemicalmodilica—
tionofglycyrrhetinicaddinrelationt thebiologicalactivi—
tics[J]ckmPharm＆洲，1987，35(5)；191019 8．
[s]FengY．Study。nthesyntheslsandevelopmentofPDF胁
hlbitor[A]．7MPfhssertati肼。，MasterDegreofShandong
University(山东大学硕士学位论文)[D]Jt．an：Shandong
UniversityT 2005．
[6]LiXC，WangYL，WangJY．Selectiveandefficientoxida—
tionofdiarylcarbazideto iarylcarbazonewithNaNO2,一
aceticanhydrideun rmildconditions[J]Syathcbl⋯，
2002，32(21)：32793284
[7]ChenST，WuSH，WangKT．Asimplemethodforamine
formationfr mprotectedaminoacidattdpeptidesEJ]．SyHth
C蜊mun，1989，1：3338．
万方数据
新型含异噁唑的甘草次酸酰胺类衍生物的合成研究
作者： 汤立达， 王建武， 张士俊， 雍建平， 刘利军， 王玉丽， 吴楠， 徐为人， TANG Li-da
， WANG Jian-wu， ZHANG Shi-jun， YONG Jian-ping， LIU Li-jun， WANG Yu-li， WU
Nan， XU Wei-ren
作者单位： 汤立达,TANG Li-da(山东大学化学与化工学院,山东,济南,250100;天津药物研究院,天津
,300193)， 王建武,WANG Jian-wu(山东大学化学与化工学院,山东,济南,250100)， 张士俊
,王玉丽,吴楠,徐为人,ZHANG Shi-jun,WANG Yu-li,WU Nan,XU Wei-ren(天津药物研究院,天
津,300193)， 雍建平,刘利军,YONG Jian-ping,LIU Li-jun(宁夏大学化学院,宁夏,银川
,750021)
刊名： 中草药
英文刊名： CHINESE TRADITIONAL AND HERBAL DRUGS
年，卷(期)： 2006,37(3)
被引用次数： 8次
参考文献(7条)
1.Inoub H;Mori T;Shibata S Pharmacological activities of glycyrrhetinic acid derivatives analgesic
and anti-type Ⅳ allergic effect 1987(09)
2.Farina C;Pinza M;Pifferi G Synthesis and anti-ulcer activity of new derivatives of glycyrrhetic
oleanlic and ursolic acids[外文期刊] 1998
3.Hu Z H The development and application of the derivatives of glycyrrhetinic acid 1988
4.Shibata S;Takahashi K;Yano S Chemical modification of glycyrrhetinic acid in relation to the
biological activities 1987(05)
5.Feng Y Study on the synthesis and development of PDF inhibitor 2005
6.Li X C;Wang Y L;Wang J Y Selective and efficient oxidation of diaryl carbazide to diaryl carbazone
with NaNO2-acetic anhydride under mild conditions[外文期刊] 2002(21)
7.Chen S T;Wu S H;Wang K T A simple method for amine formation from protected amino acid and
peptides 1989
本文读者也读过(10条)
1. 田明珠 熊果酸和甘草次酸衍生物的合成与表征及抗菌活性研究[学位论文]2011
2. 汤立达.王建武.雍建平.张士俊.刘利军.王玉丽.吴楠.徐为人.TANG Li-da.WANG Jian-wu.YONG Jian-ping.
ZHANG Shi-jun.LIU Li-jun.WANG Yu-li.WU Nan.XU Wei-ren 新型11-脱氧甘草次酸-30-酰胺衍生物的研究[期刊论
文]-中草药2006,37(1)
3. 雍建平.YONG Jian-ping 甘草次酸衍生物的合成[期刊论文]-合成化学2011,19(4)
4. 金健民.刘秀芳.徐汉生 甘草次酸衍生物的合成及其抗癌活性[期刊论文]-应用化学2001,18(11)
5. 郭新华.陈岚 甘草次酸高分子衍生物的合成[期刊论文]-兰州医学院学报2002,28(1)
6. 蔡超 新型甘草次酸衍生物的设计与合成；含异噁唑环有机共轭分子的合成[学位论文]2007
7. 柳军玺.魏小宁.鲁润华.师彦平.LIU Jun-xi.WEI Xiao-ning.LU Run-hua.SHI Yan-ping 藏药窄叶小苦荬的化学
成分研究[期刊论文]-中草药2006,37(3)
8. 刘利军.雍建平.戴小军.贾炯.王西照.王建武.LIU Li-Jun.YONG Jian-Ping.DAI Xiao-Jun.JIA Jiong.WANG Xi-
Zhao.WANG Jian-Wu 新型甘草次酸异噁唑衍生物的合成[期刊论文]-高等学校化学学报2006,27(9)
9. 雍建平 新型抗炎药——甘草次酸异噁唑衍生物的合成研究[学位论文]2006
10. 敖桂珍.张奕华.季晖.邓钢 α-取代的对甲磺酰基苯丙烯酰胺的合成及抗炎活性[期刊论文]-药学学报
2003,38(9)
引证文献(8条)
1.雍建平 甘草次酸衍生物的合成[期刊论文]-合成化学 2011(4)
2.雍建平.张毓洪 18β-甘草次酸结构的量子化学计算[期刊论文]-时珍国医国药 2011(4)
3.CAI Chao.YU Zhao-Yun.REN Hong.WANG Xi-Zhao.WANG Jian-Wu Synthesis and Crystal Structure of (E)-
Ethyl 3-Keto-18β-glycyrrhetinate 3-Oxime[期刊论文]-结构化学 2007(9)
4.崔李平.王玉丽.张士俊.付海霞.徐为人.汤立达.王建武 甘草次酸衍生物对大鼠肾损伤的保护作用[期刊论文]-中
草药 2011(6)
5.雍建平.阿吉艾克拜尔·艾萨 新型含异噁唑环的喹唑啉衍生物的合成和抑蛋白酪氨酸酶α和ε活性研究[期刊论
文]-有机化学 2008(7)
6.雍建平.刘贺荣.杨建军 N-环己基-18β-甘草次酸酰胺衍生物的合成及初步抗炎活性研究[期刊论文]-时珍国医国
药 2012(10)
7.龚雪龙.罗晔.唐大川.孙晓飞 甘草次酸及其衍生物的研究进展[期刊论文]-海峡药学 2008(9)
8.贾炯.汤立达.徐为人.王建武 含异噁唑环的药物先导化合物的设计、合成与活性研究[期刊论文]-世界科技研究
与发展 2009(5)
本文链接：http://d.wanfangdata.com.cn/Periodical_zcy200603005.aspx