全 文 ：因之一 [8 ]。因此在临床使用时必须严格掌握用药的
剂量。有关 TP-SLN对肾及其他组织的毒性尚在进
一步的研究中。
药物通过多种途径进入机体后在不同水平上引
发各种各样的毒性效应。其中许多毒性同自由基与氧
化损伤有关。 生理条件下 ,体内自由基的产生和清除
存在着动态平衡 ;但在某些病理条件下 ,自由基生成
过多 ,超过清除的能力时就会造成组织损伤。 本研究
表明 ,固体脂质纳米粒能减少 TP在小鼠体内 MDA
的产生 ,说明固体脂质纳米粒可减少 T P在小鼠体内
脂质过氧化反应的发生 [5～ 7, 9 ]。这应与 TP-SLN对小
鼠体内 SOD和 GSH-Px活性影响较小有关。
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四逆汤对高钾和去氧肾上腺素收缩主动脉环效应的影响
邵春红 ,王晓良⒇
(中国医学科学院 中国协和医科大学药物研究所 药理室 ,北京　 100050)
摘　要: 目的　研究四逆汤对高钾和去氧肾上腺素 ( Phe)收缩大鼠离体主动脉血管环效应的影响。 方法　观察四
逆汤在主动脉环上拮抗 KCl ( 60 mmo l /L )和 Phe ( 1× 10- 9～ 1× 10- 4 mmol /L)的收缩血管作用 ,分别用普萘洛尔
( Pro , 3× 10- 6 mmo l / L)和 Bay K8644 ( BK , 1× 10- 5 mmo l /L )干预探讨其机制。 结果　四逆汤减弱累积浓度的
Phe收缩血管的效应 ,最大值 ( Tmax )减小 , Pro不影响四逆汤的拮抗作用 ;四逆汤减小高钾刺激血管的最大收缩效
应 , BK不能恢复这种效应。 结论　四逆汤使 Phe的量效曲线右移 ,并减小其最大效应值 ,表现为非竞争性拮抗作
用 ;减小高钾收缩血管的作用 , Ca2+开放剂 BK不能恢复四逆汤的抑制作用。 四逆汤能阻断 α1受体 ,其减弱高钾刺
激引起的血管收缩可能和钙通道无关。
关键词: 四逆汤 ; 去氧肾上腺素 ; 普萘洛尔 ; Bay K8644
中图分类号: R285. 5　　　文献标识码: A　　　文章编号: 0253 2670( 2003) 09 0819 03
Effect of SINI TANG
*
on contraction of aortic rings induced by high K
+
and phenylephrine
SHAO Chun-hong , W ANG Xiao-liang
( Depar tment of Pha rmaco log y , Insitute o f Mate ria M edica , CAM S& PUMC, Beijing 100050, China)
Abstract: Object　 To study the effects of SIN I T ANG ( SN T) on the rat ao rtic rings pre-contracted
by high K
+
and phenyleph rine ( Phe) . Methods　 The ef fects of SN T on the ao rtic rings in the presence of
60 mmo l /L KCl and Phe ( 1× 10- 9— 1× 10- 4 mmol /L ) were observ ed and thei r mechanisms w ere studied
af ter t rea tment wi th Propranolol ( Pro, 3× 10- 6 mmol /L) and Bay K8644 ( BK, 1× 10- 5 mmol /L) as tool
drug s. Results　 SN T inhibi ted the contraction induced by cumulativ e Ph e and decreased the maximum ten-
sion ( Tmax ) ; Pro couldn t inf luence the effects o f SN T. SN T a t tenuated the ampli tude of cont racti le ef fect
·819·中草药　 Chinese T raditional and Herbal Drug s　第 34卷第 9期 2003年 9月
⒇ 收稿日期: 2002-12-28基金项目:北京市自然科学基金项目 ( 7011002)作者简介:邵春红 ( 1972— ) ,女 ,浙江人 ,博士后 ,研究方向为心血管药理学。
o f high K
+
; BK couldn t rev erse the effects of SN T. Conclusion　 SN T can shif t the do se-response curv e
to the right and decrease the Tmax . It show s tha t SN T is a kind of noncompeti tiv e antagonism. SN T de-
creases the ef fect of high K
+
against cont raction of the a rtery. BK, a L-type Ca
2+
channels activ ator,
couldn t recover the inhibi tion induced by SN T. The resul ts suggest that SN T inhibi tα1 receptor, w hi le
calcium channel may not be involved in at tenuating the effect of SN T on high K+ -induced contraction.
Key words: SIN I TAN G ( SN T) ; phenylephrine ( Phe) ; Propranolol ( Pro) ; Bay K8644 ( BK)
　　* SIN I TAN G is a decoction wi th Chinese prescription o f Radix Aconit i Lateralis Preparata , Rhizoma
Zingiberis and Radix Glycyrrhizae. It is used in the t reatment of co ld of insufficiency type o f Shaoyin.
　　四逆汤是汉代张仲景《伤寒杂病论》中用于治疗
少阴虚寒的主方 ,由附子、干姜和甘草组成 ,具有抗
休克作用 ,其有效成分能强心、升压 ,改善微循环 [1 ]。
本实验以离体主动脉环为实验对象 ,观察四逆汤对
大鼠主动脉的作用 ,并探讨其作用机制。
1　材料
1. 1　四逆汤水煎剂:由北京大学药学院提供 ,每克
浸膏相当于 9 g生药。
1. 2　动物: Wistar雄性大鼠 , ( 350± 20) g ,由中国
协和医科大学实验动物中心提供。
1. 3　主要试剂和仪器: 去氧肾上腺素 ( phenyle-
ph rine, Phe)、 普萘洛尔 ( Propranolol , Pro )、 Bay
K8644 ( BK) , Sigma公司产品 ;张力换能器 ,上海
红旗仪表厂 ;自动台式平衡记录仪 ,中国北京自动化
仪表五厂。
2　方法
2. 1　离体主动脉环的制备: 取 ( 350± 20) g雄性
Wista r大鼠 ,迅速断头 ,颈动脉放血 ,打开胸腔取胸
主动脉 ,置于冰冻通有 95% O2和 5% CO2混和气的
KB ( kreb bicarbonate ) 溶液的培养皿内 ,清除血
污 ,分离血管周围组织 ,剪成长 4～ 5 mm动脉环段 ,
将 2根具有足够韧性的不锈钢丝 (直径约 0. 1
mm ) ,小心穿入 ,做成三角环状。随后置盛有 10 mL
KB溶液的浴槽内 ,下端连于浴槽底部固定的玻璃
钩 ,上端连于敏感张力换能器 ,持续通入 95% O2和
5% CO2小气泡 ,浴槽温度 37℃。张力换能器连于
自动台式平衡记录仪。动脉环负荷 2 g ,稳定 1 h,稳
定期间每 15～ 20 min用预温 37℃ 的 KB溶液更
换浴槽内液一次。 KB溶液组成 ( mmo l /L): NaCl
120. 3; KCl 4. 8; CaCl2 2. 5; KH2 PO4 1. 2; Mg SO4
1. 3; NaHCO3 24. 2; g lucose 11. 1。
2. 2　对 Phe收缩主动脉血管影响:血管环在浴槽
内稳定 1 h后 ,加 60 mmol /L KCl刺激 ,达峰值后
洗去 ,再次以同样浓度 KCl刺激 ,如果两次峰值相
似 ,表明血管已稳定。 Phe组用 Phe ( 1× 10- 9～ 1×
10
- 4
mmol /L ) 累积浓度刺激 ,达峰值后洗去 ,用
KB溶液稳定 0. 5 h后再次用同样方法刺激 ; Phe+
四逆汤组 ,血管环经 Phe刺激后洗去 ,稳定后换上
KB溶液溶解的四逆汤水提取浸膏 ( 2 mg /mL) 温
孵 5 min后 ,再用 Phe ( 1× 10- 9～ 1× 10- 4 mmol /
L )累积浓度刺激 ,达峰值后洗去 ; Phe+ 四逆汤+
Pro组 ,血管环经 Phe刺激后洗去 ,稳定后换上 KB
溶液溶解的四逆汤水提浸膏 ( 2 mg /mL) 温孵 5
min后 ,加 3× 10- 6 mmol /L的 Pro,再用 Phe ( 1×
10- 9～ 1× 10- 4 mmo l /L) 累积浓度刺激 ,达峰值后
洗去。
2. 3　对 KCl收缩主动脉血管影响:血管环在浴槽
内稳定 1 h后 ,加 60 mmol /L的 KCl刺激 ,达峰值
后洗去 ,再次以同样浓度的 KCl刺激 ,如果两次峰
值相似 ,表明血管已稳定 ,第 3次用同样浓度的
KCl刺激血管环 ,达峰值后洗去 ,用 KB溶液稳定
0. 5 h;对照组 ,用 60 mmo l /L的 KCl刺激 ,记录峰
值 ;四逆汤组 ,血管环用 KB溶液溶解的四逆汤水提
浸膏 ( 2 mg /m L)温孵 5 min后 ,用 60 mmol /L的
KCl刺激 ;四逆汤+ BK组 ,血管环用 KB溶液溶解
的四逆汤水提浸膏 ( 2 mg /mL)温孵 5 min后 ,加
入 1× 10- 5 mmol /L的 BK, 5 min后用 60 mmol /L
的 KCl刺激 ,达峰值后洗去。
2. 4　数据处理:测量并计算 Phe每个浓度下的血
管张力占最大张力百分比 (即 T /Tmax ) ;测量 KCl
每次刺激所达的峰值 ,计算四逆汤组与四逆汤+ BK
组占对照组 (最大值 )的百分比 ,用 t检验。
3　结果
　　四逆汤使 1× 10- 9～ 1× 10- 5 mmol /L Phe量效
曲线明显右移 ,并使其最大值减小 11% 左右 ,加入
Pro后对右移的量效曲线无影响 ,见图 1;四逆汤减
弱高 K+ 刺激引起的血管收缩最大效应 ,减小 16%
左右 ,加入 BK后最大效应减少 19% ,但四逆汤组
和四逆汤+ BK组之间比较无统计学意义 ,提示 BK
对四逆汤的作用无明显影响 ,见图 2。
4　讨论
　　对四逆汤的系列研究中发现 ,四逆汤具有抗休
·820· 中草药　 Chinese T raditional and Herbal Drug s　第 34卷第 9期 2003年 9月
1-Phe　 2-Ph e+ 四逆汤　 3-Phe+ 四逆汤+ Pro
1-Ph e　 2-Ph e+ SN T　 3-Phe+ SN T+ Pro
图 1　四逆汤对 Phe引起大鼠主动脉环
收缩量效曲线的影响
Fig. 1　 Ef fect of SNT on dose-response curve of con-
traction of aortic rings in rat induced by Phe
与对照组比较: * * P < 0. 01
* * P < 0. 01 vs cont rol g roup
图 2　四逆汤对高钾 ( 60 mmol /L)刺激引起
大鼠主动脉环收缩的影响
Fig. 2　 Ef fect of SNT on contraction of aortic r ings
in rat induced by h igh K+ ( 60 mmol /L)
克作用 ,对休克大鼠有强心升压作用 ,推测其不仅对
大鼠心肌有保护作用 ,对血管可能也有调节作用。在
休克条件下 ,由于不同血管对内源性激动药去甲肾
上腺素 ( no repinephrine, N E) 和肾上腺素 ( a-
drenaline, Adr)的缩血管反应呈现较大差别 ,才得
以使血液供应重新分配 ,以适应机体需要。绝大多数
血管同时含有 α1肾上腺素受体和 β 肾上腺素受体 ,
内源性的 NE及 Adr通过 α1肾上腺素受体引起血
管收缩而通过 β肾上腺素受体引起血管舒张 ,因此
交感 -儿茶酚胺活性增高引起的总效应取决于血管
中 α1肾上腺素受体和 β肾上腺素受体的分布情况。
大多数血管以α1肾上腺素受体占主导地位 ,因而呈
缩血管效应。只有在冠状动脉与骨骼肌血管 ,由于 β
肾上腺素受体密度显著高于 α1肾上腺素受体而引
起舒血管效应。
本实验取材于大鼠的主动脉 , α1肾上腺素受体
占主导地位 ,有报道附子 (四逆汤配伍成分之一 )的
主要活性成分去甲乌药碱不仅具有 β 受体激动作
用 [2 ] ,同时对 α1和 α2受体有一定的亲和力 ,对 α1受
体是阻断作用 ,对 α2受体则激动之 ,但以阻断 α1受
体为主 [3 ]。 本实验发现四逆汤使 α1受体激动药 Phe
收缩血管的量效曲线右移 ,表明四逆汤具有 α1阻断
作用 ;当再用 β受体激动药 Pro刺激血管时 ,量效
曲线无明显变化 ,四逆汤对 β受体激动作用并未表
现出来 ,可能是因为该作用被掩盖。
由于四逆汤成分中还含有棍掌碱 [4 ]、猪毛菜
碱 [5 ]和准葛尔碱 [6 ] ,对血压和血管平滑肌表现出不
同程度的作用 ,因此 ,从量效曲线上表现为非竞争性
拮抗作用 ,这可能是众多成分的综合作用的表现。
高钾刺激血管 ,通过使细胞膜去极化 ,打开电压
依赖性 Ca2+ 通道 ,使 Ca2+ 内流 ,细胞内 Ca2+ 升高 ,
引起血管收缩。 本实验观察到四逆汤能降低高钾刺
激的血管收缩效应 ,提示四逆汤能抑制 Ca2+ 内流 ;
用 Ca2+ 开放剂 BK并不能使其抑制作用消失 ,说明
四逆汤能抑制血管平滑肌细胞内 Ca2+升高 ,但可能
不是通过钙通道实现的。
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热 烈 庆 祝 《 中 草 药 》 杂 志
荣 获 第 2 届 国 家 期 刊 奖
·821·中草药　 Chinese T raditional and Herbal Drug s　第 34卷第 9期 2003年 9月